Wilson-Konovalovs sjukdom: patogenes

Med Wilson-Konovalovs sjukdom finns det en genetisk defekt i syntesen av ceruloplasmin (kopparoxidas) i levern, som är relaterad till a2-globuliner. Betydelsen av ceruloplasmin ligger i det faktum att det håller koppar i blodet i ett bunden tillstånd. Med mat organism mottar dagligen under ca 2-3 mg koppar, i tarmen, ungefär hälften av den mängd som absorberas i blodet, binder till ceruloplasmin, levereras till vävnaderna och aktiverade i specifik apoenzym.

Koppar är involverad i hematopoiesis, benbildning. En liten mängd koppar finns i blodet i joniserad form och utsöndras i urinen.

När tackla syntes ceruloplasmin ökar blod koppar, icke-ceruloplasmin, och den börjar att deponeras i organ och vävnader -. Lever, njure, hjärna, pankreas, etc. Detta bidrar till en ökning i absorption av koppar i tarmen, vilket även observeras i denna sjukdom . Ackumulering av koppar hämmar oxidation av sulfhydrylgrupperna i enzymer ger vävnad andning och glykolys har en toxisk effekt på hjärnan.

Molekylära genetiska mekanismer

Sjukdomen ärvs på ett autosomalt recessivt sätt. Dess prevalens är cirka 1:30 000, och frekvensen för transporten av den defekta genen är 1:90. Wilson-sjukdomsgenen är belägen på den långa armen av kromosom 13, den klonas och studeras. Genen kodar för ett koppar-överförande ATPas, till vilket 6 kopparatomer binder. Placeringen i cellen och den exakta funktionen av denna vektor är oklara. Kanske är han involverad i utsöndring av koppar med galla eller vid överföring till ceruloplasmin. För närvarande har Wilsons sjukdom identifierats mer än 25 olika mutationer av genen. De flesta av dem leder till förändringar i ATPas funktionella domän snarare än i områden som förbinder koppar. Hos många patienter kan mutationen inte identifieras. Det antas att med mutationer som leder till en funktionell domän manifesterar sig sjukdomen i en tidigare ålder. I de flesta patienter är mutationerna på varje kromosom olika, vilket gör det svårt att upprätta en korrespondens mellan fenotypen och genotypen. Mångfalden av mutationer gör sin studie i separata patienter i syfte att upprätta en diagnos opraktisk.

Haplotypanalys, vilken är undersökningen av alleler av mikrosatellitmarkörer belägna nära den defekta genen på kromosom 13, spelade en viktig roll för att bestämma locusen för denna gen. Men även efter kloning av den defekta genen har denna analys inte förlorat sin betydelse och används för att utesluta Wilsons sjukdom hos patientens bröder och systrar eller för att fastställa sin homo- eller heterozygositet genom en defekt gen eller norm.

Detta är viktigt, eftersom sjukdomen inte utvecklas i heterozygotiska bärare. Det finns en länk mellan haplotypen och vissa mutationer, som kan hjälpa till att identifiera nya mutationer.

LEC linje råttor (Long Evans Cinnamon) är en naturlig modell för att studera Wilsons sjukdom. De har under de första månaderna av livet en signifikant ackumulering av koppar i levern, en låg nivå av ceruloplasmin i serumet och utvecklingen av akut och senare kronisk hepatit. Dessa förändringar kan förebyggas genom administrering av penicillamin. Den genetiska defekten hos dessa inavlade råttor är baserad på deletionen av kopparöverföringsgen ATPas, som är homolog med Wilson-sjukdomsgenen.

Att minska utsöndringen av koppar med gall i Wilsons sjukdom, liksom i ett djurförsök, leder till ackumulering av giftiga mängder koppar i levern och i andra vävnader. Som ett resultat av lipidperoxidation uppstår skador på mitokondrier, vilka i experimentet kan reduceras med hjälp av vitamin E.

Normalt ökade nyfödda kopparhalten i levern signifikant och minskade ceruloplasminhalten i serum. I nyfödda marsvin blir kopparhalten i vävnaderna och nivån av kopparbindande protein i plasma snart samma som hos vuxna individer. Det är fortfarande oklart huruvida denna process är förknippad med en förändring i aktiviteten hos Wilson-sjukdomsgenen.

Pathomorphology

Levern

Graden av förändringar i levervävnad kan vara olika - från periportal fibros till submissiv nekros och allvarlig grov nodulär cirros.

Histologisk undersökning avslöjar ballondystrofi och polynukleära leverceller, glykogenackumuleringar och glykogen-vakuolering av hepatocytkärnor. Karakteristisk fet infiltrering av hepatocyter. Kuffffer-celler är vanligtvis förstorade i storlek. Hos vissa patienter är dessa förändringar särskilt uttalade. Mallory kalven avslöjas, som liknar den morfologiska bilden av akut alkoholhaltig hepatit. Några av patienterna upplever förändringar i levern som är karakteristiska för kronisk hepatit. Histologiska förändringar i levern med Wilsons sjukdom är inte diagnostiska, men detekteringen av de ovan beskrivna förändringarna hos unga patienter med levercirros kan misstänks för denna sjukdom.

Metoden för detektering av koppar genom färgning med rubinsyra eller rhodamin är opålitligt, eftersom koppar är fördelat ojämnt och det finns ingen regenerering vid platserna. Anhopning av koppar uppträder vanligen i periportala hepatocyter och åtföljs av utseende av atypiska deponier av lipofuscin.

Elektronmikroskopi

Även i den asymptomatiska banan av sjukdomen avslöjas autofagiska vakuoler och stora förändrade mitokondrier. Fettinfiltrering kan associeras med skador på mitokondrier. Du kan se infiltreringen av det intercellulära utrymmet med kollagenfibrer, såväl som ljus och mörka celler i levern.

Nederlaget för andra organ

I njurarna detekteras feta och hydropiska förändringar, kopparavsättning i de proximala krökta tubulerna.

Ring Kaiser-Fleischer bildad genom avsättning av kopparinnehållande pigment i Descemets skal längs periferin av den bakre ytan av hornhinnan.