Rivastigmin

Rivastigmin lindrar brister i kognitiv funktion på grund av försämrad kolinerg överföring vid demens på grund av Alzheimers eller Parkinsons sjukdom.

Indikationer rivastigmin

Symtomatisk behandling av mild till måttlig demens på grund av Alzheimers sjukdom.

Symtomatisk behandling av mild till måttlig demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons sjukdom.

Farmakodynamik

Rivastigmin är en acetyl- och butyrylkolinesterashämmare av karbamattyp; det tros främja kolinerg överföring genom att bromsa nedbrytningen av acetylkolin som frigörs från kolinerga neuroner med ostörd funktion.

Rivastigmin interagerar med målenzymer för att bilda ett kovalent komplex som tillfälligt inaktiverar enzymerna. Hos friska unga män minskar en oral dos på 3 mg aktiviteten av acetylkolinesteras (AChE) i cerebrospinalvätska (CSF) med cirka 40 % under de första 1,5 timmarna. Enzymaktiviteten återgår till baslinjevärdena cirka 9 timmar efter att den maximala hämmande effekten uppnåtts. Hos patienter med Alzheimers sjukdom var undertryckandet av AChE-aktivitet av rivastigmin i CSF dosberoende, upp till den högsta studerade dosen, 6 mg två gånger dagligen. Undertryckandet av butyrylkolinesterasaktivitet i CSF hos 14 Alzheimerspatienter som behandlats med rivastigmin liknade undertryckandet av AChE-aktivitet.

Farmakokinetik

Absorption: Rivastigmin absorberas snabbt och fullständigt. Den maximala koncentrationen ( Cmax) i plasma nås på cirka 1 timme. Som en konsekvens av interaktion av läkemedlet med målenzymet kan man förvänta sig cirka 1,5 gånger högre biotillgänglighet än vid ökande dos. Absolut biotillgänglighet efter dosadministrering

3 mg - cirka 36 % ± 13 %. Matadministrering av rivastigmin saktar ner absorptionen ( tmax) med 90 minuter, minskar Cmax och ökar AUC med cirka 30 %.

Distribution: Rivastigmins bindning till proteiner är cirka 40 %. Den passerar lätt genom blod-hjärnbarriären; den skenbara distributionsvolymen är 1,8 - 2,7 l/kg.

Metabolism -- Rivastigmin omvandlas snabbt och omfattande (plasmahalveringstid cirka 1 timme), huvudsakligen genom hydrolys, till en dekarbamylerad produkt som medieras av kolinesteras. In vitro,denna metabolit hämmar acetylkolinesteras något (< 10%).

Baserat på in vitro studier förväntas ingen farmakokinetisk interaktion med läkemedel som metaboliseras av följande cytokromisoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Baserat på data från in vitroexperiment och djurstudier är de viktigaste cytokrom P450-isoenzymerna minimalt involverade i metabolismen av rivastigmin. Det totala clearance av rivastigmin från plasma efter intravenös administrering vid en dos på 0,2 mg var cirka 130 l/timme och minskade till 70 l/timme efter en dos på 2,7 mg intravenöst.

Elimination: Rivastigmin återfinns inte oförändrat i urinen; den huvudsakliga utsöndringsvägen är renal utsöndring i form av metaboliter. Efter administrering av l4C-rivastigminnjurutsöndringen var snabb och nästan fullständig (> 90%) inom 24 timmar.

Mindre än 1 % av den administrerade dosen utsöndras i avföringen. Ingen ackumulering av rivastigmin eller dess dekarbamylerade metabolit har upptäckts hos patienter med Alzheimers sjukdom.

Farmakokinetisk analys visade att administrering av nikotin ökade oral clearance av rivastigmin med 23 % hos patienter med Alzheimers sjukdom efter administrering av rivastigmin i kapslar i doser upp till 12 mg/dag.

Äldre vuxna -- Medan biotillgängligheten av rivastigmin hos äldre är högre än hos unga friska frivilliga, har studier på patienter med Alzheimers sjukdom i åldern 50 till 92 år inte visat någon förändring i biotillgänglighet med åldern.

Patienter med nedsatt leverfunktion. Hos patienter med mild till måttlig leverdysfunktion Cmax av rivastigmin var cirka 60 % högre och AUC - mer än dubbelt så hög som hos friska försökspersoner.

Patienter med nedsatt njurfunktion: hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion Cmax och AUC för rivastigmin var mer än dubbelt så hög som hos friska försökspersoner. Dock inga förändringar i Cmax och AUC för rivastigmin hittades hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion.

Använd rivastigmin under graviditet

Hos djur penetrerar rivastigmin och/eller metaboliter genom placentan. Det finns inga kliniska data om användning av rivastigmin under graviditet. Under peri- och postnatala studier på djur konstaterades förlängning av graviditeten. Rivastigmin ska inte användas till gravida kvinnor om det inte är absolut nödvändigt.

Amningsperiod: Rivastigmin har visat sig utsöndras i mjölk hos djur. Det är inte känt om rivastigmin utsöndras i bröstmjölk. Därför bör kvinnor som får rivastigmin inte amma.

Fertilitet: Djurstudier har inte visat några negativa effekter på fertilitet och utveckling av embryon och foster. Effekten av rivastigmin på mänsklig fertilitet är inte känd.

Kontra

Detta läkemedel är kontraindicerat hos patienter med känd överkänslighet mot rivastigmin, andra karbamatderivat eller något av hjälpämnena i formuleringen.

Kontaktallergisk dermatit i anamnesen, som inträffade mot bakgrund av applicering av läkemedlet som innehåller rivastigmin i form av ett plåster.

Bieffekter rivastigmin

De vanligaste biverkningarna inkluderar gastrointestinala störningar, inklusive illamående (38 %) och kräkningar (23 %), särskilt under dostitrering. Kliniska studier har visat att kvinnor är mer mottagliga för gastrointestinala biverkningar och viktminskning än män.

Incidensen av biverkningar kategoriseras enligt följande: mycket frekvent (≥1/10); frekvent (≥1/100,

Hos patienter med demens på grund av Alzheimers sjukdom har biverkningar observerats under behandling med rivastigmin:

Infektioner och infektioner.

Mycket sällsynt: urinvägsinfektion.

Mentala störningar.

Frekvent: agitation, förvirring, mardrömmar, ångest.

Sällsynt: sömnlöshet, depression.

Mycket sällsynt: hallucinationer.

Frekvens okänd: aggression, rastlöshet.

Nervsystemets sida.

Väldigt ofta:yrsel.

Frekvent: huvudvärk, dåsighet, tremor.

Sällsynt: synkope.

Sällan: anfall.

Mycket sällsynt:extrapyramidala symtom (inklusive försämring av Parkinsons sjukdom).

Kardiovaskulära systemet.

Sällan: angina pectoris.

Mycket sällsynt:arytmier (inklusive bradykardi, förmaksventrikulär nodblockering, förmaksflimmer och takykardi), arteriell hypertoni.

Frekvens okänd: sinus node svaghetssyndrom.

Mag-tarmkanalen.

Väldigt ofta:illamående, kräkningar, diarré.

Frekvent: buksmärtor och dyspepsi.

Sällan: mag- och duodenalsår.

Extremt sällsynt:blödning från mag-tarmkanalen, pankreatit.

Frekvens okänd:vissa fall av svåra kräkningar har associerats med esofagusruptur.

Metaboliska och näringsmässiga störningar.

Väldigt vanligt: anorexi.

Frekvent: minskad aptit.

Frekvens okänd: uttorkning.

Lever och gallsystem.

Sällsynt: förhöjning av leverparametrar.

Frekvens okänd: hepatit.

Hud och subkutan vävnad.

Frekvent: ökad svettning.

Sällan: utslag.

Frekvens okänd: klåda, allergisk dermatit (sprids).

Allmänna störningar.

Ofta: ökad trötthet, asteni, sjukdomskänsla.

Sällsynt: oavsiktligt fall.

Forskningsresultat.

Frekvent:minskad kroppsvikt.

Hos patienter med demens på grund av Parkinsons sjukdom har biverkningar observerats under behandling med rivastigmin:

Mentala störningar.

Frekvent: sömnlöshet, ångest, rastlöshet, hallucinationer, depression.

Frekvens okänd: aggression.

Nervsystemets sida.

Väldigt vanligt:darrning.

Frekvent: yrsel, dåsighet, huvudvärk, försämring av Parkinsons sjukdom, bradykinesi, dyskinesi, hypokinesi, kugghjulsfenomen.

Sällsynt: dystoni.

Kardiovaskulära systemet.

Frekvent:bradykardi, arteriell hypertoni.

Sällsynt: förmaksflimmer, förmaksventrikulär nodblockering, arteriell hypotoni.

Frekvens okänd: sinus node svaghetssyndrom.

Mag-tarmkanalen.

Väldigt ofta:illamående, kräkningar.

Frekvent: diarré, minskad aptit, buksmärtor och dyspepsi, ökad salivsekretion.

Lever och gallsystem.

Frekvens okänd: hepatit.

Hud och subkutan vävnad.

Frekvent: ökad svettning.

Frekvens okänd: allergisk dermatit (sprids).

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Frekvent: muskelstelhet.

Metaboliska och näringsmässiga störningar.

Frekvent: anorexi, uttorkning.

Allmänna störningar.

Väldigt ofta:ett oavsiktligt fall.

Frekvent: ökad trötthet, asteni, gångstörning, parkinsonisk gång.

Överdos

Symtom: de flesta fall av överdosering visade inga kliniska tecken eller symtom, och nästan alla patienter fortsatte behandlingen med rivastigmin inom 24 timmar.

Vid måttliga förgiftningar, kolinerg toxicitet med muskarina symtom såsom mios, rodnad, matsmältningsrubbningar inklusive buksmärtor, illamående, kräkningar och diarré, bradykardi, bronkospasm och ökad bronkial sekretion, hyperhidros, ofrivillig urinering och/eller avföring, hypertension och avföring, lactrim och avföring. har rapporterats.

I svårare fall kan nikotineffekter som muskelsvaghet, fascikulationer, kramper och andningsstopp med eventuell död utvecklas.

Dessutom har förekomster av yrsel, tremor, huvudvärk, dåsighet, förvirring, arteriell hypertoni, hallucinationer och sjukdomskänsla observerats under perioden efter marknadsföringen.

Behandling: eftersom halveringstiden för rivastigmin från blodplasma är cirka 1 timme och varaktigheten av acetylkolinesterashämningen är cirka 9 timmar, i fall av asymtomatisk överdos rekommenderas inte att ta nästa dos av rivastigmin inom 24 timmar. Vid överdosering med kraftigt illamående och kräkningar bör antiemetika övervägas. Vid andra biverkningar bör symtomatisk behandling användas.

Atropin kan administreras vid allvarlig överdos. Den rekommenderade startdosen av atropinsulfat är 0,03 mg/kg med efterföljande ökningar beroende på kliniska tecken. Användning av skopolamin som motgift rekommenderas inte.

Interaktioner med andra droger

Som en kolinesterashämmare kan rivastigmin öka effekten av muskelavslappnande medel som succinylkolin under anestesi. Försiktighet rekommenderas vid val av anestesimedel. Vid behov kan dosjustering eller tillfälligt avbrytande av behandlingen övervägas.

På grund av dess farmakodynamiska effekter ska rivastigmin inte användas tillsammans med andra kolinomimetika; det kan också interagera med antikolinerga läkemedel såsom oxybutynin, tolterodin.

Additiva effekter som leder till bradykardi (som kan leda till synkope) har rapporterats vid kombinerad användning av olika betablockerare (inklusive atenolol) och rivastigmin. Den största risken är förknippad med kardiovaskulära betablockerare, men det har också rapporterats om patienter som använt andra betablockerare. Därför bör försiktighet iakttas när rivastigmin kombineras med betablockerare, såväl som med andra läkemedel som orsakar bradykardi (t.ex. klass III antiarytmika, kalciumkanalantagonister, digitalisglykosider, pilokarpin).

Eftersom bradykardi är en riskfaktor för utveckling av paroxysmal ventrikulär takykardi (torsades de pointes), kombinera rivastigmin med läkemedel som kan leda till paroxysmal ventrikulär takykardi (torsades de pointes), såsom antipsykotiska läkemedel, det vill säga vissa fenotiaziner (klorpromazin, levomepromazin), bensamid (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difenamyl, erytromycin IV, halofantrin, misolastin, metadon, pentamidin, och moxiflox bör användas tillsammans med caucination (EC) utföras vid behov.

Inga farmakokinetiska interaktioner mellan rivastigmin och digoxin, warfarin, diazepam eller fluxetin hittades under studier på friska frivilliga. Rivastigmin påverkar inte ökningen av protrombintid under inverkan av warfarin. Vid samtidig administrering av digoxin och rivastigmin upptäcktes ingen oönskad effekt på hjärtöverledning.

Metaboliska interaktioner förefaller osannolika, även om rivastigmin kan hämma butyrylkolinesteras-medierad metabolism av andra läkemedel.

Förvaringsförhållanden

Förvara vid en temperatur som inte överstiger 25 °C utom räckhåll för barn.

Speciella instruktioner

Frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar ökar vanligtvis med ökande dos. Om behandlingen avbryts i mer än några dagar ska den återupptas med en dos på 1,5 mg två gånger dagligen för att minska sannolikheten för biverkningar (t.ex. kräkningar).

Under loppet av användning av läkemedlet efter registrering erhölls data om utvecklingen av allergisk dermatit (spridning) hos vissa patienter vid användning av rivastigmin oavsett administreringsväg (oral, transdermal). I dessa fall bör användningen av läkemedlet avbrytas.

Patienter och deras vårdgivare bör informeras om möjligheten att utveckla relevanta reaktioner på ett lämpligt sätt.

Dostitrering: biverkningar (t.ex. arteriell hypertoni och hallucinationer hos patienter med demens på grund av Alzheimers sjukdom och försämring av extrapyramidala symtom, särskilt tremor, hos patienter med demens på grund av Parkinsons sjukdom) har observerats kort efter dosökning. De kan minska efter dosreduktion. I andra fall avbröts läkemedlet.

Gastrointestinala störningar, såsom illamående och kräkningar, har observerats särskilt i början av behandlingen och vid dosökning. Biverkningar är vanligare hos kvinnor.

Hos patienter som utvecklar tecken på uttorkning, som ett resultat av långvarig diarré eller kräkningar, rekommenderas intravenös vätsketillförsel och dosreduktion eller utsättande av behandling med rivastigmin på grund av den möjliga risken för allvarliga komplikationer.

Vid Alzheimers sjukdom kan det finnas en minskning av kroppsvikten i samband med användningen av kolinesterashämmare, inklusive rivastigmin. Patientens vikt bör övervakas under behandlingen.

Vid svåra kräkningar i samband med behandling med rivastigmin rekommenderas en lämplig dosjustering. Vissa fall av svåra kräkningar har associerats med esofagusruptur. I synnerhet har sådana fenomen observerats efter dosökning eller användning av höga doser av rivastigmin.

Rivastigmin kan leda till bradykardi, som är en riskfaktor för utveckling av paroxysmal ventrikulär torsades de pointes, främst hos patienter med riskfaktorer. Läkemedlet bör användas med försiktighet till patienter med ökad risk att utveckla paroxysmal ventrikulär torsades de pointes (torsades de pointes), t.ex. patienter med okompenserad hjärtsvikt, patienter som nyligen har genomgått hjärtinfarkt, patienter med bradyarytmi, tendens till hypokalemi eller hypomagnesemi eller i samtidig användning med läkemedel som inducerar QT-intervall och/eller med paroxysmal ventrikulär takykardi (torsades de pointes).

Liksom med andra kolinomimetika bör försiktighet iakttas vid förskrivning av rivastigmin till patienter med sinusknudelssvaghetssyndrom eller överledningsstörningar (sinusknuteblock, atrial-ventrikulär nodblockering).

Liksom andra kolinerga substanser kan rivastigmin öka utsöndringen av magsaft. Försiktighet bör iakttas när läkemedlet förskrivs till patienter med aktivt mag- eller duodenalsår eller predisposition för dessa tillstånd.

Kolinesterashämmare bör administreras med försiktighet till patienter med tidigare astma eller obstruktiv lungsjukdom.

Kolinomimetika kan inducera eller förvärra obstruktion och kramper i urinvägarna. Försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter som är predisponerade för dessa patologier.

Möjligheten att använda rivastigmin hos patienter med svår demens på grund av Alzheimers eller Parkinsons sjukdom, andra typer av demens eller andra typer av minnesstörningar (t.ex. åldersrelaterad försämring av kognitiv funktion) har inte undersökts.

Liksom andra kolinomimetika kan rivastigmin förvärra eller inducera extrapyramidala symtom. Hos patienter med demens på grund av Parkinsons sjukdom har det förekommit fall av försämring (inklusive bradykinesi, dyskinesi, gångstörningar) och ökad frekvens av tremor. I vissa fall måste behandlingen med rivastigmin avbrytas på grund av dessa fenomen (dvs. frekvensen av läkemedelsutsättning på grund av tremor var 1,7 % i rivastigmingruppen och 0 % i placebogruppen). Klinisk övervakning av dessa händelser rekommenderas.

Patienter med nedsatt lever- och njurfunktion

En mer frekvent utveckling av biverkningar kan observeras hos patienter med kliniskt signifikant lever- och njurdysfunktion. Det rekommenderas att noggrant titrera dosen av rivastigmin i enlighet med individuell tolerabilitet hos denna patientkategori. Användningen av rivastigmin hos patienter med allvarlig leverdysfunktion har inte studerats.

Patienter med kroppsvikt mindre än 50 kg

Patienter med kroppsvikt mindre än 50 kg är mer benägna att utveckla biverkningar, så det finns en stor sannolikhet för att behandlingen med läkemedlet avbryts hos sådana patienter.

Förmåga att påverka reaktionshastigheten vid körning av motortransport eller andra mekanismer.

Alzheimers sjukdom kan leda till en gradvis försämring av förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Dessutom kan rivastigmin orsaka yrsel och dåsighet, särskilt i början av behandlingen och vid dosökning. Som ett resultat av detta har rivastigmin en obetydlig eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och manövrera mekanismer. Därför bör förmågan hos patienter med demens som får rivastigmin att köra motorfordon eller använda komplexa mekanismer regelbundet utvärderas av den behandlande läkaren.

Hållbarhetstid

5 år.