Rivastigmin

Rivastigmin lindrar underskott i kognitiv funktion på grund av nedsatt kolinerg överföring vid demens på grund av Alzheimers eller Parkinsons sjukdom.

Indikationer rivastigmin

Symtomatisk behandling av mild till måttlig demens på grund av Alzheimers sjukdom.

Symtomatisk behandling av mild till måttlig demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons sjukdom.

Farmakodynamik

Rivastigmin är en karbamat-acetyl- och butyrylkolinesterasinhibitor; Det tros främja kolinerg överföring genom att bromsa nedbrytningen av acetylkolin frisatt från kolinergiska neuroner med ostörd funktion.

Rivastigmin interagerar med målenzymer för att bilda ett kovalent komplex som tillfälligt inaktiverar enzymerna. Hos friska unga män minskar en oral dos på 3 mg aktiviteten för acetylkolinesteras (ACHE) i cerebrospinalvätska (CSF) med cirka 40% under de första 1,5 timmarna. Enzymaktiviteten återgår till basvärdena ungefär 9 timmar efter att den maximala hämmande effekten har uppnåtts. Hos patienter med Alzheimers sjukdom var undertrycket av värkaktivitet av rivastigmin i CSF dosberoende, upp till den högsta dosen studerade, 6 mg två gånger dagligen. Undertrycket av butyrylkolinesterasaktivitet i CSF för 14 Alzheimers patienter som behandlades med rivastigmin liknade undertrycket av ACHE-aktivitet.

Farmakokinetik

Absorption: Rivastigmin absorberas snabbt och fullständigt. Den maximala koncentrationen (Cmax) i plasma uppnås på cirka 1 timme. Som en följd av interaktion mellan läkemedlet med målenzymet kan man förvänta sig ungefär 1,5 gånger högre biotillgänglighet än med ökande dos. Absolut biotillgänglighet efter dosadministration

3 mg - ungefär 36% ± 13%. Matadministration av rivastigmin bromsar absorptionen (TMAX) med 90 minuter, minskar CMAX och ökar AUC med cirka 30%.

Distribution: Rivastigminbindning till proteiner är cirka 40%. Det passerar lätt genom blod-hjärnbarriären; Den uppenbara distributionsvolymen är 1,8 - 2,7 l/kg.

METABOLISM-Rivastigmin konverteras snabbt och omfattande (plasmahalveringstiden ungefär 1 timme), främst genom hydrolys, till en decarbamylerad produkt medierad av kolinesteras. In vitro hämmar denna metabolit något acetylkolinesteras (& lt; 10%).

Baserat på in vitro-studier förväntas ingen farmakokinetisk interaktion med läkemedel metaboliserade av följande cytokromisoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Baserat på data från in vitro-experiment och djurstudier är de viktigaste cytokroma P450-isoenzymerna minimalt involverade i metabolismen av rivastigmin. Den totala clearance av rivastigmin från plasma efter intravenös administrering i en dos av 0,2 mg var ungefär 130 l/timme och minskade till 70 l/timme efter en dos av 2,7 mg intravenöst.

Eliminering: rivastigmin finns inte oförändrad i urinen; Huvudvägen för utsöndring är njurutskillnad i form av metaboliter. Efter administrering av L4C-rivastigmin var njurutsöndring snabb och nästan fullständig (& gt; 90%) inom 24 timmar.

Mindre än 1% av den administrerade dosen utsöndras i avföringen. Ingen ansamling av rivastigmin eller dess decarbamylerade metabolit har detekterats hos patienter med Alzheimers sjukdom.

Farmakokinetisk analys visade att nikotinadministrering ökade oral clearance av rivastigmin med 23% hos patienter med Alzheimers sjukdom efter administrering av rivastigmin i kapslar vid doser upp till 12 mg/dag.

Äldre vuxna - Medan biotillgängligheten för rivastigmin hos äldre är högre än hos unga friska frivilliga, har studier på Alzheimers sjukdomspatienter i åldern 50 till 92 år inte visat en förändring i biotillgänglighet med åldern.

Patienter med leverdysfunktion. Hos patienter med mild till måttlig leverdysfunktion var Cmax av rivastigmin cirka 60% högre och AUC - mer än dubbelt så hög som hos friska personer.

Patienter med nedsatt njurfunktion: Hos patienter med måttlig nedsatt njurnedsättning var CMAX och AUC av rivastigmin mer än dubbelt så höga som hos friska personer. Emellertid hittades inga förändringar i CMAX och AUC av rivastigmin hos patienter med allvarlig nedsatt njurfunktion.

Använd rivastigmin under graviditet

Hos djur tränger rivastigmin och/eller metaboliter genom moderkakan. Det finns inga kliniska uppgifter om användning av rivastigmin under graviditeten. Under peri- och postnatal studier på djur hittades förlängning av graviditet. Rivastigmin bör inte användas hos gravida kvinnor om inte absolut nödvändigt.

Amningsperiod: Rivastigmin har visat sig utsöndras till mjölk hos djur. Det är inte känt om rivastigmin utsöndras till bröstmjölk. Därför bör kvinnor som får rivastigmin inte amma.

Fertilitet: Djurstudier har inte visat några negativa effekter på fertilitet och utveckling av embryon och foster. Effekten av rivastigmin på mänsklig fertilitet är inte känd.

Kontra

Detta läkemedel är kontraindicerat hos patienter med känd överkänslighet mot rivastigmin, andra karbamatderivat eller någon av de hjälpämnen i formuleringen.

Kontakta allergisk dermatit i anamnesen, som inträffade mot bakgrund av applicering av läkemedlet som innehåller rivastigmin i form av en lapp.

Bieffekter rivastigmin

De vanligaste biverkningarna inkluderar gastrointestinala störningar, inklusive illamående (38%) och kräkningar (23%), särskilt under dostitrering. Kliniska studier har visat att kvinnor är mer mottagliga för gastrointestinala biverkningar och viktminskning än män.

Förekomsten av biverkningar kategoriseras enligt följande: mycket frekvent (≥1/10); frekvent (≥1/100, & lt; 1/10); sällsynt (≥1/1000, & lt; 1/100); sällsynt (≥1/10000 till & lt; 1/1000); mycket sällsynt (& lt; 1/10000); Frekvens okänd (kan inte bestämmas utifrån tillgängliga data).

Hos patienter med demens på grund av Alzheimers sjukdom har biverkningar observerats under rivastigminbehandling:

Infektioner och infektioner.

Mycket sällsynt: urinvägsinfektioner.

Psykiska störningar.

Ofta: agitation, förvirring, mardrömmar, ångest.

Infrequent: Insomnia, Depression.

Mycket sällsynt: hallucinationer.

Frekvens okänd: aggression, rastlöshet.

Nervsystemets sida.

Mycket ofta: yrsel.

Ofta: huvudvärk, dåsighet, tremor.

Infrequent: Syncope.

Sällan: anfall.

Mycket sällsynt: extrapyramidala symtom (inklusive förvärring av Parkinsons sjukdom).

Kardiovaskulärt system.

Sällan: Angina pectoris.

Mycket sällsynt: Arytmier (inklusive bradykardi, förmak-ventrikulär nodblock, förmaksflimmer och takykardi), arteriell hypertoni.

Frekvens okänd: Sinusnodens svaghetssyndrom.

Gastrointestinal kanal.

Mycket ofta: illamående, kräkningar, diarré.

Ofta: buksmärta och dyspepsi.

Sällan: gastriska och duodenal sår.

Extremt sällsynt: blödning från mag-tarmkanalen, pankreatit.

Frekvens okänd: Vissa fall av allvarliga kräkningar har förknippats med esophageal brott.

Metaboliska och näringsmässiga störningar.

Mycket vanligt: Anorexi.

Ofta: Minskad aptit.

Frekvens okänd: uttorkning.

Hepatobiliary System.

Infrequent: Höjning av leverparametrar.

Frekvens okänd: hepatit.

Hud och subkutan vävnad.

Ofta: Ökad svettning.

Sällan: utslag.

Frekvens okänd: pruritus, allergisk dermatit (spridd).

Allmänna störningar.

Ofta: ökad trötthet, asteni, malaise.

Infrequent: Oavsiktligt fall.

Forskningsresultat.

Ofta: Minskning av kroppsvikt.

Hos patienter med demens på grund av Parkinsons sjukdom har biverkningar observerats under rivastigminbehandling:

Psykiska störningar.

Ofta: sömnlöshet, ångest, rastlöshet, hallucinationer, depression.

Frekvens okänd: aggression.

Nervsystemets sida.

Mycket vanligt: Tremor.

Ofta: yrsel, dåsighet, huvudvärk, förvärring av Parkinsons sjukdom, bradykinesi, dyskinesi, hypokinesi, cogwheel-fenomen.

Infrequent: Dystoni.

Kardiovaskulärt system.

Ofta: Bradykardi, arteriell hypertoni.

Infrequent: Atrial Fibrillation, Atrial Ventrikular Node Block, Arterial Hypotension.

Frekvens okänd: Sinusnodens svaghetssyndrom.

Gastrointestinal kanal.

Mycket ofta: illamående, kräkningar.

Ofta: Diarré, minskad aptit, buksmärta och dyspepsi, ökad salivsekretion.

Hepatobiliary System.

Frekvens okänd: hepatit.

Hud och subkutan vävnad.

Ofta: Ökad svettning.

Frekvens okänd: allergisk dermatit (spridd).

Muskuloskeletalsystem och bindväv:

Ofta: Muskelstyvhet.

Metaboliska och näringsmässiga störningar.

Ofta: anorexi, uttorkning.

Allmänna störningar.

Mycket ofta: ett oavsiktligt fall.

Ofta: Ökad trötthet, asteni, störning av gång, Parkinson-gång.

Överdos

Symtom: De flesta överdosfall presenterade inga kliniska tecken eller symtom, och nästan alla patienter fortsatte behandling med rivastigmin inom 24 timmar.

Vid måttliga förgiftningar, kolinerg toxicitet med muskariniska symtom som mios, flushes, matsmältningsstörningar inklusive magsmärta, illamående, kräkningar och diarré, bradykardi, bronkospasm och ökad bronkial sekret, hyperhidros, ountary urination och/orde avdelning, lacrimation, lacrimation, lacrimation, lacrimation, lacrimation, lacrimation, lacrimation, hypesececation.

I svårare fall kan nikotineffekter såsom muskelsvaghet, fasciculeringar, kramper och andningsstopp med möjlig död utvecklas.

Dessutom har incidenter av yrsel, tremor, huvudvärk, dåsighet, förvirring, arteriell hypertoni, hallucinationer och malaise observerats under perioden efter marknadsföring.

Behandling: Eftersom halveringstiden för rivastigmin från blodplasma är ungefär 1 timme och varaktigheten av acetylkolinesterasinhibering är ungefär 9 timmar, i fall av asymptomatisk överdos rekommenderas det inte att ta nästa dos av rivastigmin inom 24 timmar. Vid överdos med svår illamående och kräkningar bör antiemetika övervägas. Vid andra biverkningar bör symptomatisk terapi användas.

Atropin kan administreras vid allvarlig överdos. Den rekommenderade startdosen av atropinsulfat är 0,03 mg/kg med efterföljande ökningar beroende på kliniska tecken. Användningen av scopolamin som motgift rekommenderas inte.

Interaktioner med andra droger

Som kolinesterasinhibitor kan rivastigmin öka effekterna av muskelavslappnande medel såsom succinylkolin under anestesi. Försiktighet rekommenderas vid valet av anestetiska medel. Vid behov kan dosjustering eller tillfällig avbrott av behandlingen övervägas.

På grund av dess farmakodynamiska effekter bör rivastigmin inte användas med annan kolinomimetik; Det kan också interagera med antikolinergiska läkemedel såsom oxybutynin, tolterodin.

Tillsatseffekter som leder till bradykardi (vilket kan leda till synkope) har rapporterats med den kombinerade användningen av olika beta-blockerare (inklusive atenolol) och rivastigmin. Den största risken är förknippad med kardiovaskulära beta-blockerare, men det har också rapporterats om patienter som har använt andra beta-blockerare. Således bör försiktighet utövas vid kombination av rivastigmin med beta-blockerare, liksom med andra läkemedel som orsakar bradykardi (t.ex. klass III-antiarytmiska medel, kalciumkanalantagonister, digitalaisglykosider, pilokarpin).

Eftersom bradykardi är en riskfaktor för utvecklingen av paroxysmal ventrikulär takykardi (torsades de pointes), kombinera rivastigmin med läkemedel som kan leda till paroxysmala ventrikulära takykardi (torsades de pointes), såsom antipsychotiska läkemedel, dvs vissa fenotiazines (Chlorpromazine, LEVPOMINE), (sulpirid, sultopride, amisulpride, thiapride, veralipride), pimozide, haloperidol, droperidol, cisapride, citalopram, difenamyl, erytromycin IV, halofantrin, misolastin, metadon, pentamidin och moxifloxacin bör använda med ca-mätning (ecinalisk övergripande mätning) om caiChution (ecicalical (ecinical (ecicaling (ecicaling (ecicaling (ecinicing (ecciling bo the bepera nödvändigt.

Inga farmakokinetiska interaktioner mellan rivastigmin och digoxin, warfarin, diazepam eller fluxetin hittades under studier i friska frivilliga. Rivastigmin påverkar inte ökningen av protrombintiden under effekten av warfarin. Vid samtidig administrering av digoxin och rivastigmin upptäcktes ingen oönskad effekt på hjärtledningen.

Metaboliska interaktioner verkar osannolika, även om rivastigmin kan hämma butyrylkolinesterasmedierad metabolism av andra läkemedel.

Förvaringsförhållanden

Förvara vid en temperatur som inte överstiger 25 ° C utom räckhåll för barn.

Speciella instruktioner

Frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar ökar vanligtvis med ökande dos. Om behandlingen avbryts i mer än några dagar, bör den återupptas i en dos av 1,5 mg två gånger dagligen för att minska sannolikheten för biverkningar (t.ex. kräkningar).

Under användningen av läkemedlet efter registrering av läkemedlet erhölls data om utvecklingen av allergisk dermatit (spridd) hos vissa patienter när man använde rivastigmin oavsett administreringsvägen (oral, transdermal). I dessa fall bör användningen av läkemedlet avbrytas.

Patienter och deras vårdgivare bör informeras om möjligheten att utveckla relevanta reaktioner på ett lämpligt sätt.

Dostitrering: Biverkningar (t.ex. arteriell hypertoni och hallucinationer hos patienter med demens på grund av Alzheimers sjukdom och förvärring av extrapyramidala symtom, särskilt tremor, hos patienter med demens på grund av Parkinsons sjukdom) har observerats kort efter dosökning. De kan minska efter dosminskning. I andra fall avbröts läkemedlet.

Gastrointestinala störningar, såsom illamående och kräkningar, har observerats särskilt i början av behandlingen och med dosökning. Biverkningar är oftare hos kvinnor.

Hos patienter som utvecklar tecken på uttorkning, som ett resultat av långvarig diarré eller kräkningar, rekommenderas intravenös vätskedministration och dosreduktion eller avbrott av rivastigminbehandling på grund av möjliga risker för allvarliga komplikationer.

Vid Alzheimers sjukdom kan det finnas en minskning av kroppsvikt förknippad med användningen av kolinesterasinhibitorer, inklusive rivastigmin. Patientens vikt bör övervakas under terapi.

Vid allvarlig kräkningar i samband med rivastigminbehandling rekommenderas en lämplig dosjustering. Vissa fall av allvarliga kräkningar har förknippats med esophageal brott. I synnerhet har sådana fenomen observerats efter dosökning eller användning av höga doser av rivastigmin.

Rivastigmin kan leda till bradykardi, vilket är en riskfaktor för utvecklingen av paroxysmala ventrikulära torsader de pointes, främst hos patienter med riskfaktorer. Läkemedlet bör användas med försiktighet hos patienter med ökad risk att utveckla paroxysmala ventrikulära torsader de pointes (torsades de pointes), t.ex. Patienter med okompenserad hjärtsvikt, patienter som nyligen har genomgått hjärtinfarkt, patienter med bradyarrytmi, tendens till hypokalemi eller hypomagnesemi eller i samtidig användning med läkemedel som inducerar QT-intervall och/eller med paroxysmal ventrikulär takycardia (torsader de punkter).

Liksom med annan kolinomimetik bör försiktighet utövas vid förskrivning av rivastigmin hos patienter med sinusnodens svaghetssyndrom eller ledningsstörningar (sinusnodblock, förmaks-ventrikulär nodblock).

Liksom andra kolinergiska ämnen kan rivastigmin öka utsöndring av gastrisk juice. Försiktighet bör utövas vid förskrivning av läkemedlet till patienter med aktivt mag- eller duodenalsår eller predisposition för dessa tillstånd.

Kolinesterasinhibitorer bör administreras med försiktighet hos patienter med en historia av astma eller obstruktiv lungsjukdom.

Kolinomimetik kan inducera eller förvärra hindring av urinvägar och anfall. Försiktighet bör utövas vid behandling av patienter som är predisponerade för dessa patologier.

Möjligheten att använda rivastigmin hos patienter med svår demens på grund av Alzheimers eller Parkinsons sjukdom, andra typer av demens eller andra typer av minnesnedsättning (t.ex. åldersrelaterad nedgång i kognitiv funktion) har inte undersökts.

Liksom andra kolinomimetik kan rivastigmin förvärra eller inducera extrapyramidala symtom. Hos patienter med demens på grund av Parkinsons sjukdom har det förekommit fall av försämring (inklusive bradykinesi, dyskinesi, gångstörningar) och ökad tremorfrekvens. I vissa fall måste rivastigminterapi avbrytas på grund av dessa fenomen (nämligen var hastigheten för drogsuttag på grund av tremor 1,7% i rivastigmingruppen och 0% i placebogruppen). Klinisk övervakning av dessa händelser rekommenderas.

Patienter med nedsatt lever- och njurfunktion

En mer frekvent utveckling av biverkningar kan observeras hos patienter med kliniskt signifikant lever- och njurdysfunktion. Det rekommenderas att noggrant titrera dosen av rivastigmin enligt individuell tolerabilitet i denna kategori av patienter. Användningen av rivastigmin hos patienter med svår leverdysfunktion har inte studerats.

Patienter med kroppsvikt mindre än 50 kg

Patienter med kroppsvikt mindre än 50 kg är mer benägna att utveckla biverkningar, så det finns en stor sannolikhet för att avbryta behandlingen med läkemedlet hos sådana patienter.

Möjlighet att påverka reaktionshastigheten när man driver motortransport eller andra mekanismer.

Alzheimers sjukdom kan leda till en gradvis försämring av förmågan att driva och använda maskiner. Dessutom kan rivastigmin orsaka yrsel och dåsighet, särskilt i början av behandlingen och med dosökning. Som ett resultat har rivastigmin en obetydlig eller måttlig effekt på förmågan att köra fordon och använda mekanismer. Därför bör förmågan hos patienter med demens som får rivastigmin att driva motorfordon eller använda komplexa mekanismer regelbundet utvärderas av den behandlande läkaren.

Hållbarhetstid

5 år.