Rituximab

Rituximab är en chimär monoklonal antikropp mot CD20-antigenet av B-celler (rituximab, MabThera). Rituximab har använts sedan 1997 för att behandla B-cell-icke-Hodgkins lymfomer, liksom andra lymfom som är resistenta mot standardterapi.

B-lymfocyter i immunsystemet celler som är involverade i utveckling och underhåll av adaptiv immunitet, de bildas från hematopoetiska prekursorceller i benmärgen under en människas liv. B-lymfocyter uttrycker membranreceptorer, inklusive autoreaktiva, och är involverade i upprätthållandet av immunologisk tolerans mot självantigener (autoantigener). Defekter av B-celltolerans, vilket visar sig i synnerhet i strid repertoar av autoreaktiva B-celler leder till syntesen av autoantikroppar. Emellertid är värdet av B-celler i utvecklingen av autoimmuna sjukdomar inte begränsad till syntesen av autoantikroppar. Det fastställdes att B-celler (och T-celler) inblandade och reglering av immunsvar som normalt, och på bakgrunden av immunprocesser, därför, kan B-celler vara lovande terapeutiska "mål" i reumatoid artrit och andra autoimmuna reumatiska sjukdomar .

Urval CD20-molekyl som ett mål för monoklonala antikroppar länkade med särdragen i differentiering av B-celler. Under mognaden av stamceller till plasmaceller, B-lymfocyter genomgår flera på varandra följande etapper. För varje steg av differentiering av B-celler är förekomsten av vissa membranmolekyler karakteristisk. CD20-uttryck observerades på membranet av "tidiga" och mogna B-lymfocyter (men inte stammen), "tidiga" pre-B, dendritiska och plasmaceller, så deras utarmning är inte "avbryt" regenerering av poolen av B-lymfocyter och påverkar inte syntesen av plasmaantikroppar Milken. Vidare är SB20 inte frisättas från membranet av B-lymfocyter var frånvarande i cirkulerande (löslig) form, vilket skulle kunna potentiellt interferera med interaktionen av anti-CD20-antikroppar för att B-celler. Det förmodas att förmågan hos rituximab att eliminera B-celler är implementerad med hjälp av flera mekanismer innefattande komplement och antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet och apoptos induktion.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Indikationer för användning och dosering

• Otillräckligt svar på TNF-a-hämmare.
• Intolerans mot TNF-a-hämmare.
• Otillräckligt svar på BPD.

Doseringsregimen: 2 infusioner av 1000 mg (dag 1 och 15), applicering av läkemedlet i en dos av 500 mg är också signifikant effektivare än placebo hos patienter som är resistenta mot behandling med standard BPVP. För att minska svårighetsgraden av infusionsreaktioner före införandet av rituximab rekommenderas premedicinering (administrering av 100 mg metylprednisolon intravenöst och vid behov antihistaminer och paracetamol). För att förbättra effekten rekommenderas att samtidigt förskriva metotrexat. Vid behov utförs en andra behandlingskurs efter 24 veckor.

Enligt Edwards, som har omfattande erfarenhet långvarig användning av rituximab, medan indikationer för återinförandet av läkemedlet är uttalade tecken på akut eller ökad koncentration av CRP med 50% från baslinjen (RF och IgM-titrar) plus ökningen i intensitet av morgonstelhet och smärta i leder.

Indikationer för upprepade behandlingar med rituximabbehandling:

• restaktivitet: DAS 28 är större än 3,2;
• reaktivering av sjukdomen med låg aktivitet Öka DAS 28 till 3.2.

Rituximabs verkningsmekanism

Hos patienter med reumatoid artrit administrera rituximab leder till nästan fullständig (mer än 97%) utarmning av poolen av B-celler (CD19) i blodet under flera dagar. Denna effekt kvarstår hos de allra flesta patienter under minst 6 månader. Tillsammans med minskningen av antalet synovialceller Den observerade minskningen i T-cellinfiltration av synoviala membran (SDZ) och monocyter / fibroblaster (CD68). I detta fall en tydligt samband mellan antalet B-celler och effekten av rituximab inte är etablerad. 80% är resistenta mot verkan av rituximab i CD27-positiva celler, som är karakteristisk för minnes-B-celler. Regeneration CD27 B-lymfocyter är långsam, inte antalet av dessa celler inte når baslinjen 50% mer än 2 år efter infusion av läkemedlet. Upprepade kurser rituximab leder till en progressiv minskning av antalet B-cell CD27. När koncentrationen av "patogen" aytoantitel (RF-antigen till cyklisk tsitrullinovomu peptid (anti-CCP) signifikant tyder på att rituximab utarmar autorektivnye B-celler är involverade i utvecklingen av patologiska processen vid reumatoid artrit. Rituximab Effekt hos reumatoid artrit är förknippad med betydande förändring funktion monocyter / makrofager :. Minskning TNF-alfa-syntes och en ökning av IL-10 produktion, som har anti-inflammatorisk aktivitet effekten av rituximab hos patienter med reumatoid artrit e korrelerar med en minskning i koncentrationen av biologiska markörer, som speglar svårighetsgraden av autoimmuna reaktioner och inflammation (titrar av RF och anti-CCP, IL-6, CRP, serum amyloid protein A, det kalciumbindande proteinet S100 A8 / 9) och ökande koncentrationer av markörer för benmetabolism ( N-terminal propeptid av prokollagen typ 1 och osteokalcin).

I patogenesen av SLE är störning av mekanismerna för undertryckande av det autoimmuna svaret av särskild betydelse. På bakgrunden av behandling med rituximab utvärderades förändringen i mängden CD4 / CD25 T-regulatoriska celler och deras suppressorfunktion, som var kapabel att undertrycka proliferationen av autoreaktiva lymfocyter. Antalet CD4 / CD25 T-regulatoriska celler ökade signifikant, och deras suppressoraktivitet ökade på 30 och 90 dagar efter behandling med rituximab. Med ineffektiv rituximabbehandling ökade mängden CD4 / CD25 T-regulatoriska celler obetydligt och deras funktion förblev oförändrad. En ökning av BohRZ-nivån (en specifik markör för T-regulatoriska celler) hos patienter som är i eftergift efter behandling med rituximab har noterats. Utvecklingen av remission åtföljdes av en minskning av aktiveringen av T-hjälpare och ANF-titrar. Uppnåendet av partiell remission av lupusnefritis utvecklades mot bakgrunden av undertryckande av cellulärt uttryck av CD40L på CD4-T-lymfocyter, uttryck av CD699 och HLA-DR. Hos patienter med CNS-lesion etablerades en korrelation mellan början av den kliniska effekten av rituximab och undertryckandet av CD40- och CD80-uttryck involverat i stimulering av T-celler. Mot bakgrund av behandlingen med rituximab noteras en minskning av antikroppsnivåerna (till nukleosomer och DNA) som deltar i immunopatogenes av SLE.

Farmakokinetik

Rituximab farmakokinetiska parametrar (Cmax, AUC, T1 / 2, Tmax, clearance, distributionsvolymen vid steady state) är inte beroende av hur läkemedlet administreras ensamt eller i kombination med cyklofosfamid eller metotrexat.

Hos män jämfört med kvinnor är distributionen större och läkemedlet utsöndras snabbare.

Mot bakgrund av administreringen av rituximab vid en dos av 1000 mg x 2 noterades snabb, nästan fullständig försvinnande av B-celler (CD191). I de flesta patienter, efter behandlingen med rituximab, började B-cellpopulationen återhämta sig efter 6 månader; minskningen av antalet perifera B-celler antog endast en långvarig karaktär hos en liten del av patienterna (2 år efter en enda behandlingstid var antalet B-celler låga). Det finns inget direkt samband mellan graden av utarmning av B-cells poolen och effekten av behandling eller förvärring av sjukdomen.

Reumatoid artrit och rituximab

Resultaten av en studie av effektiviteten och säkerheten hos rituximab fungerade som grund för registrering av ett läkemedel för behandling av reumatoid artrit i USA, Västeuropa och Ryssland.

Det har fastställts att rituximab är effektivt vid allvarlig reumatoid artrit, både i monoterapi och i kombination med metotrexat, vilket är resistent mot standard HDL och hämmare av TNF-a. Effektiviteten av monoterapi är något lägre än kombinationsterapi. Vid utnämningen av rituximab är klinisk förbättring snabbt annorlunda (inom de första tre veckorna efter behandlingsperioden), uppnått maximalt och i 16 veckor och varar 6-12 månader.

Genom röntgendata, vid kombinationsbehandling med rituximab och metotrexat inhiberar progressionen av leddestruk hos patienter med ett otillräckligt svar på DMARD och standard TNF-alfa-hämmare (enligt kriterierna i American College of Rheumatology och Europeiska League Antireumatiska). Att minska nedbrytningen av lederna beror inte på den kliniska effekten.

Data om förhållandet mellan effektiviteten av rituximab och seropositivitet i RF, liksom anti-CCP, är motsägelsefulla. I vissa studier har det visat sig att rituximab är lika effektivt i både seropositiv och seronegativ reumatoid artrit i Ryska federationen, medan i andra påvisades effekten främst hos seropositiva patienter. I seronegativa RF- och / eller anti-CCP-patienter som fick rituximab var effektiviteten av behandlingen (bra eller måttligt svar enligt kriterierna för den europeiska antirheumatiska ligan) högre än hos gruppen som fick placebo.

Effekten av upprepade kurser av rituximab hos patienter som "svarade" eller "svarade inte" på den första behandlingscykeln samt "prediktorer" av svaret på läkemedlet kräver ytterligare studier. När man bestämmer frågan om upprepade behandlingsformer (i genomsnitt 6 månader), är det nödvändigt att fokusera på dynamiken i sjukdoms- och kliniska manifestationer. Data om den långsiktiga användningen av rituximab (mer än 5 år) indikerar en hög effektivitet av upprepade kurser (5 och mer) hos 80% av patienterna

Hos patienter med ineffektiva TNF-hämmare är rituximab mer benägna att undertrycka ledsinflammation (minskning i DAS28) än att ersätta en TNF-hämmare med en annan (p = 0,01). Effekten av rituximab vid reumatoid artrit är högre hos patienter med otillräckligt svar på en TNF-hämmare än flera TNF-hämmare, så den tidigare administreringen av rituximab är tillrådligt.

Studier som undersökte hur effektiv den upprepade behandlingen av rituximab hos patienter med otillräckligt svar på den första behandlingen var inte genomförd. Det rekommenderas inte att förskriva TNF-a-hämmare om rituximabbehandling är ineffektiv, eftersom detta är förknippat med en hög risk för infektiösa komplikationer, särskilt när B-cellerna i perifert blod minskar.

Kontra

• Överkänslighet mot läkemedlet eller musproteinerna.
• Akuta allvarliga infektioner.
• Hjärtsvikt (IV NYHA).

[9], [10], [11], [12], [13],

Biverkningar

Behandling med rituximab tolereras väl och leder sällan till utveckling av biverkningar som kräver behandlingstopp.

En vanlig bieffekt är infusionsreaktioner (30-35% efter den första infusionen med glukokortikosteroider som premedicinering). Frekvensen för denna komplikation reduceras signifikant vid användning av infusomat och upprepad administrering av läkemedlet. Intensiteten av infusionsreaktioner är måttlig, endast ibland krävs ytterligare terapeutiska ingrepp (recept på antihistaminer, bronkodilatatorer, GK). Svåra reaktioner utvecklas extremt sällan och behöver i regel inte avbryta behandlingen. Eftersom rituximab är en chimär antikropp, resulterar infusionen i syntesen av anti-chimära antikroppar (ca 10%). Produktionen av anti-chimära antikroppar kan öka risken för allergiska reaktioner och minska effektiviteten av uttömningen av B-cells poolen.

Risken för smittsamma komplikationer hos patienter som får rituximab är något högre än hos patienter som får placebo. Ökad risk för opportunistiska infektioner (inklusive tuberkulos), reaktivering av virusinfektioner samt cancerutbrott noterades inte.

Analys av resultaten av långvarig användning av rituximab (upp till 7 upprepade kurser) indikerar en hög säkerhetssäkerhet med detta läkemedel.

Det var en minskning av den totala förekomsten av biverkningar och infusionsreaktioner. Även om frekvensen av infektiösa komplikationer ökade något (vilket korrelerade i viss mån med en minskning av koncentrationen av IgG och IgM-immunoglobuliner), ökade inte incidensen av allvarliga infektioner.

Säkerheten hos rituximab hos patienter med reumatoid artrit bärare av hepatit B och C virus är inte känd. Rituximab har framgångsrikt använts i bärare av hepatit C-virus - patienter med lymfom utan antiviral profylax och hepatit B mot lamivudin. Hepatit B-bärare som fick rituximab beskrev emellertid utvecklingen av fulminant hepatit. Det fanns ingen ökning av risken för infektiösa komplikationer hos HIV-infekterade patienter med lymfom. Hos patienter som får rituximab är vaccinationens effektivitet mindre, så det måste göras innan rituximab administreras.

Utvärdering av behandlingseffektivitet

Effektiviteten av behandlingen utvärderas med hjälp av standardiserade kriterier (DAS-index). Behandlingen anses effektiv med en minskning av DAS 28 på mer än 1,2 från baslinjen och når en DAS 28 på mindre än 3,2.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22],

Systemisk lupus erythematosus

Hittills har rituximab används i mer än 200 patienter med SLE (både vuxna och barn). De allra flesta av patienterna var svår under (halv - proliferativ lupus nefrit) sjukdomen, behandlingsresistenta mot standardbehandling. Ungefär hälften av patienterna erhöll rituximab för ett protokoll som utvecklats för behandling av lymfom (4 vecka infusion och till 375 mg / m ² ), 30% av patienterna som administreras rituximab i kombination med cyklofosfamid. Varaktigheten av observationen varierade från 3 till 46 (medelvärdet 12 månader). Mer än 80% av patienterna behandlade med rituximab visade en signifikant minskning av sjukdomsaktivitet. Enligt upprepade biopsier, ett år efter behandlingen rituksimibom noterade positiva dynamiken av morfologiska förändringar i njuren glomeruli. Tillsammans med undertryckning av aktiviteten av lupus nefrit noterades positiva dynamiken av extrarenala manifestationer av SLE (lesioner i huden och det centrala nervsystemet, artrit, trombocytopeni, hemolytisk anemi) Rituximab används av hälsoskäl till patienter med allvarliga skador i det centrala nervsystemet (medvetslöshet, kramper, desorientering, ataxi, sensorisk neuropati) och med tsitopenichesky kris (anemi, trombocytopeni, leukopeni). I samtliga fall utnämningen av rituximab ledde till en snabb förbättring, sport för några dagar efter påbörjad behandling. Tillväxten av den positiva dynamiken, passerar en stadig förbättring observerades inom 6-7 månader.

Alla patienter under denna tidsperiod lyckades avsevärt minska dosen av prednisolon. Rituximab är också effektivt i katastrofal APS.

Allt detta vittnar om utsikterna att använda rituximab vid utvecklingen av kritiska tillstånd av SLE som hotar patienternas liv.

Upprepade behandlingskurser med rituximab är mycket effektiva (7 patienter - totalt 18 kurser, i genomsnitt 3 kurser per patient) för att upprätthålla remission från 6 till 12 månader.

Idiopatisk inflammatorisk myopati

Behandlingen av polymyosit och dermatomyosit är mer empirisk och består vanligtvis av en kombination av HA och immunosuppressiva medel. För många patienter är denna terapi inte tillräckligt effektiv, därför är användningen av rituximab i IWM otvivelaktigt intresse. En studie gjordes av effektiviteten av rituximab hos sju patienter med dermatomyosit (sex av dem var resistenta mot ett antal immunosuppressiva läkemedel). Patienterna fick en infusion av rituximab per vecka i en månad utan ytterligare behandling med detta läkemedel. Observationen utfördes under 1 år. Som ett resultat noterades klinisk och laboratorieförbättring hos alla patienter. Den maximala effekten uppnåddes 12 veckor efter den första injektionen och korrelerade med en minskning av CD20 B-celler. Senare utvecklade fyra patienter en exacerbation av sjukdomen (före slutet av 52-veckors observation), vilket sammanföll med en ökning av antalet CD20 B-celler i blodet. En minskning av sådana manifestationer av sjukdomen som hudutslag, alopeci, noterades en ökning av den tvingade vitala kapaciteten hos lungorna. Toleransen av läkemedlet var bra. Andra författare använde rituximab (2 infusioner av 1000 mg två gånger var 14: e dag) hos tre patienter med eldfast dermatomyosit. Mot bakgrund av behandlingen observerades normalisering av CK (i genomsnitt 4,6 månader), en ökning av muskelstyrkan; Som ett resultat av terapi var det möjligt att minska dosen av HA och metotrexat. Enligt kliniska data användes rituximab framgångsrikt hos patienter med antisyntessyndrom, med interstitiell lungfibros. Behandling med rituximab (375 mg / m ², fyra injektioner per månad) markerad förbättring lung diffusionskapacitet (efter 4 månaders behandling), vilket minskar dos glukokortikosteroider.

Systemisk vaskulit

För närvarande genomförde vi tre pilot prospektiv studie (totalt 28 patienter) och fyra retrospektiv uppföljning (35 patienter), bevis på effekten av rituximab vid systemisk vaskulit i samband med anti-neutrofila cytoplasma (ANCA). Effekten av rituximab är hög och når 90%. Hos 83% av patienterna uppnåddes fullständig remission, vilken bevarades i avsaknad av terapi eller mot bakgrund av att man tog små doser glukokortikosteroider. Hos 14 patienter undertryckades en exacerbation (9-21 månader) som framgångsrikt undertryckades av den upprepade administreringen av rituximab. Behandling med rituximab utfördes både mot bakgrund av cytotoxisk behandling och i form av monoterapi (i kombination med små doser glukokortikosteroider). Det bör understrykas att en potentiell begränsning för rituximab monoterapi utveckling är fullständigt kliniskt svar efter 3 månader efter avslutad behandling, vilket är oacceptabelt för patienter med snabba utvecklingen av inre organ.

Sjogrens syndrom

Preliminära resultat från undersökningar om användningen av rituximab i tidiga manifestationer av primärt Sjögrens syndrom och Sjögrens syndrom associerat med MALT (mucosa-associerad lymfoid vävnad) -limfomoy (totalt 37 patienter), visar hög läkemedelseffektivitet mot system manifestationer av sjukdomen. Det fanns också en markant minskning av symptom på torrhet och förbättring av spyttkörtelfunktionen. Dessa data fick formulera en indikation för utnämningen av rituximab i Sjogrens syndrom. Dessa innefattar artrit, perifer neuropati, glomerulonefrit, krioglobulinemicheskny vaskulit, sklerit eldfast, tung cytopeni, B-cellslymfom. Det bör noteras att hos patienter med Sjogrens syndrom är frekvensen av infusionsreaktioner (associerad med syntesen av anti-chimära antikroppar) högre än hos andra sjukdomar. I Sjogrens syndrom föredras rituximab inte som en monoterapi, men i kombination med glukokortikosteroider och andra immunsuppressiva läkemedel.

Sålunda är rituximab effektiv och relativt säkert läkemedel för behandling av reumatoid artrit och andra svåra autoimmuna reumatiska sjukdomar, kan dess införande i klinisk praxis verkligen betraktas som en stor framgång av Rheumatology början av XXI århundradet. För närvarande bara börjar studiet av rituximab plats vid behandling av reumatoid artrit. I en nära framtid är det nödvändigt att optimera behandlingsstrategin (för att bestämma den minsta effektiva dosen, den optimala tiden för upprepade behandlingar, möjligheten att kombinationsterapi med andra DMARDs och biologiska medel), för att bestämma "prediktorer" av effektivitet och resistens mot terapi (inklusive sekundär misslyckande), möjligheten att använda rituximab med tidig reumatoid artrit och som den första biologiska beredningen. Det finns ingen fullständig svar på frågor om risken för biverkningar (infektiösa komplikationer, maligniteter och andra.) Mot längd negativa utarmning av poolen av B-celler, de optimala vaccinationsstrategier för säker användning rituksimba i kombination med andra biologiska medel, möjligheten att använda rituximab hos kvinnor under graviditet och amning, liksom hos patienter med cancer historia.