Autoimmun hepatit: orsaker och patogenes

Orsaken till autoimmun hepatit är okänd. Immunförändringar är uppenbara. Nivåerna av y-globulin i serum är extremt höga. Positiva resultat av LE-celltest hos omkring 15% av patienterna ledde till framväxten av termen "lupoid hepatit". Vävnadsantikroppar finns i en betydande del av patienterna.

Kronisk ("lupoid") hepatit och klassisk systemisk lupus erythematosus är inte identiska sjukdomar, som i klassisk lupus i levern, är det sällan några förändringar. I blodet hos patienter med systemisk lupus erythematosus finns dessutom inga antikroppar mot släta muskler och mitokondrier.

I patogenesen av autoimmun hepatit är immunoreguleringsdefekter, i synnerhet en minskning av T-suppressorfunktion av lymfocyter och utseendet av olika autoantikroppar, av stor betydelse. Dessa antikroppar är fixerade på membranet av hepatocyter, vilket skapar förutsättningar för utveckling av antikroppsberoende cytotoxiska reaktioner som skadar levern och orsakar utveckling av immuninflammation.

Immunmekanismer och autoantikroppar

Autoimmun kronisk hepatit är en sjukdom med nedsatt immunoregulation, representerad av en defekt av suppressor (regulatoriska) T-celler. Resultatet av detta är framställning av autoantikroppar mot hepatocytets ytantigener. Det är inte känt huruvida defekten i immunförsvaret är primär eller det är en följd av de förvärvade förändringarna i den antigena vävnadsstrukturen.

Mononukleär infiltration i portalzonen består av B-lymfocyter och T-hjälpare med relativt sällsynta cytotoxiska / suppressorceller. Detta korrelerar med uppfattningen att antikroppsberoende cytotoxicitet är huvud effektormekanismen.

Patienter har konsekvent höga nivåer av cirkulerande antikroppar mot mässlingviruset. Detta beror förmodligen på immunfunktionens hyperfunktion, snarare än reaktivering av det kvarhållande viruset.

Naturen hos målantigen-målet för hepatocytmembranet skall bestämmas. Ett möjligt antigen, det hepatiska membranproteinet (LMP), verkar spela en signifikant roll i förekomsten av stegnekroser. Cellmedierad immunitet med avseende på membranproteiner har bevisats. Perifera blod-T-celler, aktiverade med avseende på levermembran, kan vara viktiga för en autoimmun attack i kronisk hepatit.

Serum av patienter avslöjar ett stort antal autoantikroppar. Deras roll i patogenesen och sjukdomsförloppet är okänd, men de har ett stort diagnostiskt värde. Det finns inga uppenbara bevis till förmån för det faktum att antikroppar mot cellulära antigener oberoende kan mediera en autoimmun attack.

Antinucleära antikroppar är närvarande i serum av cirka 80% av patienterna. Homogena (diffusa) och "mottled" bilder av imunofluorescens är ekvivalenta. Det "spända" mönstret är vanligare hos unga patienter med höga serumtransaminasnivåer.

Halten av dubbelsträngade DNA ökningar i alla typer av kronisk hepatit, och de högsta titrarna som observeras i patienter med autoimmun hepatit, där den försvinner efter kortikosteroidbehandling. Detta är en ospecifik manifestation av inflammatorisk aktivitet.

Antikroppar mot glattmuskel (aktin) förekommer hos cirka 70% av patienterna med autoimmun hepatit och finns hos cirka 50% av patienterna med PBC. Vid låga titrar detekteras de också i akut hepatit A och B eller infektiös mononukleos. Titrer överstigande 1:40 är sällsynta, med undantag för autoimmun kronisk hepatit typ I. Antikroppar klassificeras som IgM, antigen är för S-aktin av jämna och skelettmuskler. Det är också närvarande i cellmembranet och cytoskeletten i levercellen. Följaktligen kan utseendet av antikroppar mot släta muskler betraktas som en följd av skador på levercellerna.

Antikroppar mot den mänskliga asialoglykoproteinreceptorn. Antigenet är en komponent i ett specifikt leverprotein (LSP). Dess närvaro är nära relaterad till inflammation och hepatitaktivitet.

Antimitokondriella antikroppar är i regel frånvarande, eller deras titer är mycket låga.

Genetik

Som hos andra autoimmuna sjukdomar dominerar kvinnor bland patienter (8: 1). Sjukdomen kan vara familial.

Effector T-lymfocyter känner igen antigenet endast om det representeras av autologa HLA-molekyler på ytan av skadade hepatocyter. Samspelet mellan HLA-molekyler, antigena peptider närvarande i regionen av deras säng och T-cellreceptorer är avgörande. Vissa alleler vid HLA-loci indikerar en predisposition av individer till motsvarande sjukdom. Endast predisposition är ärvt, och inte en sjukdom som kan "utlösas" av ett antigen.

Huvudhistokompatibilitetskomplexet (MHC) ligger på den korta armen av kromosom 6. Genen av MHC klass I och II är mycket polymorfa. Autoimmun hepatit typ I i representanter för den vita rasen är associerad med HLA-A1-B8-DR3 eller med HLA-DR4. På japanska är sjukdomen huvudsakligen associerad med HLA-DR4. Information om autoimmun hepatit typ II är begränsad. Analys av den hypervariabla regionen i klass II HLA visade att representanterna för den vita rasen har den avgörande rollen för förekomsten av autoimmun hepatit typ I lysin vid position 71, medan japanerna har en viktig position 13.

Gener som kodar för komplement är också polymorfa och är kända som HLA-klass III-gener. C4A-QO-allelen av HLA klass III är markant förhöjd för autoimmun hepatit typ I och II. I framtiden kan HLA-typing användas för att bestämma predispositionen för autoimmun kronisk hepatit. För vidare framsteg är det dock nödvändigt att klargöra arten av den antigena peptiden i HLA-lymfocytbädden.

Morfologiska förändringar i levern

Den morfologiska bilden motsvarar allvarlig kronisk hepatit. Processens aktivitet uttrycks ojämnt, och vissa områden kan vara praktiskt taget normala.

I zon 1 är cellinfiltrationer, huvudsakligen från lymfocyter och plasmaceller, som tränger in mellan levercellerna synliga. Den intensiva bildandet av skiljeväggar isolerar grupper av leverceller i form av rosetter. Fettdystrofi är frånvarande. Du kan se kollapszonerna. Bindevävnaden introduceras i parenkymen. Cirros utvecklas snabbt, vanligtvis makronodulär typ. Självklart utvecklas kronisk hepatit och cirros nästan samtidigt.

Med tiden minskar aktiviteten av processen, cellinfiltrering och antalet stegnekroser minskar, fibervävnaden blir tätare. Vid obduktion i bortfallna fall noteras en bild av inaktiv cirros. I de flesta fall gör en grundlig sökning det möjligt att identifiera steghalsar i periferien av noder och bildandet av rosetter.

Även inflammation och nekros kan försvinna helt under eftergifter och sjukdomen förblir inaktiv under olika tidsintervaller, är regeneration otillräcklig eftersom perilobulyarnaya arkitektonisk inte återgår till det normala, och mönstret för skador upptäcks och vid ett senare tillfälle.

Vid sjukdomsutvecklingen utvecklas cirros endast hos en tredjedel av patienterna, men sker vanligen inom 2 år efter debuten. Upprepade episoder av nekros följt av stromkollaps och fibros försvårar cirros. Med tiden blir levern liten och utsätts för grova cirrotiska förändringar.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]