Genetiska och metaboliska aspekter av artrosens patogenes

Rollen av mekaniska faktorer i patogenesen av artros är otvivelaktigt, men det finns övertygande data att vissa former av artros ärftas enligt Mendelas lagar. Ärftlig osteoartropati kan delas in i:

• primär generaliserad osteoartros (PGOA),
• kristallrelaterade artropatier,
• för tidigt artros på grund av ärftlig osteokondrodysplasi.

I 1803 beskrev W. Heberden "lite täta knutar, storleken på en liten ärt" på baksidan av händerna i distala interphalangeal leder. Denna egenskap, enligt författaren, skiljer artros från andra gemensamma sjukdomar, inklusive gikt. J. Hayagarth (1805) utökade den kliniska beskrivningen av Geberdens noder och noterade deras frekventa association med artros av andra lokaliseringar. Senare Bouchard beskrivs de liknande noder på dorsum av de proximala interfalangealleder lederna i händerna. Med hjälp av termen "Heberden och Bushard noder" delade W. Osier "hypertrofisk artrit" och "deformerande artrit" (1909). 1953 upptäckte RM Stecher och H. Hersh fördelningen av Heberdens noder bland familjemedlemmar och slog fast att de är ärvda på ett autosomalt dominerande sätt. Efter upptäckten av RM Stecher och H. Hersh avslöjade studierna associeringen av Geberden och Bushard noder med degenerativa lesioner av andra leder. Baserade Nada klinisk undersökning och HLA-typning, JS Lawrence (1977), JS Lawrence et al (1983) antydde närvaron av polygen nedärvning, snarare än en enda gendefekt.

Fenotypisk spektrum av ärvd artros varierar stort från milda former, som manifesterar kliniskt endast efter att ha nått slutet av vuxen ålder, till mycket svår, manifesterar sig i barndomen. Traditionellt har alla dessa former klassificerats som sekundär artros. Det är nu känt att för vissa av dessa fenotyper är mutationen av gener som kodar artikulär brosk ECM makromolekyler som stör integriteten av broskmatris och kondrocyter proliferation och reglering av genuttryck. Dessa ärftliga sjukdomar utgör en viss undergrupp av artros, som skiljer sig från sekundär artros.

Skillnader mellan ärftlig och sekundär artros (enligt Williams CJ och Jimenez SA, 1999)

	Ärftlig artros	Sekundär osteoartrit
Etiologi	Mutation av gener uttryckta i ledbrusk	Olika ärftliga och förvärvade sjukdomar
Patogenes	Skada på strukturella eller funktionella komponenter i ledbrusk	Sekundära manifestationer av sjukdomen, som inte alltid påverkar ledbrusk
Behandling	Eventuell genterapi för korrigering av genfel	Behandling av underliggande sjukdom

Chondrodysplasia / osteochondrodysplasia - en grupp av kliniskt heterogena sjukdomar som kännetecknas av tillväxt och utveckling av anomalier av ledbrusk och tillväxtplatta. Vissa HD / OXD leder till tidig utveckling av artros, kliniskt präglat av svår kurs. Bland dem kan följande sjukdomar särskiljas:

• spondyloepifysial dysplasi (SED),
• syndrom Stickler,
• Knysna dysplasi,
• flera epifysiska dysplasier (MED),
• metafysisk kondrodysplasi (MHD),
• några oto-spondylo-metaepifysiella dysplasier (OSMED).

Ärftlig dysplasi som kännetecknas av tidig inbrott av artros (enligt Williams CJ och Jimenez SA, 1999)

Sjukdom	Lokus	Arvstyp	Den muterade genen	Mutation typ
Tidig OA med sen start av SED (SAR) *	12q13.1-q13.2	FRÅN	COL 2 A,	Substitution av bas, insertion, deletion
Syndrom av Stickler (STL1)	12q13.1-q13.2	FRÅN	COL2A1	Byte av basen, infogning
Syndrom av Stickler (STL2)	6r21.3	FRÅN	COLA	Insertion, Deletion
Sticklersyndrom	1r21	FRÅN	COLA	Byt ut basen
Wagners syndrom	12q13.1-q13.2	FRÅN	COUA,	Byt ut basen
OSMED	6r21.3	AP	COLA	Byt ut basen
Marshall syndrom	1r21	FRÅN	COLA	Infoga
Dysplasi Diarré	12q13.1-q13.2	FRÅN	COLA	Insertion, Deletion
M3fl (EDM1)	19r13.1	FRÅN	COMP	Byt ut basen
BIP (EDM 2)	1r32.2-RZZ	FRÅN	COLA	Infoga
MHD Schmid (MCDS)	6q21-q22.3	FRÅN	COLA	Substitution av bas, radering
MXD Yansena (MCDJ)	Zr21.2 r21.3	FRÅN	PTHR,	Byt ut basen

* I parentes är symbolerna för locus; AD - autosomalt dominant AR är autosomal recessiv.

Spondyloepifysial dysplasi

Spondiloepifizialnye dysplasi (DMS) inkluderar en heterogen grupp av sjukdomar med autosomalt dominant nedärvning som kännetecknas av onormal utveckling av den axiella skelettet och tunga förändringar av epifyser hos långa ben, ofta orsakar dvärgväxt. Ofta är SED kliniskt svårt att fortsätta, följt av en förkortning av kroppen och mindre extremiteter.

I former av SED som manifesterar sig senare, är fenotypen ofta liten förändrad och kan inte förekomma kliniskt för ungdomar när svår artros utvecklas. Deformation av ländryggen kan manifesteras av en minskning av de intervertebrala skivorna, platipondylia och obetydliga kyphoskolioser. Det finns också anomalier av epifyserna i perifera leder och tidiga degenerativa förändringar i dem. Det mest konstanta tecknet på skador på perifera leder är utplåning av ledytorna i anklarna och knäleden, liksom flätningen av lårbenets interondylära spår. Ofta finns det anomalier av lårbenets huvud och nacke med utveckling av artros i höftledet, vilket manifesterar sig i ungdomar.

Grund av det faktum att kollagen typ II - den viktigaste komponenten i ECM av hyalinbrosk har föreslagits att orsaken till EDS är kodande gen COL1A,. Den första beskrivningen av en genetisk koppling mellan fenotypen av tidig artros förknippad med sena manifest SED, och prokollagen typ II-gen COL ₂ A, gäller för 1989 och 1990 rapporterades första mutationen COL ₂ A, till släktingar med tidig osteoartrit associerade med sena manifest SED , angav ersättningen av basen Arg519> Cys. Hittills har fyra familjer med liknande mutationer identifierats. Medlemmar av andra familjer med tidig OA och lättflytande EDS upptäcktes bas substitution Arg75> Cys, även om SED-fenotyp medlemmar av denna familj är inte liknar fenotypen av familjen med utbyte av arginin till cystein vid position 519. Företrädarna för familjer med EDS fann också andra mutationer COL ₂ A-Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Spranger et al (1994) använde termen "typ 11 kollagenopatii" för att beskriva ärftliga sjukdomar brosk primära mutations prokollagen typ II-gen COL1A.

Klassisk form av Sticklers syndrom

Det beskrevs först 1965 av GB Stickler och medförfattare, som kallade det ärftlig artro-oftalmopati. Den GB syndler som beskrivs av syndromet präglades av skada på synenet och en allvarlig degenerativ leddsjukdom, som vanligtvis utvecklas under det tredje eller fjärde decenniet av livet. Detta är en autosomal dominerande sjukdom, vars utbredning är ungefär 1 per 10 tusen nyfödda. Den kliniska bilden av sjukdomen innefattar myopi, progressiv dövhet, klyftpalats, nedre käfthypoplasi (Pierre-Robins anomali) och epifysisk hypoplasi. I neonatalperioden på röntgenbilder av patienter med Sticklers syndrom finns det förstorade epifyser, främst den proximala femorala och distala tibia. I tillväxtprocessen utvecklas dysplasi av epifyserna, vilket manifesterar sig i oregelbundenheten hos ossifiering av epifyserna och efterföljande degenerativa förändringar.

Eftersom COL ₂ A uttrycks i ögonlobens ledbrusk och glaskroppskropp, var utseendet hos Sticklers syndrom associerat med patologin hos denna gen. En undersökning av flera familjer med Sticklers syndrom visade dock att inte alla familjer har sjukdomen associerad med COL ₂ A. Denna form av sjukdomen kallas typ I-syndrom hos Stickler (symbol för locus STL1).

Spektrumet av kliniska manifestationer av Sticklers syndrom varierar kraftigt, för närvarande har flera fenotyper identifierats. Bland dem - Wagner syndrom, som kännetecknas av förekomsten av ögonbollens nederlag; OA i Wagners syndrom utvecklas inte, trots att mutationen av COL ₂ A- genen (substitution av Gly67> Asp-basen) avslöjas hos patienterna . Det är fortfarande oklart varför en sådan mutation COL kompromisserar endast funktionen hos den glasögonala kroppen och påverkar inte hyalinbrusk.

En annan form av Sticklers syndrom är den så kallade nederländska varianten; Det kännetecknas av alla syndromets klassiska manifestationer, förutom skador på synenet. HG Brunner et al (1994) visade att holländska sticklers syndrom fenotyp associerad med mutation COL-genen, A ₂ : är dominant mutation en deletion av 54 baspar följt av en deletion av exon M.Sirko-Osadsa et al (1998) rapporterade en annan familj beskrivna orelaterad till tidigare författare, med liknande fenotyp och genmutation COL, och en ₂ (deletion av 27 baspar), som stöder data HG Brunner et al (1994). Denna variant kallas för typ II-typ av Stickler (symbol för locus STL1).

Nyligen blev det tredje locuset av Sticklers syndrom hittat i familjemedlemmar med glasögon och retinala patologier, vilka fenotypiskt skiljer sig avsevärt från de förändringar som observerats i den "klassiska" versionen av syndromet. Representanter för denna familj fann en mutation av genen COL2A | (substitution av baserna Gly97> Val). Naturligtvis, för att bekräfta resultaten av AJ Richards och medförfattare behövs nya beskrivningar av fall av sådan fenotyp och genotyp av Sticklers syndrom.

Under lång tid diskuterades frågan om den nosologiska anslutningen av Marshall syndromet och den klassiska versionen av Sticklers syndrom. Nu klassificeras Marshall syndrom som en separat fenotyp, främst på grund av en mer uttalad deformation av ansiktsskelettet, även om skador på perifert led liknar typ I-syndromet. I Marshall syndrom börjar artros i knäleden och lumbosakral ryggraden efter 30 år. Orsaken till syndromet är en mutation av kollagen-IX-genen av typen COL _n Al.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

OSMED

Denna fenotyp beskrevs i en holländsk familj, vars medlemmar degenerativa förändringar i lederna, som liknar osteoartrit förekommer i tonåren och främst påverkar, höft, knä, armbåge och axelleder; också funnit distinkta ansiktsdrag, ökad lumbal lordos, ökade interfalangealleder, hörselnedsättning, dock inte visat några anomalier organ sikt (Vikkula M. Et al., 1995). Forskare har funnit en mutation av en gen som kodar ett _två -kedja av typ II kollagen COL ,, A ₂.

Dysplasi Diarré

Det kännetecknas av förkortning av stammen och extremiteterna, flatning av ansiktet och näsens baksida, exophthalmos och allvarlig avvikelse i lederna. Hos patienter med Knins syndrom fortsätter lederna, vanligtvis stora från födseln, att öka i barndomen och i början av ungdomen. De kan också ofta upptäcka myopi, hörselnedsättning, kluven gom, klubbfoot; Majoriteten av patienterna utvecklar tidiga svåra degenerativa förändringar, speciellt uttryckta i knä och höftled. På rygggenes röntgengenerier detekteras en flätning och avsevärd töjning av ryggkropparna, platipondylia. Långa rörformiga ben deformeras som en hantel, nedbrytning av epifyser saktras. I lederna av händerna är epifyserna utplattade och fogar är smalare. Artikulär brosk är mjuk, dess elasticitet reduceras; histologiskt finns stora cyster (ett symptom på "schweizisk ost") i den. Orsaken till Knyst syndrom är en mutation av prokollagen II-genen av typen COb2A1.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Multipla epifysiska dysplasier (MED)

En heterogen grupp av sjukdomar som utmärkes av onormal utveckling av tillväxtplattorna hos långa ben, såväl som tidiga (manifest i barndomen) svår artros som påverkar både axiella och perifera leder (vanligtvis knän, höfter, axlar och lederna i händer). Kliniskt DER manifesteras genom smärta och stelhet i lederna, förändringar i gång. Patienter med DER uppvisar också minimala förändringar i ryggraden (av varierande grad av tillplattning av de vertebrala kropparna), ibland ryggraden intakt. Det kännetecknas också av kortväxthet patienter, även om dvärgväxt är sällsynt. Organ vision påverkas inte. DER inkluderar flera alternativ, såsom Fairbanks och Ribbing fenotyp.

MEDs ärar i en autosomal dominant typ med varierande grader av penetrering. Eftersom ett kännetecken för DER anomali epifyseal tillväxtplattan, har det föreslagits att orsaken till dessa gener är defekta dysplasi kodningsmakromolekyler brosktillväxtplattan. Det visade sig att minst tre loci är associerade med DER-fenotypen. Forskning E.J. Weaver et al (1993), JT Hecht och medarbetare (1992) undantas från de "syndarna" DER gener kollagener typ II och VI, kärnproteinet av proteoglykaner och brosk proteinkoppling. JT Hecht och medarbetare (1993), R. Oehelmann et al (1994) fann ett samband mellan DER och kliniskt nära därtill syndrom psevdoahondroplazii och pericentromera regionen av kromosom 19. Efterföljande studier har identifierat en mutation i genen som kodar för proteinet av brosk oligomera matris (OMPH) i tre patienter med EDR (symbol EDM1 lokus). Eftersom alla tre mutationer har inträffat i regionen av genen som kodar för den kalciumbindande domänen OMPH förmodligen är ett kalciumbindande funktionen hos detta protein är väsentlig för normal utveckling av brosktillväxtplattan.

MD Briggs et al (1994) rapporterade en familj av Holland, DER-fenotyp som var associerad med den del av kromosom 1, innefattande en av generna av typ IX-kollagen COL1A1 (EDM locus symbolen ₂ ). Det är anmärkningsvärt att mutationen som hittades var det första beviset på rollen av typ IX-kollagen lokaliserad på ytan av kollagen II-fibriller för att upprätthålla hyalinkrämets integritet. M. Deere och medförfattare (1995) visade att fenbanen av Ferbanks inte är genetiskt associerad med antingen EDM-locuset eller EDM _2- locuset , vilket bekräftade heterogeniteten hos MED.

Metafysisk kondrodysplasi (MHD)

Heterogena (beskrivs mer än 150 typer) en grupp av ärftliga störningar i hyalint brosk, vilket kliniskt manifesteras tidigt osteoartrit. MCH kännetecknas av förändringar i metafysiska ben. Kliniskt manifesteras de av låg tillväxt, förkortning av lemmar, krökning av benen, "anka" gång. Patienter med MHD visar också tecken på skador på andra system (t.ex. Immun- och matsmältningssystem). Observerade desorganisation av brosktillväxtplattan som histologiskt uppenbara kluster prolifererade och hypertrofiska kondrocyter, omgiven av förtjockad septa och oorganiserad matris, och penetrations nekaltsifitsirovannogo brosk i subkondralt ben.

Syndromen av Jansen, Schmid och McCusick är den mest väl studerade MHD. De har liknande egenskaper vid skelettanomalier, men skiljer sig åt i svårighetsgrad (Jansen syndrom-McKusick syndrom-Schmid syndrom). Det vanligaste är Schmid syndrom (symbolen för MCDS-locuset), som är ärvt av den autosomala dominerande typen. Radiografiskt syndrom manifest coxa Vara, förkorta och krökning av rörformiga ben, deformationen av skål metafysen (uttryckt mer proximalt än det distala lårbenet). De mest uttalade förändringarna observeras i tillväxtplattor av långa rörformiga ben.

Åtminstone 17 olika mutationer av X-typen av kollagengen beskrivs hos patienter med Schmid syndrom. Kollagen X-typen uttrycks i hypertrofierade kondrocyter av tillväxtplattor och kan eventuellt delta i ossifieringsprocesser. Således är mutationen av den kollagenkodande X-typen av COb2A1-genen den mest sannolika orsaken till Schmids syndrom.

Barn med Jansen syndrom har hyperkalcemi, liksom en förhöjd nivå av fosfat i urinen, en minskning av nivået av parathyroidhormon (PG) och PG-kopplad peptid. Med sistnämnda anomali, förmodligen framväxten av syndromet hos Jansen. År 1994 publicerade AS Karaplis och medförfattare resultaten av den ursprungliga studien. Efter det att genen som kodar för den PG-länkade peptiden i stamcellerna hos musembryonerna förstörs, är musen bristfällig för denna allel dö strax efter födseln. De hade en anomali i utvecklingen av subchondralbenet, ett brott mot bruskens tillväxt och en minskning av proliferationen av kondrocyter. År 1995 rapporterade E. Schipani och medförfattare en heterozygot mutation av den PG-länkade peptidreceptorgenen hos en patient med Jansen syndrom. Mutationen bestod i att ersätta basen av Gys223> Arg, vilket ledde till ackumulering av cAMP; detta innebär att aminosyran histidin i position 223 spelar en avgörande roll vid signalöverföring. Senare rapporterade E. Schipani och medförfattare (1996) tre andra patienter med Jansen syndrom, varav två hade en liknande mutation och den tredje hade en substitution TruA10> Pro .

Primär generaliserad artros 

Den vanligaste formen av ärftlig primärt gener artros är osteoartrit (Afrika Mining Partnership), som först beskrevs som ett separat nosologi JH Kellgren R. Moore och i 1952 De kliniska primärt gener artros karakteristiska utseende Bouchard noder och Heberden, polyartikulär lesion. Primärt gener artros kännetecknas av tidig debut av artros och snabb manifestation av hans utveckling. Radiografiskt primär generaliserad artros inte skiljer sig från icke-ärftlig artros. Trots det faktum att frågan om etiopatogenes av primär generaliserad osteoartrit diskuteras fortfarande har studier visat en viktig roll av genetisk predisposition i förekomsten och framskridandet av primär generaliserad osteoartrit.

Så, JH Kellgren et al (1963) fann Busharai Heberden noder i 36% av manliga släktingar, och 49% av de kvinnliga släktingar, medan siffrorna var respektive 17 och 26% i den allmänna populationen. Hos patienter med primär generaliserad artros allt hitta HLA haplotyp A1V8 och MZ-isoform a1-antitrypsin. I en klassisk studie av tvillingar TD Spector och kollegor (1996) genomfördes röntgen av knät och lederna i händerna i 130 singel och 120 dizygotic enkel honor med avseende på närvaron av de förändringar som är karakteristiska för artros. Man fann att konkordans radiografiska tecken på artros alla webbplatser var två gånger högre hos enäggstvillingar jämfört med dizygotic och genetiska faktorer bidrar varierade från 40 till 70%. Studien nodulär artros fördes GD Wright et al (1997) visade tidiga starten av sjukdom, svårighetsgraden och hög negativ korrelation mellan ålder av uppkomsten av sjukdomen vid en ålder av patienter och deras föräldrar till befruktningen.

Bland kristallassocierade artropatier har avsättningen av kristaller av urinsyra och kalciumhaltiga kristaller i gemensamma håligheten en familjeproposition.

Ärftlig kristallassocierad artropati (enligt Williams, C.J. Och Jimenez SA, 1999)

Sjukdom	Lokus	Arvstyp	Den muterade genen	Mutation typ
Gikt (HPRT) *	Xq27	Associerad med X-kromosomen	HPRT1	Substitution av bas, radering
Gikt (PRPS)	Xq22-Q24	Associerad med X-kromosomen	PRPS1	Byt ut basen
Primär pyrofosfat artropati (CCAL1)	5r15.1-r15.2	FRÅN	?	?
Pyrofosfat artropati associerad med början av 0A (CCAL2)	8q	FRÅN	?	?

* I parentes är symbolerna för locus; AD är autosomalt dominant.

1958 presenterade D. Zintann S. Sitaj kliniska beskrivningar av patologin, som de kallade "kondrakalcinos" hos 27 patienter. De flesta patienterna hörde till fem familjer, vilket indikerade en ärftlig komponent i etiopathogenesen av sjukdomen. Senare rapporterade D. McCarty och JL Hollander (1961) två patienter som misstänkte gikt med deponering av icke permanenta kristaller i gemensamma hålrummet. Röntgenundersökning avslöjade en onormal förkalkning av hyalinbrusk i många leder.

Radiografiskt sjukdom pyrofosfat dihydrat kristall avsättning av kalciumpyrofosfat artropati eller liknar sporadisk OA emellertid ofta det påverkar lederna, är inte typiskt för konventionell former osteoartrozaa (t.ex. Metacarpophalangeal, strålbenshälta balk, patella-lårbens knä Division). När pyro artropati ofta bildas subkondrala benet cystor. Även om i de flesta fall kondrokalcinos ske före manifestation av sekundär osteoartrit, kan en sjukdom hos vissa individer börjar som idiopatisk osteoartrit, vilket åtföljs av störningar i metabolismen (hemokromatos, hyperparatyroidism, gipomagnezemiya et al.).

Troligtvis de strukturella förändringar i ledbrosket ECM framkalla avsättning av kristaller av kalcium pyro dihydrat. AO Bjelle (1972, 1981) som finns i den mellersta zonen av ledbrosket matrisen familj från Sverige med pyrofosfat artropati minskning av kollagenhalten och fragmentering av kollagenfibrer. Eftersom dessa platser inte innehöll kristaller, författarna föreslog att den beskrivna matris anomali kan predisponera för utvecklingen av deras avsättning och degenerativa förändringar i lederna. Baserat på studier av sporadiska fall av pyrofosfat artropati K. Ishikawa et al (1989), I. Masuda et al (1991) drog slutsatsen att orsaken kondrokalcinos är en mutation av gener som kodar proteiner av ECM. CJWilliams et al (1993), AJ Reginato et al (1994) fann en heterozygot mutation COL ₂ A, (ersätter baser Argl5> Cys) medlemmar av en stor familj med en klinisk fenotyp av svår tidig artros med ankilozirovaniya, sen debut spondiloepifizialnoy dysplasi och kondrokalcinos hyalin och fibrös brosk. Dock visade det sig att medlemmarna i denna familj kondrokalcinos bar en sekundär karaktär i förhållande till OA.

Det föreslog också att bildningen av kristaller främjas av de oorganiska komponenterna i ECM. Till exempel orsakar hypomagnesemi utvecklingen av kondrakalcinos genom att hämma pyrofosfatasenzymet, vilket i sin tur minskar upplösningen av kristallerna. I synovialvätskan hos patienter med pyrofosfatartropati detekterades en ökad halt av oorganiska fosfater. Detta och andra observationer gjorde det möjligt att föreslå att hos patienter med pyrofosfat artropati finns lokal störning i pyrofosfatets metabolism. Beskrivna enzym nukleosidtrifosfat-pirofosfogidrolaza som kan delta i bildandet av pyrofosfatkristaller i zonen för sina insättningar i videobandspelaren. I sporadiska fall, observerpyrofosfat artropati ett ökat innehåll av enzymet, men familjära former av sjukdomen sådan abnormitet observerades inte (Ryan LM et al., 1986). Emellertid, när odlade fibroblaster och lymfoblaster av patienter med familjär pyrofosfat artropati detekterade förhöjda nivåer av oorganiskt fosfat, som också stöder hypotesen om den roll som lokala metabolismrubbningar pyrofosfater i patogenesen av sjukdomen.

Under de senaste åren, gjordes försök att bestämma generna "skyldig" i att orsaka familjär fall pyro artropati. Så, analys av genetiskt material framställt från medlemmar av en stor familj med pyrofosfat artropati (Maine, USA), i vilka kondrokalcinos utvecklade sekundärt till allvarlig snabbt progressiv osteoartrit nedisplasticheskomu, utesluta samband med sjukdomslocus COL ₂. Emellertid författarna till denna studie fann ett samband mellan den studerade fenotyp pyrofosfat artropati och lokuset, beläget på den långa armen av kromosom 8 (locus symbol SSAL). AG Hughes et al (1995) fann ett samband mellan fenotypen av den primära kondrokalcinos i familjen från Storbritannien och locus CCAL1 ,, som är lokaliserad på den korta armen av kromosom 5 i regionen 5r15. Inlämnad av CJ Williams et al (1996), CCAL1 lokus i familjemedlemmar från Argentina med pyrofosfat artropati flera lokaliserad proximalt än i det föregående fallet - i 5r15.1 regionen. En liknande genotyp hittades i familjemedlemmar från Frankrike.

Sålunda indikerar data från de beskrivna studierna att familjeformen av pyrofosfatartropati är en kliniskt och genetiskt heterogen sjukdom, som orsakas av mutationer av minst tre olika gener.