Studie kopplar behandlingsresistent depression till BMI

Genetiska faktorer är en liten men betydande bidragande orsak till svår depression som inte svarar på standardbehandling, enligt en studie utförd vid Vanderbilt Medical Center och Massachusetts General Hospital.

Härftligheten av behandlingsresistent depression (TRD) har betydande genetisk överlappning med schizofreni, uppmärksamhetsstörning, kognitiv prestation, alkohol- och tobaksvanor och body mass index (BMI), vilket indikerar delad biologi och potentiella nya behandlingsalternativ.

Rapporten, publicerad i American Journal of Psychiatry, ger insikt i genetiken och biologin bakom TRD, stöder användbarheten av att uppskatta sjukdomssannolikhet från kliniska data för genomisk forskning och "lägger grunden för framtida ansträngningar att tillämpa genomisk data på biomarkörer och läkemedelsutveckling."

"Trots det stora antalet patienter med TRD är biologin fortfarande dåligt förstådd. Vårt arbete här ger genetiskt stöd för nya biologiska vägar för undersökning av detta problem", säger Douglas Ruderfer, Ph.D., biträdande professor i medicin ( genetisk medicin), psykiatri och biomedicinsk informatik.

"Det här arbetet ger oss äntligen nya vägar snarare än att bara uppfinna samma antidepressiva läkemedel om och om igen för ett tillstånd som är extremt vanligt", säger Roy Perlis, MD, professor i psykiatri vid Harvard Medical School och chef för Center for Experimentella läkemedel och MGH-diagnostik.

Nästan 2 av 10 personer i USA upplever svår depression, och ungefär en tredjedel av dem svarar inte på antidepressiva mediciner och terapier. TRD är förknippat med en signifikant ökad risk för självmord.

Trots bevis för att behandlingsresistens kan vara en ärftlig egenskap, är den "genetiska arkitekturen" för detta tillstånd fortfarande oklar, främst på grund av avsaknaden av en konsekvent och rigorös definition av behandlingsresistens och svårigheten att rekrytera tillräckligt många försökspersoner.

För att övervinna dessa hinder valde forskarna ett surrogattillstånd – om en person som diagnostiserats med egentlig depression fick elektrokonvulsiv terapi (ECT).

ECT applicerar lågspänning på huvudet för att inducera ett generaliserat anfall utan muskelkramper. Ungefär hälften av patienterna med TRD svarar på ECT, som tros förbättra symtomen genom att stimulera "omkopplingen" av hjärnkretsar efter att de har störts av elektriska stötar.

För att säkerställa att studien hade tillräcklig "kraft" eller tillräckligt med patienter för att producera tillförlitliga resultat, utvecklade forskarna en maskininlärningsmodell för att förutsäga, baserat på klinisk information registrerad i elektroniska journaler (EPJ), vilka patienter som mest sannolikt var för att få ECT.

Forskarna tillämpade modellen på EHR och biobanker från Mass General Brigham och VUMC och validerade resultaten genom att jämföra förutspådda fall med faktiska ECT-fall som identifierats genom Geisinger Health System i Pennsylvania och US Department of Veterans Affairs Million Veteran Program.

Mer än 154 000 patienter från fyra hälsosystem med medicinska journaler och genotyper, eller sekvenser, av deras DNA-prover inkluderades i en genomomfattande associationsstudie som kan identifiera genetiska associationer med hälsotillstånd (i detta fall en markör för TRD ). p>

Studien identifierade gener klustrade vid två loci på olika kromosomer som var signifikant korrelerade med sannolikheten för ECT som förutspåtts av modellen. Det första stället överlappade med en tidigare rapporterad kromosomregion associerad med body mass index (BMI).

ECT-BMI-associationen var omvänd – patienter med lägre vikt hade en högre risk för behandlingsresistens.

Detta fynd stöds av forskning som har visat att patienter med anorexia nervosa, en ätstörning som kännetecknas av extremt låg kroppsvikt, är mer benägna än de med högre BMI kommer att vara resistent mot behandling för komorbid depression.

Ett annat locus associerat med ECT pekar på en gen som är starkt uttryckt i hjärnregioner som reglerar kroppsvikt och aptit. Den här genen har nyligen också kopplats till bipolär sjukdom, en stor psykiatrisk sjukdom.

Stora studier pågår för närvarande för att samla in tiotusentals fall av ECT för fallkontrollstudier.

Att bekräfta kopplingen mellan ECT-markören för TRD och de komplexa metaboliska vägarna som ligger bakom födointag, viktupprätthållande och energibalans kan öppna dörren till nya, mer effektiva behandlingar för allvarlig depressiv sjukdom, säger forskare.