Blodtryckssänkande medel

Antihypoxantia är läkemedel som kan förebygga, minska eller eliminera manifestationerna av hypoxi genom att upprätthålla energimetabolismen i ett läge som är tillräckligt för att bevara cellens struktur och funktionella aktivitet åtminstone på den tillåtna minimumnivån.

En av de universella patologiska processerna på cellnivå vid alla kritiska tillstånd är hypoxiskt syndrom. Vid kliniska tillstånd är "ren" hypoxi sällsynt, oftast komplicerar det förloppet av den underliggande sjukdomen (chock, massiv blodförlust, andningssvikt av olika ursprung, hjärtsvikt, komatösa tillstånd, kolaptoida reaktioner, fosterhypoxi under graviditet, förlossning, anemi, kirurgiska ingrepp, etc.).

Termen "hypoxi" avser tillstånd där tillförseln av syre till eller användningen av syre i en cell är otillräcklig för att upprätthålla optimal energiproduktion.

Energibrist, som ligger till grund för alla former av hypoxi, leder till kvalitativt enhetliga metaboliska och strukturella förändringar i olika organ och vävnader. Irreversibla förändringar och celldöd under hypoxi orsakas av störningar i många metaboliska vägar i cytoplasman och mitokondrierna, förekomst av acidos, aktivering av fria radikaler, skador på biologiska membran, vilket påverkar både lipiddubbelskiktet och membranproteiner, inklusive enzymer. Samtidigt orsakar otillräcklig energiproduktion i mitokondrier under hypoxi utvecklingen av olika ogynnsamma förändringar, vilket i sin tur stör mitokondriernas funktioner och leder till ännu större energibrist, vilket i slutändan kan orsaka irreversibla skador och celldöd.

Brott mot cellulär energihomeostas som en viktig länk i bildandet av hypoxiskt syndrom utgör en utmaning för farmakologin att utveckla medel som normaliserar energimetabolismen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Vad är antihypoxantia?

De första mycket effektiva antihypoxantia skapades på 60-talet. Det första läkemedlet av denna typ var gutimin (guanyltiourea). Vid modifiering av gutiminmolekylen visades den speciella betydelsen av närvaron av svavel i dess sammansättning, eftersom ersättningen av det med O2 eller selen helt tog bort gutimins skyddande effekt under hypoxi. Därför gick ytterligare forskning längs vägen mot att skapa svavelhaltiga föreningar och ledde till syntesen av ett ännu mer aktivt antihypoxant amtizol (3,5-diamino-1,2,4-tiadiazol).

Administreringen av amtizol under de första 15-20 minuterna efter massiv blodförlust ledde i experimentet till en minskning av syreskuldens storlek och en ganska effektiv aktivering av skyddande kompensationsmekanismer, vilket bidrog till bättre tolerans av blodförlust mot bakgrund av en kritisk minskning av volymen cirkulerande blod.

Användningen av amtizol under kliniska förhållanden gjorde det möjligt att dra en liknande slutsats om vikten av tidig administrering för att öka effektiviteten av transfusionsbehandling vid massiv blodförlust och förhindra allvarliga störningar i vitala organ. Hos sådana patienter ökade motorisk aktivitet tidigt efter användning av amtizol, dyspné och takykardi minskade och blodflödet återgick till det normala. Det är anmärkningsvärt att ingen av patienterna hade variga komplikationer efter operationen. Detta beror på amtizols förmåga att begränsa bildandet av posttraumatisk immundepression och minska risken för infektiösa komplikationer vid allvarliga mekaniska skador.

Amtizol och gutimin orsakar uttalade skyddande effekter vid respiratorisk hypoxi. Amtizol minskar syretillförseln till vävnaderna och förbättrar därmed tillståndet hos opererade patienter, ökar deras motoriska aktivitet i de tidiga stadierna av den postoperativa perioden.

Gutimin uppvisar en tydlig nefroprotektiv effekt vid njurischemi i experiment och kliniska studier.

Således kommer det experimentella och kliniska materialet att utgöra grunden för följande allmänna slutsatser.

1. Preparat som gutimin och amtizol har en verklig skyddande effekt vid syrebrist av olika ursprung, vilket skapar grunden för ett framgångsrikt genomförande av andra typer av terapi, vars effektivitet ökar mot bakgrund av användningen av antihypoxantia, vilket ofta är av avgörande betydelse för att bevara patientens liv i kritiska situationer.
2. Antihypoxantia verkar på cellnivå, inte på systemisk nivå. Detta uttrycks i förmågan att upprätthålla funktioner och struktur hos olika organ under regional hypoxi, vilket endast påverkar enskilda organ.
3. Den kliniska användningen av antihypoxantia kräver en grundlig studie av mekanismerna för deras skyddande verkan för att klargöra och utöka indikationerna för användning, utveckling av nya, mer aktiva läkemedel och möjliga kombinationer.

Verkningsmekanismen för gutimin och amtizol är komplex och inte helt klarlagd. Ett antal faktorer är viktiga för implementeringen av dessa läkemedels antihypoxiska verkan:

1. En minskning av kroppens (organets) syrebehov, vilket tydligen beror på ekonomisk användning av syre. Detta kan vara en konsekvens av hämmandet av icke-fosforylerande typer av oxidation; i synnerhet har det fastställts att gutimin och amtizol kan hämma mikrosomala oxidationsprocesser i levern. Dessa antihypoxantia hämmar också oxidationsreaktioner med fria radikaler i olika organ och vävnader. O2-ekonomisering kan också ske som ett resultat av en total minskning av andningskontrollen i alla celler.
2. Underhåll av glykolys under förhållanden med snabb självbegränsning under hypoxi på grund av ansamling av överskott av laktat, utveckling av acidos och utarmning av NAD-reserven.
3. Bibehållande av mitokondriestruktur och funktion under hypoxi.
4. Skydd av biologiska membran.

Alla antihypoxantia påverkar processerna för oxidation av fria radikaler och det endogena antioxidantsystemet i större eller mindre utsträckning. Denna effekt består av direkt eller indirekt antioxidantverkan. Indirekt verkan är inneboende i alla antihypoxantia, medan direkt verkan kan saknas. Indirekt, sekundär antioxidantverkan följer av antihypoxantias huvudverkan - att upprätthålla en tillräckligt hög energipotential hos celler med O2-brist, vilket i sin tur förhindrar negativa metaboliska förändringar, vilket i slutändan leder till aktivering av processerna för oxidation av fria radikaler och hämning av antioxidantsystemet. Amtizol har både indirekta och direkta antioxidanteffekter, medan gutimin har en mycket svagare direkt effekt.

Ett visst bidrag till den antioxidanta effekten görs också av gutimins och amtizols förmåga att hämma lipolys och därigenom minska mängden fria fettsyror som kan genomgå peroxidation.

Den övergripande antioxidanteffekten av dessa antihypoxanter manifesteras av en minskning av ackumuleringen av lipidhydroperoxider, dienkonjugat och malondialdehyd i vävnader; minskningen av innehållet av reducerat glutation och aktiviteten hos superoxiddismutas och katalas hämmas också.

Resultaten från experimentella och kliniska studier indikerar således möjligheterna att utveckla antihypoxantia. För närvarande har en ny doseringsform av amtizol skapats i form av ett frystorkat preparat i injektionsflaskor. Hittills är endast ett fåtal preparat som används i medicinsk praxis med antihypoxisk verkan kända över hela världen. Till exempel beskrivs trimetazidin (preduktal från Servier) som det enda antihypoxantia som konsekvent uppvisar skyddande egenskaper vid alla former av ischemisk hjärtsjukdom, varken sämre eller överlägset i aktivitet jämfört med de mest effektiva kända antihypoxiska medlen i första linjen (nitrater, ß-blockerare och kalciumantagonister).

Ett annat välkänt antihypoxant är en naturlig elektronbärare i andningskedjan, cytokrom c. Exogent cytokrom c kan interagera med mitokondrier som saknar cytokrom c och stimulera deras funktionella aktivitet. Cytokrom c:s förmåga att penetrera skadade biologiska membran och stimulera energiproduktionsprocesser i cellen är ett välkänt faktum.

Det är viktigt att notera att biologiska membran under normala fysiologiska förhållanden är dåligt permeabla för exogent cytokrom c.

En annan naturlig komponent i den mitokondriella andningskedjan, ubikinon (ubinon), börjar också användas i medicinsk praxis.

Antihypoxanten olifen, en syntetisk polykinon, introduceras också i praktiken. Olifen är effektivt vid patologiska tillstånd med hypoxiskt syndrom, men en jämförande studie av olifen och amtizol har visat större terapeutisk aktivitet och säkerhet för amtizol. Antihypoxanten mexidol, ett succinat av antioxidanten emoxypin, har skapats.

Vissa representanter för gruppen av så kallade energigivande föreningar har uttalad antihypoxisk aktivitet, främst kreatinfosfat, vilket ger anaerob resyntes av ATP under hypoxi. Kreatinfosfatpreparat (neoton) i höga doser (cirka 10-15 g per infusion) har visat sig användbara vid hjärtinfarkt, kritiska hjärtrytmrubbningar och ischemisk stroke.

ATP och andra fosforylerade föreningar (fruktos-1,6-difosfat, glukos-1-fosfat) uppvisar låg antihypoxisk aktivitet på grund av nästan fullständig defosforylering i blodet och inträde i celler i en energimässigt devalverad form.

Antihypoxisk aktivitet bidrar säkerligen till de terapeutiska effekterna av piracetam (nootropil), som används som ett metaboliskt terapimedel med praktiskt taget ingen toxicitet.

Antalet nya antihypoxantia som föreslås för studier ökar snabbt. N. Yu. Semigolovsky (1998) genomförde en jämförande studie av effektiviteten hos 12 inhemska och utländska antihypoxantia i kombination med intensiv behandling för hjärtinfarkt.

Antihypoxisk effekt av läkemedel

Syreförbrukande vävnadsprocesser betraktas som ett mål för antihypoxantias verkan. Författaren påpekar att moderna metoder för läkemedelsförebyggande och behandling av både primär och sekundär hypoxi är baserade på användning av antihypoxantia som stimulerar syretransport till vävnaden och kompenserar för negativa metaboliska förändringar som uppstår vid syrebrist. En lovande metod bygger på användningen av farmakologiska läkemedel som kan förändra intensiteten av den oxidativa metabolismen, vilket öppnar upp möjligheten att kontrollera processerna för syreanvändning av vävnader. Antihypoxantia - bensopamin och azamopin har inte en deprimerande effekt på de mitokondriella fosforyleringssystemen. Närvaron av en hämmande effekt av de studerade ämnena på LPO-processer av olika natur gör att vi kan anta att föreningar i denna grupp påverkar gemensamma länkar i kedjan för radikalbildning. Det är också möjligt att den antioxidanta effekten är förknippad med en direkt reaktion av de studerade ämnena med fria radikaler. I konceptet farmakologiskt skydd av membran under hypoxi och ischemi spelar hämning av LPO-processer utan tvekan en positiv roll. Först och främst förhindrar upprätthållandet av antioxidantreserven i cellen sönderfall av membranstrukturer. Som ett resultat bevaras den funktionella aktiviteten hos mitokondrieapparaten, vilket är en av de viktigaste förutsättningarna för att upprätthålla cellernas och vävnadernas livskraft under hårda, energisänkande effekter. Bevarandet av membranorganisationen skapar gynnsamma förhållanden för diffusionsflödet av syre i riktning mot interstitiell vätska - cellcytoplasma - mitokondrier, vilket är nödvändigt för att upprätthålla optimala koncentrationer av O2 i zonen för dess interaktion med cygochrome. Användningen av antihypoxantia bensomopin och gutimin ökade djurens överlevnad efter klinisk död med 50 % respektive 30 %. Läkemedlen gav en mer stabil hemodynamik under perioden efter återupplivning och bidrog till en minskning av mjölksyrahalten i blodet. Gutimin hade en positiv effekt på den initiala nivån och dynamiken hos de studerade parametrarna under återhämtningsperioden, men mindre uttalad än bensomopin. Resultaten indikerar att bensomopin och gutimin har en förebyggande skyddande effekt vid dödsfall från blodförlust och bidrar till en ökning av djurens överlevnad efter 8 minuters klinisk död. Vid studier av den teratogena och embryotoxiska aktiviteten hos det syntetiska antihypoxantia - bensomopin - var en dos på 208,9 mg/kg kroppsvikt från den 1:a till den 17:e dagen av graviditeten delvis dödlig för dräktiga honor. Förseningen i embryonal utveckling är uppenbarligen förknippad med den generella toxiska effekten på modern av en hög dos av antihypoxantia. Således, när bensomopin administreras oralt till dräktiga råttor i en dos på 209,0 mg/kg under perioden från den 1:a till den 17:e eller från den 7:e till den 15:e dagen av graviditeten,leder inte till en teratogen effekt, men har en svag potentiell embryotoxisk effekt.

Den antihypoxiska effekten av bensodiazepinreceptoragonister har demonstrerats i forskningen. Senare klinisk användning av bensodiazepiner har bekräftat deras höga effektivitet som antihypoxantia, även om mekanismen för denna effekt inte har klarlagts. Experimentet har visat närvaron av receptorer för exogena bensodiazepiner i hjärnan och vissa perifera organ. I experiment på möss fördröjer diazepam tydligt utvecklingen av andningsrytmrubbningar, uppkomsten av hypoxiska kramper och ökar djurens förväntade livslängd (vid doser på 3; 5; 10 mg/kg - den förväntade livslängden i huvudgruppen var 32 ± 4,2; 58 ± 7,1 respektive 65 ± 8,2 min, i kontrollgruppen 20 ± 1,2 min). Det tros att den antihypoxiska effekten av bensodiazepiner är associerad med bensodiazepinreceptorsystemet, oberoende av GABAergisk kontroll, åtminstone av GABA-typreceptorer.

Ett antal moderna studier har övertygande visat antihypoxantias höga effektivitet vid behandling av hypoxisk-ischemisk hjärnskada vid ett antal graviditetskomplikationer (allvarliga former av gestos, fetoplacental insufficiens, etc.), såväl som i neurologisk praxis.

Regulatorer som har en uttalad antihypoxisk effekt inkluderar ämnen som:

• fosfolipashämmare (mekaprin, klorokin, batametason, ATP, indometacin);
• cyklooxygenashämmare (som omvandlar arakidonsyra till mellanprodukter) - ketoprofen;
• tromboxansynteshämmare - imidazol;
• aktivator av prostaglandinsyntes PC12-cinnarizin.

Korrigering av hypoxiska störningar bör utföras på ett omfattande sätt med användning av antihypoxantia, som påverkar olika länkar i den patologiska processen, främst på de initiala stadierna av oxidativ fosforylering, vilka till stor del lider av brist på högenergisubstrat såsom ATP.

Det är just upprätthållandet av ATP-koncentrationen på neuronal nivå under hypoxiska förhållanden som blir särskilt viktigt.

Processerna där ATP är involverat kan delas in i tre på varandra följande steg:

1. membrandepolarisering, åtföljd av inaktivering av Na, K-ATPas och en lokal ökning av ATP-innehållet;
2. utsöndring av mediatorer, där aktivering av ATPas och ökad ATP-konsumtion observeras;
3. ATP-förbrukning, kompensatorisk aktivering av dess resyntessystem, vilket är nödvändigt för membranrepolarisering, borttagning av Ca från neuronterminaler och återhämtningsprocesser i synapser.

Således säkerställer ett tillräckligt ATP-innehåll i neuronala strukturer inte bara adekvat progression av alla stadier av oxidativ fosforylering, utan säkerställer även cellernas energibalans och receptorernas adekvat funktion, utan möjliggör i slutändan upprätthållande av hjärnans integrativa och neurotrofiska aktivitet, vilket är en uppgift av yttersta vikt under alla kritiska förhållanden.

Under alla kritiska tillstånd påverkar effekterna av hypoxi, ischemi, mikrocirkulationsstörningar och endotoxemi alla sfärer av kroppens livsuppehållande. Varje fysiologisk funktion i kroppen eller patologisk process är resultatet av integrativa processer, under vilka nervreglering är av avgörande betydelse. Homeostas upprätthålls av de högre kortikala och vegetativa centra, hjärnstammens retikulära formation, talamus, specifika och ospecifika kärnor i hypotalamus och neurohypofysen.

Dessa neuronala strukturer styr aktiviteten hos kroppens viktigaste "arbetsenheter", såsom andningssystemet, cirkulationen, matsmältningen etc., genom den receptorsynaptiska apparaten.

Homeostatiska processer från centrala nervsystemet, vars upprätthållande är särskilt viktigt vid patologiska tillstånd, inkluderar koordinerade adaptiva reaktioner.

Nervsystemets adaptiva-trofiska roll manifesteras genom förändringar i neuronal aktivitet, neurokemiska processer och metaboliska förändringar. Det sympatiska nervsystemet förändrar organens och vävnadernas funktionella beredskap under patologiska tillstånd.

I själva nervvävnaden kan under patologiska förhållanden processer äga rum som till viss del är analoga med adaptiva-trofiska förändringar i periferin. De realiseras genom hjärnans monoaminerga system, med ursprung i hjärnstammens celler.

På många sätt är det de vegetativa centrens funktion som avgör förloppet av patologiska processer under kritiska tillstånd i perioden efter återupplivning. Att upprätthålla adekvat cerebral metabolism gör det möjligt att bevara nervsystemets adaptiva-trofiska effekter och förhindra utveckling och progression av multipel organsviktssyndrom.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Actovegin och Instenon

I samband med ovanstående finns det multikomponentläkemedel "Actovegin" och "Instenon" i en serie antihypoxantia som aktivt påverkar innehållet av cykliska nukleotider i cellen, och därmed cerebral metabolism, nervsystemets integrativa aktivitet.

Möjligheterna till farmakologisk korrigering av hypoxi med hjälp av actovegin har studerats under lång tid, men av flera skäl är dess användning som ett direkt antihypoxant vid behandling av terminala och kritiska tillstånd uppenbarligen otillräcklig.

Actovegin är ett deproteiniserat hemoderivativ från blodserumet hos unga kalvar, innehållande ett komplex av lågmolekylära oligopeptider och aminosyraderivat.

Actovegin stimulerar energiprocesserna för funktionell metabolism och anabolism på cellnivå oavsett kroppens tillstånd, främst vid hypoxi och ischemi på grund av ökad ansamling av glukos och syre. Ökad transport av glukos och syre in i cellen och ökat intracellulärt utnyttjande accelererar ATP-metabolismen. Under användning av Actovegin ersätts den anaeroba oxidationsvägen som är mest typisk för hypoxi, vilket leder till bildandet av endast två ATP-molekyler, av den aeroba vägen, under vilken 36 ATP-molekyler bildas. Användningen av Actovegin möjliggör således en 18-faldig ökning av effektiviteten av oxidativ fosforylering och en ökning av utbytet av ATP, vilket säkerställer dess adekvata innehåll.

Alla beaktade mekanismer för antihypoxisk verkan av oxidativa fosforyleringssubstrat, och främst ATP, realiseras under förhållanden med användning av aktovegin, särskilt i höga doser.

Användning av höga doser aktovegin (upp till 4 g torrsubstans per dag intravenöst via dropp) möjliggör förbättring av patienternas tillstånd, minskning av ventilationstiden, minskning av förekomsten av multipel organsviktssyndrom efter kritiska tillstånd, minskning av dödlighet och minskning av vårdtiden på intensivvårdsavdelningar.

Vid hypoxi och ischemi, särskilt cerebral, är den kombinerade användningen av aktovegin och instenon (en multikomponentaktivator av neurometabolism), som har egenskaperna som en stimulator av det limbisk-retikulära komplexet på grund av aktiveringen av anaerob oxidation och pentoscykler, extremt effektiv. Stimulering av anaerob oxidation kommer att ge ett energisubstrat för syntes och utbyte av neurotransmittorer och återställande av synaptisk transmission, vars depression är den ledande patogenetiska mekanismen för medvetandestörningar och neurologiskt underskott vid hypoxi och ischemi.

Med kombinerad användning av actovegin och instenon är det möjligt att uppnå aktivering av medvetandet hos patienter som har drabbats av akut svår hypoxi, vilket indikerar bevarandet av integrerande och reglerande-trofiska mekanismer i centrala nervsystemet.

Detta bevisas också av minskningen av incidensen av cerebrala störningar och multipel organsviktssyndrom under komplex antihypoxisk behandling.

Probucol

Probucol är för närvarande ett av få prisvärda och billiga inhemska antihypoxantia som orsakar en måttlig, och i vissa fall signifikant, minskning av serumkolesterol (SC). Probucol orsakar en minskning av nivåerna av högdensitetslipoprotein (HDL) på grund av omvänd CS-transport. Förändringar i omvänd transport under probucolbehandling bedöms huvudsakligen av aktiviteten hos kolesterolesteröverföring (CHET) från HDL till lipoproteiner med mycket låg densitet och låg densitet (VLDL respektive LDL). Det finns också en annan faktor - apoptosin E. Det har visats att vid användning av probucol i tre månader minskar kolesterolnivån med 14,3 %, och efter 6 månader - med 19,7 %. Enligt MG Tvorogova et al. (1998) beror effektiviteten av den lipidsänkande effekten vid användning av probucol huvudsakligen på egenskaperna hos lipoproteinmetabolismstörningen hos patienten och bestäms inte av koncentrationen av probucol i blodet. En ökning av dosen av probucol bidrar i de flesta fall inte till ytterligare minskning av kolesterolnivåerna. Probucol har visat sig ha uttalade antioxidativa egenskaper, vilket ökar stabiliteten hos erytrocytmembran (minskar LPO), och har även en måttlig lipidsänkande effekt, som gradvis försvinner efter behandling. Vid användning av probucol upplever vissa patienter minskad aptit och uppblåsthet.

Användningen av antioxidanten koenzym Q10, som påverkar lipoproteiners oxiderbarhet i blodplasma och plasmans antiperoxidresistens hos patienter med kranskärlssjukdom, är lovande. Ett antal moderna studier har visat att intag av stora doser av vitamin E och C leder till förbättrade kliniska indikatorer, en minskad risk för att utveckla kranskärlssjukdom och dödligheten från denna sjukdom.

Det är viktigt att notera att studien av dynamiken i LPO- och AOS-index mot bakgrund av behandling av kranskärlssjukdom med olika antianginösa läkemedel visade att resultatet av behandlingen är direkt beroende av LPO-nivån: ju högre innehållet av LPO-produkter och ju lägre AOS-aktivitet, desto mindre blir effekten av behandlingen. Antioxidanter har dock ännu inte blivit utbredda i vardaglig behandling och förebyggande av ett antal sjukdomar.

Melatonin

Det är viktigt att notera att melatonins antioxidantegenskaper inte medieras via dess receptorer. I experimentella studier med metoden att bestämma närvaron av en av de mest aktiva fria radikalerna OH i det studerade mediet, fann man att melatonin har en signifikant mer uttalad aktivitet i termer av OH-inaktivering än sådana kraftfulla intracellulära AO som glutation och mannitol. In vitro visades det också att melatonin har en starkare antioxidantaktivitet i förhållande till peroxylradikalen ROO än den välkända antioxidanten - vitamin E. Dessutom visades melatonins prioriterade roll som DNA-skyddare i Staraks arbete (1996), och ett fenomen avslöjades som indikerar melatonins (endogena) ledande roll i mekanismerna för AO-skydd.

Melatonins roll i att skydda makromolekyler från oxidativ stress är inte begränsad till nukleärt DNA. Melatonins proteinskyddande effekter är jämförbara med glutation (en av de mest kraftfulla endogena antioxidanterna).

Följaktligen har melatonin skyddande egenskaper mot fria radikaler på proteiner. Studier som visar melatonins roll i att avbryta LPO är naturligtvis av stort intresse. Fram till nyligen ansågs vitamin E (α-tokoferol) vara en av de mest kraftfulla lipidantioxidanterna. In vitro- och in vivo-experiment som jämförde effektiviteten av vitamin E och melatonin visade att melatonin är dubbelt så aktivt när det gäller inaktivering av ROO-radikalen som vitamin E. En sådan hög antioxidanteffektivitet hos melatonin kan inte enbart förklaras av melatonins förmåga att avbryta processen för lipidperoxidation genom att inaktivera ROO, utan inkluderar även inaktivering av OH-radikalen, som är en av initiatorerna av LPO-processen. Förutom den höga antioxidantaktiviteten hos melatonin i sig, visade in vitro-experiment att dess metabolit 6-hydroxymelatonin, som bildas under melatoninmetabolismen i levern, har en signifikant mer uttalad effekt på LPO. Därför inkluderar kroppens skyddsmekanismer mot fria radikaler inte bara effekterna av melatonin, utan också minst en av dess metaboliter.

För obstetrisk praxis är det också viktigt att notera att en av de faktorer som leder till bakteriers toxiska effekter på människokroppen är stimuleringen av lipidperoxidationsprocesser av bakteriella lipopolysackarider.

I djurförsök visades melatonin vara mycket effektivt för att skydda mot oxidativ stress orsakad av bakteriella lipopolysackarider.

Författarna till studien betonar att melatonins AO-effekt inte är begränsad till någon enskild typ av cell eller vävnad, utan är av organismisk natur.

Förutom att melatonin i sig har AO-egenskaper, kan det stimulera glutationperoxidas, vilket är involverat i omvandlingen av reducerat glutation till dess oxiderade form. Under denna reaktion omvandlas H2O2-molekylen, som är aktiv i form av att producera den extremt giftiga OH-radikalen, till en vattenmolekyl, och syrejonen fästs vid glutation, vilket bildar oxiderat glutation. Det har också visats att melatonin kan inaktivera enzymet (kväveoxidsyntetas), vilket aktiverar processerna för kväveoxidproduktion.

De ovan nämnda effekterna av melatonin gör att vi kan betrakta det som en av de mest kraftfulla endogena antioxidanterna.

Antihypoxisk effekt av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel

I Nikolov et al.s arbete (1983) studerades effekten av indometacin, acetylsalicylsyra, ibuprofen och andra på överlevnadstiden hos djur vid anoxisk och hypobar hypoxi i experiment på möss. Indometacin användes oralt i en dos på 1–10 mg/kg kroppsvikt, och resterande antihypoxantia i doser från 25 till 200 mg/kg. Det visade sig att indometacin ökar överlevnadstiden från 9 till 120 %, acetylsalicylsyra från 3 till 98 % och ibuprofen från 3 till 163 %. De studerade substanserna var mest effektiva vid hypobar hypoxi. Författarna anser att sökandet efter antihypoxantia bland cyklooxygenashämmare är lovande. När de studerade den antihypoxiska effekten av indometacin, voltaren och ibuprofen fann AI Bersznyakova och VM Kuznetsova (1988) att dessa substanser i doser på 5 mg/kg; 25 mg/kg respektive 62 mg/kg har antihypoxiska egenskaper oavsett typ av syrebrist. Mekanismen bakom den antihypoxiska verkan av indometacin och voltaren är förknippad med förbättrad syretillförsel till vävnader under förhållanden med syrebrist, ingen produktion av metabola acidosprodukter, en minskning av mjölksyrahalten och ökad hemoglobinsyntes. Voltaren kan också öka antalet erytrocyter.

Den skyddande och återställande effekten av antihypoxantia vid posthypoxisk hämning av dopaminfrisättning har också visats. Experimentet visade att antihypoxantia bidrar till minnesförbättring, och användningen av gutimin i komplexet av återupplivningsterapi underlättade och påskyndade återställningen av kroppsfunktioner efter ett måttligt svårt terminalt tillstånd.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Antihypoxiska egenskaper hos endorfiner, enkefaliner och deras analoger

Det har visats att den specifika opiat- och opioidantagonisten naloxon förkortar livslängden hos djur som exponeras för hypoxisk hypoxi. Det har föreslagits att endogena morfinliknande substanser (i synnerhet enkefaliner och endorfiner) kan spela en skyddande roll vid akut hypoxi, genom att realisera den antihypoxiska effekten genom opioidreceptorer. Experiment på hanmöss har visat att leuenxfalin och endorfin är endogena antihypoxantia. Det mest sannolika sättet att skydda kroppen från akut hypoxi med opioidpeptider och morfin är förknippat med deras förmåga att minska vävnadens syrebehov. Dessutom är antistresskomponenten i spektrumet av farmakologisk aktivitet hos endogena och exogena opioider av viss betydelse. Därför är mobiliseringen av endogena opioidpeptider vid en stark hypoxisk stimulans biologiskt lämplig och har en skyddande natur. Antagonister av narkotiska smärtstillande medel (naloxon, nalorfin, etc.) blockerar opioidreceptorer och förhindrar därigenom den skyddande effekten av endogena och exogena opioider i relation till akut hypoxisk hypoxi.

Det har visats att höga doser askorbinsyra (500 mg/kg) kan minska effekten av överskott av koppar i hypotalamus och innehållet av katekolaminer.

Antihypoxisk verkan av katekolaminer, adenosin och deras analoger

Det är allmänt erkänt att adekvat reglering av energimetabolismen i hög grad avgör kroppens motståndskraft mot extrema förhållanden, och riktad farmakologisk verkan på de viktigaste länkarna i den naturliga anpassningsprocessen är lovande för utvecklingen av effektiva skyddande substanser. Stimulering av oxidativ metabolism (kalorigen effekt) som observeras under stressreaktion, vars integrerade indikator är kroppens syreförbrukningsintensitet, är huvudsakligen förknippad med aktivering av sympatoadrenalsystemet och mobilisering av katekolaminer. Adenosin, som fungerar som en neuromodulator och "responsmetabolit" i celler, har visat sig ha en viktig adaptiv betydelse. Som visas i I.A. Olkhovskys (1989) arbete orsakar olika adrenerga agonister - adenosin och dess analoger - en dosberoende minskning av kroppens syreförbrukning. Den antikolergena effekten av klonidin (klonidin) och adenosin ökar kroppens motståndskraft mot hypobarisk, hemisk, hyperkapnisk och cytotoxisk form av akut hypoxi. Läkemedlet klonidin ökar patienternas motståndskraft mot kirurgisk stress. Föreningarnas antihypoxiska effekt beror på relativt oberoende mekanismer: metabolisk och hypotermisk effekt. Dessa effekter medieras av (α2-adrenerga respektive A-adenosinreceptorer). Stimulatorer av dessa receptorer skiljer sig från gutimin genom lägre effektiva doser och högre skyddsindex.

En minskning av syrebehovet och utveckling av hypotermi tyder på en möjlig ökning av djurens motståndskraft mot akut hypoxi. Den antihypoxiska effekten av klonidid (klonidin) gjorde det möjligt för författaren att föreslå användning av denna förening vid kirurgiska ingrepp. Hos patienter som får klonidin bibehålls de viktigaste hemodynamiska parametrarna mer stabilt och mikrocirkulationsparametrarna förbättras avsevärt.

Således ökar substanser som kan stimulera (α2-adrenoreceptorer och A-receptorer) när de administreras parenteralt kroppens motståndskraft mot akut hypoxi av olika genes, såväl som mot andra extrema situationer, inklusive utveckling av hypoxiska tillstånd. Förmodligen kan en minskning av oxidativ metabolism under påverkan av analoger av endogena stimulerande substanser återspegla reproduktionen av kroppens naturliga hypobiotiska adaptiva reaktioner, användbara vid överdriven verkan av skadliga faktorer.

Således, vid ökning av kroppens tolerans mot akut hypoxi under påverkan av α2-adrenoreceptorer och A1-receptorer, är den primära länken metaboliska förändringar som orsakar ekonomisering av syreförbrukning och en minskning av värmeproduktion. Detta åtföljs av utveckling av hypotermi, vilket förstärker tillståndet med minskad syreförbrukning. Troligtvis är de metaboliska förändringar som är användbara under hypoxiska förhållanden förknippade med receptormedierade förändringar i vävnadens cAMP-pool och efterföljande reglerande omorganisation av oxidativa processer. Receptorspecificiteten hos de skyddande effekterna gör det möjligt för författaren att använda en ny receptormetod för att söka efter skyddande substanser baserat på screening av α2-adrenoreceptor- och A1-receptoragonister.

I enlighet med uppkomsten av bioenergetiska störningar, för att förbättra ämnesomsättningen och följaktligen öka kroppens motståndskraft mot hypoxi, används följande:

• optimering av kroppens skyddande och anpassningsbara reaktioner (detta uppnås till exempel tack vare hjärt- och vasoaktiva medel under chock och måttliga grader av atmosfärisk förtunning);
• minskning av kroppens syrebehov och energiförbrukning (de flesta läkemedel som används i dessa fall - generella anestetika, neuroleptika, centrala relaxantia - ökar endast den passiva resistensen, vilket minskar kroppens prestanda). Aktiv resistens mot hypoxi kan endast ske om antihypoxantläkemedlet säkerställer ekonomisering av oxidativa processer i vävnader med en samtidig ökning av kopplingen av oxidativ fosforylering och energiproduktion under glykolys, hämning av icke-fosforylerande oxidation;
• förbättring av utbytet av metaboliter (energi) mellan organen. Detta kan uppnås till exempel genom att aktivera glukoneogenes i lever och njurar. På så sätt bibehålls försörjningen av dessa vävnader med det huvudsakliga och mest fördelaktiga energisubstratet under hypoxi - glukos -, mängden laktat, pyruvat och andra metaboliska produkter som orsakar acidos och berusning minskas, och autohämningen av glykolys minskas;
• stabilisering av cellmembranens och subcellulära organellernas struktur och egenskaper (mitokondriernas förmåga att utnyttja syre och utföra oxidativ fosforylering bibehålls, fenomen av oenighet minskas och andningskontrollen återställs).

Membranstabilisering upprätthåller cellernas förmåga att utnyttja makroergenergi – den viktigaste faktorn för att upprätthålla aktiv elektrontransport (K/Na-ATPas) i membran och kontraktioner av muskelproteiner (ATPas för myosin, upprätthållande av konformationsövergångar för aktomyosin). De nämnda mekanismerna realiseras till viss del i den skyddande verkan av antihypoxantia.

Enligt forskningsdata minskar syreförbrukningen med 25–30 % och kroppstemperaturen med 1,5–2 °C under inverkan av gutimin utan att påverka högre nervaktivitet och fysisk uthållighet. Läkemedlet halverade i en dos på 100 mg/kg kroppsvikt andelen dödsfall hos råttor efter bilateral ligering av halspulsådern och säkerställde i 60 % av fallen återställning av andningen hos kaniner som utsattes för 15 minuters cerebral anoxi. Under den posthypoxiska perioden uppvisade djuren ett lägre syrebehov, en minskning av innehållet av fria fettsyror i blodserumet och laktacidemi. Verkningsmekanismen för gutimin och dess analoger är komplex både på cellulär och systemisk nivå. Ett antal punkter är viktiga vid implementeringen av den antihypoxiska effekten av antihypoxantia:

• en minskning av kroppens (organets) syrebehov, vilket tydligen beror på en ekonomisering av syreanvändningen genom omfördelning av dess flöde till intensivt arbetande organ;
• aktivering av aerob och anaerob glykolys "under" nivån för dess reglering av fosforylas och cAMP;
• betydande acceleration av laktatutnyttjande;
• hämning av lipolys i fettvävnad, vilket är ekonomiskt olönsamt under hypoxiska förhållanden, vilket leder till en minskning av innehållet av icke-förestrade fettsyror i blodet, minskar deras andel i energimetabolismen och den skadliga effekten på membranstrukturer;
• direkt stabiliserande och antioxidant effekt på cellmembran, mitokondrier och lysosomer, vilket åtföljs av bevarandet av deras barriärroll, såväl som funktioner i samband med bildandet och användningen av makroerger.

Antihypoxantia och hur de används

Antihypoxiska medel, förfarandet för deras användning hos patienter under den akuta perioden av hjärtinfarkt.

Antihypoxant	Utgivningsformulär	Introduktion	Dos mg/kg per dag.	Antal användningar per dag.
Amtizol	Ampuller, 1,5 % 5 ml	Intravenöst, dropp	2-4 (upp till 15)	1-2
Olifen	Ampuller, 7 % 2 ml	Intravenöst, dropp	2-4	1-2
Riboxin	Ampuller, 2 % 10 ml	Intravenöst, dropp, stråle	3-6	1-2
Cytokrom C	Fl., 4 ml (10 mg)	Intravenöst, dropp, intramuskulärt	0,15–0,6	1-2
Midronat	Ampuller, 10 % 5 ml	Intravenöst, stråle	5-10	1
Pirocetam	Ampuller, 20 % 5 ml	Intravenöst, dropp	10–15 (upp till 150)	1-2
	Tablett, 200 mg	Oralt	5-10	3
Natriumoxybutyrat	Ampuller, 20 % 2 ml	Intramuskulärt	10-15	2-3
Aspisol	Ampuller, 1 g	Intravenöst, stråle	10-15	1
Solkoseryl	Ampuller, 2 ml	Intramuskulärt	50-300	3
Aktovegin	Fl., 10 % 250 ml	Intravenöst, dropp	0,30	1
Ubikinon (koenzym Q-10)	Tablett, 10 mg	Oralt	0,8–1,2	2-4
Bemityl	Tablett, 250 mg	Oralt	5-7	2
Trimetazidin	Tablett, 20 mg	Oralt	0,8–1,2	3

Enligt N. Yu. Semigolovskiy (1998) är antihypoxantia effektiva medel för metabolisk korrigering hos patienter med akut hjärtinfarkt. Deras användning utöver traditionella intensivbehandlingsmetoder åtföljs av en förbättring av det kliniska förloppet, en minskning av komplikationsfrekvensen och mortalitet samt normalisering av laboratorieparametrar.

De mest uttalade skyddande egenskaperna hos patienter under den akuta perioden av hjärtinfarkt har amtizol, piracetam, litiumoxybutyrat och ubikinon, något mindre aktiva - cytokrom C, riboxin, mildronat och olifen, inaktiva solkoseryl, bemitil, trimetazidin och aspisol. De skyddande egenskaperna hos hyperbarisk syresättning, tillämpad enligt standardmetoden, är extremt obetydliga.

Dessa kliniska data bekräftades i det experimentella arbetet av NA Sysolyatin, VV Artamonov (1998) när de studerade effekten av natriumoxybutyrat och emoxypin på det funktionella tillståndet hos myokardiet som skadats av adrenalin i ett experiment. Introduktionen av både natriumoxybutyrat och emoxypin hade en gynnsam effekt på förloppet av den katekolamininducerade patologiska processen i myokardiet. Det mest effektiva var introduktionen av antihypoxantia 30 minuter efter skademodelleringen: natriumoxybutyrat i en dos av 200 mg/kg och emoxypin i en dos av 4 mg/kg.

Natriumoxybutarat och emoxypin har antihypoxant och antioxidant aktivitet, vilket åtföljs av en hjärtbeskyddande effekt registrerad med enzymdiagnostik och elektrokardiografi.

Problemet med oxidation av fria radikaler i människokroppen har uppmärksammats av många forskare. Detta beror på att ett fel i antioxidantsystemet och en ökning av oxidation av fria radikaler anses vara en viktig länk i utvecklingen av olika sjukdomar. Intensiteten av oxidationsprocesserna för fria radikaler bestäms av aktiviteten hos system som genererar fria radikaler, å ena sidan, och icke-enzymatiskt skydd, å andra sidan. Skyddets tillräcklighet säkerställs genom samordning av alla länkar i denna komplexa kedja. Bland de faktorer som skyddar organ och vävnader från överdriven peroxidation är det bara antioxidanter som har förmågan att reagera direkt med peroxidradikaler, och deras effekt på den totala hastigheten för oxidation av fria radikaler överstiger avsevärt effektiviteten hos andra faktorer, vilket avgör antioxidanternas speciella roll i regleringen av oxidationsprocesserna för fria radikaler.

En av de viktigaste bioantioxidanterna med extremt hög antiradikalaktivitet är vitamin E. För närvarande förenar termen "vitamin E" en ganska stor grupp av naturliga och syntetiska tokoferoler, endast lösliga i fetter och organiska lösningsmedel och med varierande grad av biologisk aktivitet. Vitamin E deltar i den vitala aktiviteten hos de flesta organ, system och vävnader i kroppen, vilket till stor del beror på dess roll som den viktigaste regulatorn av oxidation av fria radikaler.

Det bör noteras att behovet av att införa det så kallade antioxidantkomplexet av vitaminer (E, A, C) för närvarande har bekräftats för att förbättra antioxidantskyddet hos normala celler i ett antal patologiska processer.

Selen, ett essentiellt oligoelement, spelar också en betydande roll i oxidationsprocesserna för fria radikaler. Brist på selen i maten leder till ett antal sjukdomar, främst hjärt-kärlsjukdomar, och minskar kroppens skyddande egenskaper. Antioxidanta vitaminer ökar upptaget av selen i tarmarna och hjälper till att stärka den antioxidanta skyddsprocessen.

Det är viktigt att använda ett flertal kosttillskott. Bland de senaste var de mest effektiva fiskolja, nattljusolja, svarta vinbärsfrön, nyzeeländska musslor, ginseng, vitlök och honung. Vitaminer och mikroelement intar en särskild plats, bland vilka i synnerhet vitamin E, A och C samt mikroelementet selen, vilket beror på deras förmåga att påverka processerna för fri radikaloxidation i vävnader.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]