Amyloidos i levern

Amyloidos är vanligtvis en systemisk, allmän patologi som kännetecknas av ackumulering av amyloid (ett specifikt glykoprotein) i vävnader och efterföljande störningar av normal organfunktion. Leveramyloidos är mycket mindre vanligt än njure och mjälte [1]men följer nästan alltid systemiska skador på kroppen. [2]Ingen av de befintliga avbildningsteknikerna kan specifikt visa närvaron av amyloid. Även när det misstänks kliniskt och radiologiskt beror diagnosen amyloidos på vävnadsbiopsi för att bekräfta förekomsten av amyloidavlagringar. [3]Behandlingen är komplex, omfattande och inkluderar immunsuppressiva och symtomatiska åtgärder. I svåra fall kan levertransplantation krävas.

Epidemiologi

Framgången för behandlingen beror direkt på den snabba diagnosen av sjukdomen, vilket orsakar bildandet av ett protein-polysackaridkomplex (amyloid) i olika organ och levern. Som praxis visar är amyloidos svårt att anta eller misstänka, även om det är möjligt att identifiera och bekräfta det. Faktum är att sjukdomen i mer än 80% av okända fall är kliniskt maskerad av leverpatologi. Den mest effektiva diagnostiska metoden är biopsi.

Leveramyloidos är ett mer sällsynt problem jämfört med renal amyloidos. Samtidigt åtföljs alla fall av leverskador av lesioner av andra organ. Oftast påverkar patologi övervägande strukturella delar av levertriaden, vilket bestämmer minimum och ospecificitet av symptomatologi. Klinisk och morfologisk bild av hepatocellulär brist och portal hypertoni manifesteras i diffus och intralobulär typ av patologi.

En leverbiopsi är motiverad när hepatomegali förekommer utan tidigare leversymtom och i frånvaro av nefrotiskt syndrom.

Diffus leverpåverkan ses i cirka 25 % av fallen, och hos 75 % av patienterna är endast portalkanalerna påverkade.

Primär amyloidos påverkar levern i 90% av fallen, medan sekundär amyloidos påverkar levern i endast 47% av fallen.

Isolerad leverpåverkan är extremt sällsynt. Njurar (ca 93% av fallen), mjälte (72%), hjärta (57%), bukspottkörtel (36%), binjurar (29%), tarmar och lungor (21% vardera) påverkas vanligtvis synkront.

Kvinnor får sjukdomen nästan dubbelt så ofta som män. Medellivslängden för amyloidospatienter är 52-64 år.

Orsaker hepatisk amyloidos

Amyloidos fortsätter med bildandet och ackumuleringen av ett komplext polysackarid-proteinkomplex - amyloid - i levervävnaden. Problemet med förekomsten av den primära lesionen hittills är otillräckligt studerat. När det gäller sekundär patologi är dess utseende vanligtvis förknippat med sådana sjukdomar:

• kroniska infektionsprocesser (tuberkulos, syfilis, aktinomykos);
• purulenta inflammatoriska processer (mikrobiell endokardit, osteomyelit, bronkiektatisk sjukdom, etc.);
• Maligna sjukdomar (leukemi, visceral cancer, lymfogranulomatos).

Den reaktiva formen av amyloidos finns hos patienter med samtidig ateroskleros, reumatologiska sjukdomar (Bechterews sjukdom, reumatoid artrit), psoriasis, kroniska inflammatoriska och multisystemprocesser (inklusive sarkoidos). De viktigaste riskfaktorerna: ärftlig predisposition, cellulära immunitetsstörningar, hyperglobulinemi.

Patogenes

Det finns ett antal antaganden om ursprunget till leveramyloidos. De flesta specialister följer versionen av dysproteinos, sjukdomens immunologiska och mutationella karaktär, såväl som lokal cellulär genes. Versionen av cellulär genesis inkluderar förändringar i reaktioner som arbetar på cellulär nivå (bildning av fibrillära prekursorer av amyloid av ett komplex av makrofager), även om amyloid bildas och ackumuleras utanför cellstrukturerna.

Versionen av dysproteinos är baserad på det faktum att amyloid är en produkt av felaktig proteinmetabolism. Den grundläggande patogenetiska kopplingen till problemet ligger i dysproteinemi och hyperfibrinogenemi, som leder till ackumulering av grovt dispergerade protein- och paraproteinfraktioner i plasman.

Enligt den immunologiska versionen orsakas amyloidbildning av antigen-antikroppsreaktion, där vävnadsförfallsprodukter eller främmande proteiner fungerar som antigener. Amyloidackumulering finns främst inom området för antikroppsbildning och överdriven närvaro av antigener.

Den mest rimliga versionen av forskare överväger mutationsteorin, som tar hänsyn till en mängd olika mutagena faktorer som kan leda till abnormiteter i proteinsyntesen.

Amyloid är ett komplext hypoprotein som består av globulära och fibrillära proteiner i kombination med polysackarider. Amyloidansamlingar påverkar intima och adventitia i det vaskulära nätverket, stroma av parenkymatösa organ, strukturen av körtlar etc. Amyloidackumuleringar orsakar inte funktionell skada. Små ansamlingar orsakar inte funktionella störningar, men med intensiv amyloid närvaro av levern ökar i volym, förändrar organets utseende, utvecklar en brist på funktion.

Leveramyloidos kännetecknas av avsättning av amyloidfibriller i utrymmet av Dysse, som vanligtvis börjar i den periportala regionen, även om den ibland är centrilobulär och kan också avsättas i leverkärlen. [4], [5]I svåra fall leder amyloidavlagring till tryckatrofi av hepatocyter, vilket förhindrar passage av galla, vilket resulterar i kolestas, eller kan blockera sinusoiderna, vilket resulterar i portal hypertoni. [6], [7], [8]

Symtom hepatisk amyloidos

Den kliniska bilden i leveramyloidos är mångsidig, beror på intensiteten av amyloidackumulering, på dess biokemiska egenskaper, varaktigheten av den patologiska processen, graden av organskada och kränkning av deras funktionella tillstånd.

I det latenta stadiet av amyloidos, när amyloidansamlingar i levern endast kan upptäckas genom mikroskopisk undersökning, saknas de första tecknen på sjukdomen. Med ytterligare utveckling och ökande funktionellt underskott av organet fortskrider symtomatologin.

Levern tjocknar gradvis, förstoras. Metoden för palpation kan palperas förändrad, men släta och smärtfria gränser av organet. Sällan åtföljs patologi av smärta i subkostalområdet på höger sida, dyspepsi, förstoring av mjälten, gulfärgning av huden, slemhinnor och sclerae, hemorragiskt syndrom.

De mest karakteristiska symptomen vid leveramyloidos: [9], [10]

• Amyloidackumulering i levern orsakar hepatomegali hos 33-92% av patienterna;
• mild gulsot
• portal hypertoni;
• måttlig till svår kolestas.

Eftersom amyloidos mycket sällan bara drabbar ett organ, finns vanligtvis ytterligare symtom:

• När njurskada utvecklar nefrotiskt syndrom och arteriell hypertoni med ytterligare njursvikt, ödem, ibland njurvenstrombos, leukocyturi, hematuri, hypoproteinemi, azotemi och så vidare;
• när hjärtat påverkas utvecklas ett tillstånd som liknar restriktiv kardiomyopati (rytmrubbningar, kardiomegali, ökande hjärtsvikt, svaghet och dyspné, ödem, mindre ofta - vätskeansamling i buk- och pleurahålan, perikardit);
• Om matsmältningskanalen påverkas kan makroglossi, svaghet och matstrupsperistaltik, illamående och halsbränna, förstoppning eller diarré etc. uppstå;
• när bukspottkörteln påverkas, är symptomen på kronisk pankreatit närvarande;
• Om muskuloskeletala mekanismen är inblandad utvecklas symmetrisk polyartrit, karpaltunnelsyndrom, myopatier och om nervsystemet påverkas upptäcks polyneuropatier, förlamningar, ortostatiskt lågt blodtryck, ökad svettning, demens.

Om den patologiska reaktionen sprider sig till huden, uppstår många vaxartade plack på ansikte, hals, hudveck. Bilden av neurodermatit, röd skivepitelfeber, sklerodermi är möjlig.

Kombinationen av flera amyloidskador och mångfalden av symptom gör identifieringen av hepatisk amyloidos mycket svårare och kräver en omfattande och fullständig diagnos.

Formulär

Enligt WHO-klassificeringen särskiljs fem typer av amyloidos:

• AL (primär);
• AA (sekundär);
• ATTR (ärftlig och senil systemisk);
• Aβ2M (hos patienter i hemodialys);
• AIAPP (hos patienter med insulinoberoende diabetes mellitus);
• AB (för Alzheimers sjukdom);
• AANF (senil atriell amyloidos).

Det finns en lokal amyloidos i levern, men oftare är det en systemisk lesion, där den patologiska processen också involverar njurarna, hjärtat, mjälten, nervsystemet, såväl som andra organ och vävnader.

Komplikationer och konsekvenser

Systemisk amyloidos leder gradvis till utvecklingen av akuta patologiska processer som i sin tur kan leda till döden. Bland de vanligaste och livshotande komplikationerna är följande:

• frekventa infektiösa (bakteriella, virala) patologier, inklusive lunginflammationer, pyelonefrit, glomerulonefrit;
• kronisk lever- och njursvikt;
• kronisk hjärtsvikt (kan föregå hjärtinfarkt);
• hemorragiska stroke.

Venös trombos uppstår som ett resultat av ackumulering och avsättning av proteiner på venväggarna. Lumen i de drabbade kärlen smalnar, organsvikt utvecklas. Med tiden, mot bakgrund av långvarig hyperproteinemi, kan kärlet stängas helt. Någon av komplikationerna kan leda till ett ogynnsamt resultat - döden.

Diagnostik hepatisk amyloidos

Vid misstanke om leveramyloidos utförs diagnostiska åtgärder efter obligatoriska konsultationer, både gastroenterolog och terapeut, och reumatolog, kardiolog, hudläkare, neurolog, urolog. Det är viktigt att heltäckande utvärdera data om anamnes och kliniska manifestationer, att genomföra en omfattande laboratorie- och instrumentdiagnostik.

Testerna inkluderar nödvändigtvis urin- och blodundersökning. Vid hepatisk amyloidos hittas ofta en kombination av leukocyturi med proteinuri och cylindruri, och hypoproteinemi - med hyperlipidemi, anemi, hyponatremi och hypokalcemi, minskat antal trombocyter. Paraproteiner detekteras i urin och serumelektrofores.

Instrumentell diagnostik inkluderar:

• EKG, eko;
• buken ultraljud;
• Röntgen av magsäcken, matstrupen;
• irrigografi, bariumröntgen;
• endoskopi.

Radiologiska fynd av hepatisk amyloidos inkluderar ospecifik hepatomegali, ökad ekogenicitet på ultraljud eller densitet på datortomografi (CT) och ökad T1-signalintensitet på magnetisk resonanstomografi (MRT). [11], [12]Scintigrafi med Tc-99m-relaterade indikatorer visar heterogent upptag, men det är ospecifikt. [13], [14]GC har visat sig öka leverstelheten mätt medelastografi; [15], [16], [17]men det finns få fallrapporter. Magnetic resonance elastography (MRE) är för närvarande den mest exakta icke-invasiva metoden för att upptäcka och iscensätta leverfibros, [18], [19]MRE är användbart för att upptäcka progression, svar på behandling och förutsäga leverdekompensation hos patienter med leverfibros. [20]

Amyloidos i levern på ultraljud är svårt att bestämma: en förstoring av organet bestäms, med den mest specifika hepatomegali som överstiger 15 cm. Under kontroll av ultraljud utförs en biopsi, vilket blir en avgörande indikator för diagnos. Med hjälp av en speciell nål tas en liten mängd levervävnad, sedan färgas den med ett speciellt färgämne och undersöks under ett mikroskop, vilket gör att du direkt kan se amyloidavlagringar.

En definitiv diagnos ställs först efter upptäckt av amyloidfibriller i leverns vävnad och andra organ. Den genetiskt bestämda typen av amyloidos bestäms genom noggrann genetisk-medicinsk undersökning av stamtavlan.

Differentiell diagnos

Amyloidos bör misstänkas hos alla patienter med en kombination av renal proteinuri, restriktiv kardiomyopati, autonom eller perifer neuropati och hepatomyelia, även i frånvaro av monoklonalt paraprotein. Att verifiera typen av amyloidos är mycket viktigt eftersom behandlingen av lesioner av olika etiologier är mycket olika.

Histologisk diagnos innebär färgning med Kongorött följt av mikroskopisk undersökning i polariserande ljus. Det är lämpligt att biopsi flera vävnadsprover samtidigt. Om resultatet av färgningen blir positivt utförs immunhistokemisk analys med användning av monoklonala antikroppar mot prekursorproteiner för att identifiera typen av amyloid.

DNA-analys utförs för att skilja mellan primär amyloidos och olika varianter av genetiskt bestämd amyloidos. Amyloidfibriller kan isoleras från biopsiprover och sekvestreras i individuella aminosyror.

Ytterligare studier för att fastställa plasmacellsdyskrasi:

• elektrofores av serumproteiner av blod och urin;
• immunanalys för fria lätta kedjor;
• Immunofixering (immunoblotting) av serumproteiner;
• benmärgsaspiration och trepanobiopsi.

Diagnos av leveramyloidos är en lång och arbetsintensiv process, som kräver ökad uppmärksamhet från specialister och kvalitetsutrustning på kliniker och laboratorier.

Behandling hepatisk amyloidos

Behandlingsåtgärder syftar till att minska koncentrationen av redan existerande amyloidproteiner i blodet (eliminera orsaken till amyloidos) och stödja adekvat leverfunktion.

Sekundär amyloidos kräver blockering av den inflammatoriska processen (vid kroniska infektiösa och autoimmuna patologier). Vid autoimmuna sjukdomar rekommenderas användning av cytostatika. För att eliminera kroniska infektionsprocesser avlägsnas ofta inflammationsområdet kirurgiskt. Ofta kan detta tillvägagångssätt stoppa ytterligare progression av amyloidos och förbättra leverfunktionen.

Primär amyloidos kräver användning av kemopreventiva läkemedel och ibland benmärgstransplantation.

Nuvarande riktlinjer rekommenderar kombinationen av cyklofosfamid, bortezomib, dexametason (CyBorD) och daratumumab som förstahandsbehandling hos patienter som nyligen fått diagnosen AL.

Bortezomib är en proteasomhämmare. Proteasomer är involverade i att minska proteotoxicitet och reglera proteiner som kontrollerar cellulär progression och apoptos. Plasmaceller som genererar amyloid är särskilt känsliga för proteasomhämning eftersom de förlitar sig på proteasomen för att minska de toxiska effekterna av lätta kedjor och förhindra apoptos.

Daratumumumab är en monoklonal antikropp (mAb) som binder till CD38, ett transmembrant glykoprotein som uttrycks på ytan av plasmaceller, vilket inducerar apoptos. Det är det enda läkemedlet som är specifikt godkänt för behandling av AL-amyloidos när det används med CyBorD. Effekten av CyBorD-daratumumumab är mycket hög, med 78 % av patienterna som uppnår ett signifikant hematologiskt svar (definierat som ett fullständigt svar eller mycket bra partiellt svar). Medianöverlevnaden i den lilla gruppen patienter som fick CyBorD (n = 15) var 655 dagar jämfört med 178 dagar för patienter som fick annan melfalandexametasonbaserad behandling (n = 10). 4

Dessa terapier har emellertid många biverkningar, inklusive kardiotoxicitet, vilket leder till behovet av dosreduktion eller avbrytande av behandlingen, och användningen av andra mindre effektiva men mer tolererbara terapeutiska strategier.

Isatuximab, en monoklonal antikropp mot CD38 liknande daratumumab, studeras för behandling av plasmacellsdyskrasi som ligger bakom AL.

Tre monoklonala antikroppar birtamimab, CAEL-101 och AT-03 studeras för närvarande för avlägsnande av amyloidfibriller från sjuka organ. Resultaten av dessa studier kommer att kunna ge direkta bevis för hypotesen att genom att avlägsna lätta kedjeavsättningsfibriller från organ finns en förbättring av organfunktionen. [21]

För att stödja leverfunktionen ordineras läkemedel baserade på urso-deoxicholsyra (exempel - Ursosan). Urso-deoxicholsyra hjälper till att stabilisera cellmembranen, minskar den skadliga effekten av giftiga fettsyror i gallstas framkallad av amyloidavlagringar och hjälper till att återställa normalt gallutflöde.

Dessutom symtomatisk terapi och stöd för funktionen av andra vitala strukturer såsom nervsystemet, hjärtat, njurarna etc. Stödjande terapi för patienter med hepatisk amyloidos innefattar olika kliniska aspekter, inklusive behandling av hjärtsvikt, arytmier, överledningsstörningar, tromboembolism och den samtidiga förekomsten av aortastenos.

Andra behandlingar beror på vilken typ av amyloidos och vilka delar av kroppen som är drabbade. Behandlingar kan inkludera: [22]

• läkemedel som lindrar symtom, såsom smärtstillande medel, illamående läkemedel eller läkemedel som minskar svullnad (diuretika);
• mediciner för att minska amyloid;
• njurdialys;
• levertransplantation.

Levern producerar 95 % av TTR (transtyretin, ett protein involverat i tyroxin (T4) transport och retinolbindande protein. Transtyretin syntetiseras huvudsakligen i levern och är rikt på betasträngar som tenderar att aggregera till olösliga amyloidfibriller) mätt i serum . Därför har levertransplantation historiskt (sedan 1990) föreslagits som förstahandsterapi för att eliminera den huvudsakliga källan till amyloidogen TTR hos patienter med den familjära formen (ATTRv), medan den inte är indikerad i ATTR-wt-formen. Levertransplantation av unga patienter i de tidiga stadierna av sjukdomen är förknippad med en hög 20-årsöverlevnad. Levertransplantation verkar vara effektivare i vissa mutationer och mindre effektiv i andra, såsom V122I (associerad med kardiomyopati). Kombinerad lever- och hjärttransplantation är också möjlig hos unga ATTRv-patienter med kardiomyopati, och litteraturdata om en liten grupp patienter tyder på att denna kombination har en bättre prognos än enbart hjärttransplantation.

Patienter med hepatisk amyloidos är kontraindicerade att ta hjärtglykosider och kalciumantagonister som Diltiazem eller Verapamil, som kan ackumuleras i amyloid. ACE-hämmare och beta-adrenoblockerare används med försiktighet.

Vid ortostatisk hypotoni ordineras mineralokortikoider eller glukokortikosteroider, med hänsyn till att de kan orsaka dekompensation av hjärtsvikt. Det alfa-adrenomimetiska midodrin (Gutron) används också med försiktighet.

Antikonvulsiva och antidepressiva medel är lämpliga vid neuropatier.

I vissa fall av leveramyloidos måste läkare överväga transplantation av organet.

Förebyggande

På grund av bristen på information om patogenesen av leveramyloidos kan specialister inte utveckla ett specifikt förebyggande av sjukdomen. Därför reduceras huvudinsatserna till snabb upptäckt och behandling av eventuella kroniska patologier som kan provocera utvecklingen av sjukdomen. Om det finns fall av amyloidos av någon lokalisering i familjen, rekommenderas det att systematiskt besöka läkare för dispensundersökningar.

I allmänhet reduceras förebyggande åtgärder till snabb eliminering av infektionssjukdomar, särskilt de som tenderar att förvandlas till en kronisk process. Det handlar om att förebygga utvecklingen av tuberkulos, lunginfektioner, etc. Det är viktigt att snabb upptäckt och adekvat behandling av streptokockinfektioner, som kan bli orsaken till kroniska former av autoimmuna inflammatoriska processer. Vi pratar om scarlatina, streptokocktonsillit, etc.

Om patienten redan har en autoimmun sjukdom, bör han systematiskt rådgöra med en läkare, observera patologins aktivitet, applicera nödvändiga mediciner som ordinerats av läkaren, justera doser enligt indikationer.

Prognos

Prognosen för patienter med hepatisk amyloidos är ogynnsam. Sjukdomen ökar långsamt men kontinuerligt, vilket så småningom orsakar dysfunktion av de drabbade organen och dödlig utgång - i synnerhet på grund av organsvikt.

Patienter med systemisk patologi dör huvudsakligen som ett resultat av utvecklingen av kronisk njursvikt, även om i vissa fall hemodialys eller kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys förbättrar prognosen för sådana patienter. Överlevnaden för patienter i hemodialys, oavsett typ, kan jämföras med den för personer med andra systemiska patologier och diabetes mellitus.

Den främsta dödsorsaken under hemodialys är utvecklingen av komplikationer från det kardiovaskulära systemet.

Levertransplantation har länge ansetts vara en av de viktigaste metoderna för behandling av sjukdomen, och de mest optimistiska överlevnadsnivåerna observeras hos patienter vars ålder inte överstiger 50 år (förutsatt att den patologiska processen är kortlivad och kroppsmassaindexet är vanligt). Patienter med leveramyloidos i kombination med perifer neuropati har något sämre prognos.