Antihypoxider

Antihypoxants - läkemedel som kan förhindra, minska eller undanröja symptomen på hypoxi genom att upprätthålla energimetabolism i regimen tillräcklig för att upprätthålla struktur och funktionell aktivitet för cellerna åtminstone vid nivån för den minsta tillåtna.

En av de universella patologiska processerna på cellnivå för alla kritiska tillstånd är det hypoxiska syndromet. I kliniska termer "ren" hypoxi sällsynt, komplicerar oftast loppet av den underliggande sjukdomen (chock, massiva blodförlust, andningssvikt av olika slag, hjärtsvikt, koma, kolaptoidnye svar, hypoxi foster under graviditet, förlossning, anemi, kirurgiska ingrepp och et al.).

Termen "hypoxi" avser de förhållanden under vilka intaget i O2-cellen eller dess användning i det inte är tillräckligt för att bibehålla optimal energiproduktion.

Energiunderskott underliggande varje form av hypoxi, leder till kvalitativt samma typ av metaboliska och strukturella förändringar i olika organ och vävnader. Irreversibla förändringar och celldöd i hypoxi beroende på brott mot många metaboliska vägar i cytoplasman och mitokondrierna, förekomsten av acidos genom aktivering av fri radikal oxidation skador på biologiska membran, som påverkar både lipiddubbelskiktet och membranproteiner, inklusive enzymer. Sålunda otillräcklig energiproduktion i mitokondrier enligt hypoxi orsakar varierande utveckling av negativa förändringar som i sin tur stör mitokondriell funktion och resulterar i en ännu större energiunderskott, vilket i slutändan kan leda till irreversibel skada och celldöd.

Brott mot energi homeostas av cellen som en viktig länk i bildandet av hypoxisk syndrom innebär farmakologi uppgift utvecklingsverktyg som normaliserar energiomsättningen.

[1], [2], [3], [4]

Vad är antihypoxanter?

De första mycket effektiva antihypoxanterna skapades på 60-talet. Det första läkemedlet av denna typ var gutimin (guanyltiourea). I modifieringen av guatiminmolekylen visades den speciella betydelsen av närvaron av svavel i dess komposition, eftersom dess ersättning med O2 eller selen fullständigt avlägsnade skyddsverkan av guthimin under hypoxi. Därför följde en ytterligare sökning vägen för att skapa svavelhaltiga föreningar och ledde till syntesen av en ännu mer aktiv antihypoxant amtisol (3,5-diamino-l, 2,4-tiadiazol).

Syftet amtizol under de första 15 - 20 minuter efter massiv blodförlust som resulterar i ett experiment för att reducera storleken av syreskuld och tillräckligt effektiv integration av skyddande kompensationsmekanismer som bidrar till bättre tolerans mot bakgrund blodförlust kritisk reduktion i cirkulerande blodvolym.

Användningen av amtisol under kliniska förhållanden gjorde det möjligt att dra en liknande slutsats om vikten av tidig administration för att öka effektiviteten av transfusionsterapi vid massiv blodförlust och förebyggande av allvarliga sjukdomar i vitala organ. I dessa patienter, efter administrering av amtisol, ökade motoraktiviteten tidigt, dyspné och takykardi minskade och blodflödet återgick till normalt. Det är värt att notera att ingen av patienterna hade purulenta komplikationer efter kirurgiska ingrepp. Detta beror på förmågan hos amtisol att begränsa bildandet av pgramatisk immunosuppression och minska risken för infektiösa komplikationer av allvarliga mekaniska skador.

Amtizol och guthimin orsakar uttalade skyddseffekter av aspirerad hypoxi. Amtizol minskar syreförbrukningen av vävnader och ökar på grund av detta de opererade patienternas tillstånd, ökar deras motoriska aktivitet under de tidiga perioderna av den postoperativa perioden.

Gutimin har en tydlig nefroprotektiv effekt i njureischemi i experimentet och kliniken.

Således kommer det experimentella och kliniska materialet att ligga till grund för följande generaliserande slutsatser.

1. Läkemedel såsom gutimine amtizol och som har en verklig skyddseffekt under förhållanden av syrebrist av olika ursprung som ligger till grund för en framgångsrik andra behandlingar, vars effektivitet mot applikations antihypoxants ökar som ofta avgörande för att rädda patientens liv i en nödsituation.
2. Antihypoxanter verkar på cellulär och inte på systemnivå. Detta uttrycks i förmågan att upprätthålla funktionerna och strukturen hos olika organ i tillstånd av regional hypoxi, som endast påverkar enskilda organ.
3. Klinisk användning av antihypoxanter kräver noggrann studie av mekanismerna för deras skyddsåtgärder i syfte att klargöra och expandera indikationer för användning, utveckling av nya mer aktiva droger och möjliga kombinationer.

Verkningsmekanismen för guatimin och amtisol är komplex och är inte fullständigt förstådd. Vid genomförandet av den antihypoxiska effekten av dessa läkemedel är ett antal punkter viktiga:

1. Minska syrebehovet hos kroppen (organ), som uppenbarligen bygger på den ekonomiska användningen av syre. Detta kan vara ett resultat av förtryck av icke-fosforylerande oxidationsarter; i synnerhet har det fastställts att gutimin och amtisol kan undertrycka processerna för mikrosomal oxidation i levern. Dessa antihypoxiska läkemedel hämmar också reaktioner av friradikaloxidation i olika organ och vävnader. O2 kan också ekonomiseras som ett resultat av en total minskning av respiratorisk kontroll i alla celler.
2. Underhåll av glykolys under betingelser med snabb självbegränsning under hypoxi på grund av ackumulering av överskott av laktat, utveckling av acidos och uttömning av NAD-reserven.
3. Underhåll av mitokondriernas struktur och funktion under hypoxi.
4. Skydd av biologiska membran.

Alla antihypoxants i varierande grad, påverkar processerna för fria radikaler oxidation och endogen antioxidant systemet. Denna effekt är en direkt eller indirekt antioxidant effekt. Den indirekta effekten är inneboende i alla antihypoxants direkt kan också vara frånvarande. Indirekt sekundär antioxidant effekt följer av det huvudsaken antigipoksantov - upprätthålla en tillräckligt hög energi potentiella celler på O2-brist, vilket i sin tur förhindrar negativa metaboliska förändringar som slutligen leder till aktivering av fri radikal oxidation hämning och antioxidantsystem. Amtizol har både indirekt och direkt antioxidant effekt i gutimine direkta effekten är mycket mindre uttalad.

Ett visst bidrag till antioxidant effekten bidrar också till förmågan hos gutimin och amtizol att hämma lipolys och därmed minska mängden fria fettsyror som kan genomgå peroxidation.

Den totala antioxidant effekten av dessa antihypoxanter manifesteras av en minskning av ackumuleringen i vävnaderna av lipidhydroperoxider, dienkonjugat, malont dialdehyd; Även inhiberingen av innehållet av reducerad glutation och aktiviteterna av superoxiddismutas och katalas inhiberas.

Sålunda, har resultaten av experimentella och kliniska studier visat lovande utvecklingen antihypoxants. För närvarande en ny formulering amtizol som en frystorkad läkemedelsampuller. Medan hela världen är kända endast ett fåtal läkemedel som används i medicinsk praxis, med anti-hypoxisk verkan. Exempelvis framställning trimetazidine (preduktal «Servier» företag) beskrivs som en enda antihypoxant stabilt uppvisar skyddande egenskaper för alla former av ischemisk hjärtsjukdom, vilket är jämförbart eller bättre än aktiviteten av de mest effektiva kända antiginalnye hjälp av det första steget (nitrater, ß-blockerare och kalciumantagonister) .

En annan känd antihypoxant är den naturliga bäraren av elektroner i respiratorisk kedja cytokrom c. Exogent cytokrom c kan interagera med cytokrom-c-bristande mitokondrier och stimulera deras funktionella aktivitet. Cytokrom c förmåga att penetrera genom skadade biologiska membran och stimulera processerna för energiproduktion i en cell är ett fast etablerat faktum.

Det är viktigt att notera att under normala fysiologiska förhållanden är biologiska membran dåligt permeabla mot exogent cytokrom c.

I medicinsk praxis används en annan naturlig komponent i den respiratoriska mitokondrialkedjan, ubiquinon (ubinon).

I praktiken införs också antihypoxantolifenet, vilket är en syntetisk polykinon. Oliphen är effektiv vid patologiska tillstånd med hypoxiskt syndrom, men en jämförande studie av olipen och amtizol har visat stor terapeutisk aktivitet och amtisolsäkerhet. Skapat en antihypoxantisk mexidol, som är en succinatantioxidantemoxipin.

Besitter en utpräglad antihypoxisk aktivitet hos några företrädare för den grupp av så kallade energodayuschih föreningar primärt fosfokreatin, som ger anaerob återsyntes av ATP under hypoxi. Preparat kreatin (Neoton) i höga doser (10-15 g per 1 infusion) visat sig vara användbara vid hjärtinfarkt, kritiska hjärtarytmier, ischemisk stroke.

ATP och andra fosforylerade föreningar (fruktos-1, 6-difosfat, glukos-1 -fosfat) uppvisar låg antihypoxisk aktivitet på grund av nästan fullständig defosforylering i blod och tillsatser till cellerna i form av energimässigt diskonteras.

Antihypoxisk aktivitet bidrar naturligtvis till de terapeutiska effekterna av pyracetam (nootropil), som används som medel för metabolisk terapi, praktiskt taget inte giftiga.

Antalet nya antihypoxanter som erbjuds för studier ökar snabbt. N. Yu. Semigolovsky (1998) genomförde en jämförande studie av effekten av 12 antihypoxanter av inhemsk och utländsk produktion i kombination med intensiv behandling av hjärtinfarkt.

Antihypoxisk effekt av droger

Syreförbrukande vävnadsprocesser anses vara ett mål för antihypoxants verkan. Författaren påpekar att moderna metoder för förebyggande och behandling av både primär och sekundär hypoxi baserad på användningen antihypoxants stimulerar transporten av syre till vävnaden och kompensations de negativa metaboliska förändringar till följd av bristen på syre läkemedel. Perspektiv är tillvägagångssättet baserat på användningen av farmakologiska läkemedel som kan förändra intensiteten av oxidativ metabolism, vilket öppnar möjligheten att kontrollera processerna för syreutnyttjande genom vävnader. Antihypoxanter - bensopomin och azamopin utövar inte förtryckande effekter på mitokondriella fosforyleringssystem. Närvaron av testämnets inhiberande effekt på LPO-processer av olika slag medger att man antar effekten av föreningarna i denna grupp på de allmänna länkarna i kedjan av radikalbildning. Möjligheten att det faktum att antioxidationseffekten är kopplad till direktreaktionen av testämnena med fria radikaler är inte utesluten. I begreppet farmakologiskt skydd av membran i hypoxi och ischemi spelar inhibitionen av LPO-processer utan tvekan en positiv roll. För det första hindrar behållandet av antioxidantreserven i cellen upplösningen av membranstrukturerna. Konsekvensen av detta är att hålla den funktionella aktiviteten av den mitokondriella apparat, som är en av de viktigaste villkoren för att bibehålla viabiliteten hos celler och vävnader i en hård, deenergiziruyuschih effekter. Sparar membran organisation kommer att skapa gynnsamma förhållanden för diffusionen av syreströmmen mot interstitialvätska - cellers cytoplasma - mitokondrien, är väsentligt för att upprätthålla den optimala koncentrationen av O2 i zonen för växelverkan med tsigohromom. Användningen av antihypoxiska medel av bensomopin och guatimin ökade överlevnaden av djur efter klinisk död med 50 respektive 30%. Drogerna gav mer stabila hemodynamik i postresusansperioden, bidrog till en minskning av mjölksyra i blodet. Gutimin hade en positiv effekt på baslinjen och dynamiken hos de studerade parametrarna under återhämtningsperioden, men mindre uttalad än i bensomopin. Resultaten tyder på att benzomopin gutimine och ge förebyggande skyddande effekt på dö av blodförlust och bidra till överlevnaden hos djuren efter 8 minuter av klinisk död. När man studerar teratogent och embryotoxisk aktivitet av syntetiskt antihypoxant - benzomopina - dos 208,9 mg / kg kroppsvikt med en till 17 dagar gestation var delvis letal för gravida kvinnor. Fördröjningen i embryonal utveckling är uppenbarligen associerad med en generell toxisk effekt på moderen till en hög dos av ett antihypoxant. Således, när det administreras benzomopin i dräktiga råttor vid en dos av 209,0 mg / kg, från 1: a till 17: e eller 7: e till 15: e dagen av graviditeten leder till teratogen verkan, men har en svag effekt embryotoxisk potential .

Den antihypoxiska effekten av bensodiazepinreceptoragonister visas i verken. Efterföljande klinisk användning av bensodiazepiner bekräftade deras höga effekt som antihypoxiska medel, även om mekanismen för denna effekt inte är klar. I experimentet visas närvaron i hjärnan och i vissa perifera organ av receptorerna för exogena bensodiazepiner. I försök på möss diazepam separerar tydligt utvecklingstid respirationsrytmstörningar, konvulsioner och hypoxisk utseende ökar varaktigheten av livet hos djuren (i doser om 3, 5, 10 mg / kg - den förväntade livslängden i studiegruppen var respektive - 32 ± 4,2, 58 ± 7 , 1 och 65 ± 8,2 min, i kontrollen 20 ± 1,2 min). Det antas att den anti-hypoxiska effekten i samband med bensodiazepin bensodiazepin-receptor-systemet inte är beroende av GABA-erga kontroll, åtminstone den typ av GABA-receptorer.

I ett antal nya produktioner övertygande högeffektiva antihypoxants vid behandling av hypoxiska-ischemiska hjärnskador i ett antal komplikationer under graviditeten (svår preeklampsi, fetoplacental insufficiens, etc), såväl som i neurologisk praxis.

Regulatorer med uttalad antihapoxisk effekt innefattar ämnen som: 

• inhibitorer av fosfolipaser (mekaprin, klorokin, batametason, ATP, indometacin);
• hämmare av cyklooxygenaser (omvandling av arakidonsyra till mellanprodukter) - ketoprofen;
• inhibitor av tromboxansyntes - imidazol;
• aktivator av prostaglandinsyntes PC12-cinnarizin.

Korrigering av hypoxiska sjukdomar bör vara omfattande, involverar antigipoksangov, som har en effekt på de olika länkarna i den patologiska processen, särskilt vid de inledande faserna av oxidativ fosforylering, till stor del som lider av ett underskott på höga substrat såsom ATP.

Det är underhåll av ATP-koncentrationen vid nivån hos neuroner vid hypoxi, som blir särskilt signifikant.

Processerna där ATP deltar kan delas in i tre på varandra följande steg:

1. depolarisering av membran, åtföljd av inaktivering av Na, K-ATPas och lokal ökning av ATP-innehåll;
2. utsöndring av mediatorer, vid vilka aktivering av ATPas och ökade ATP-utgifter observeras;
3. utgifterna för ATP-kompensator inklusive systemet för dess resyntes, vilket är nödvändigt för repolarisation av membran, avlägsnande av Ca från terminalerna av neuroner och återvinningsprocesser i synapserna.

Således ger en tillräcklig halt av ATP i neuronala strukturer inte bara en tillräckligt flöde av alla stadier av oxidativ fosforylering, vilket gör att energibalansen i cellerna och en väl fungerande receptorer, så småningom kan du spara den integrerande neuro-trofisk aktivitet i hjärnan, vilket är en hög prioritet för alla kritiska stater.

Om några kritiska villkor för hypoxi effekterna av ischemi, mikrocirkulation störningar och endotoxemi påverkar alla delar av kroppens livsuppehållande. Varje fysiologisk funktion hos organismen eller en patologisk process är resultatet av integrerade processer, under vilka det avgörande är nervreglering. Upprätthålla homeostas av högre kortikala och autonoma centra stem retikulär bildning, talamisk specifika och icke-specifika kärnor i hypothalamus, neurohypophysis.

Dessa neuronala strukturer styr aktiviteten hos kroppens grundläggande "arbetsblock", såsom andningsorganen, blodcirkulationen, matsmältningen, etc., genom den receptorsynaptiska apparaten.

För hemostatiska processer från sidan av centrala nervsystemet är underhållet av dess funktion särskilt viktigt vid patologiska förhållanden samordnade adaptiva reaktioner.

Den adaptiva trofiska rollen i nervsystemet uppenbaras i detta fall av förändringar i neuronaktivitet, neurokemiska processer, metaboliska skift. Sympatiskt nervsystem i patologiska förhållanden förändrar organens och vävnadens funktionella beredskap.

I själva nervvävnaden, i patologiska förhållanden, kan processer äga rum, som i viss utsträckning är analoga med adaptions-trofiska förändringar i periferin. De realiseras med hjälp av monominerga system i hjärnan, härstammande från hjärnstammens celler.

På många sätt är det funktionen av autonoma centra som bestämmer hur patologiska processer går i kritiska tillstånd i postresusstitperioden. Att upprätthålla adekvat cerebral metabolism möjliggör bevarandet av de adaptiva trofiska effekterna av nervsystemet och förhindrar utveckling och progression av syndromet vid multipel organsvikt.

[5], [6], [7]

Aktovegin och institutet

I samband med det föregående i rad antihypoxants aktivt påverka innehållet av cykliska nukleotider i cellen, därför, den cerebrala metabolismen, integrativ aktivitet i nervsystemet, är flerkomponentdroger "Aktovegin" och "Instenon".

Möjligheten till farmakologisk korrigering av hypoxi med Actovegin har studerats under lång tid men av ett antal skäl är det klart att det inte är tillräckligt att använda som ett direkt antihypoxant vid terapin av terminal och kritiska tillstånd.

Actovegin-deproteiniserad gemoderivat från serum från unga kalvar-innehåller ett komplex av lågmolekylära oligopeptider och aminosyraderivat.

Actovegin stimulerar energiprocesserna för funktionell metabolism och anabolism på cellulär nivå, oberoende av organismens tillstånd, främst vid tillstånd av hypoxi och ischemi på grund av ökad ackumulering av glukos och syre. Ökad transport av glukos och syre in i cellen och förbättrad intracellulär utnyttjande påskyndar metabolismen av ATP. Vid tillämpningsförhållandena för actovegin ersätts den mest anaerobe oxidationsvägen, som är typisk för hypoxi, vilket leder till bildningen av endast två ATP-molekyler, av en aerob väg, under vilken 36 ATP-molekyler bildas. Användningen av actovegin tillåter således en 18-faldig ökning av effektiviteten av oxidativ fosforylering och en ökning i utbytet av ATP, vilket säkerställer dess adekvata innehåll.

Alla betraktade mekanismer för antihypoxisk verkan av substrat av oxidativ fosforylering, och först av allt ATP, realiseras under betingelser för applicering av Actovegin, speciellt i stora doser.

Användning aktovegina stora doser (upp till 4 g torr substans per dag intravenöst) gör det möjligt att uppnå en förbättring av de patienter, minska varaktigheten av mekanisk ventilation, minskning i förekomsten av syndromet med multipel organsvikt lider efter kritiska förhållanden, minska dödligheten, att minska längden på vistelse i intensivvårdsavdelningar.

Under betingelser av hypoxi och ischemi, särskilt cerebral, extremt effektivt och kombinerade användning aktovegina instenona (flerkomponents aktivator neyrometabolizma) har egenskaper stimulator limbiska-retikulära komplex på grund av aktiveringen av anaeroba oxidation och pentos cykel. Stimulering av anaerob oxidation kommer att ge den energi som substrat för syntesen och metabolismen av neurotransmittorer och återställa synaptisk överföring, är depression den ledande patogenetiska mekanismen av störningar av medvetande och neurologisk brist under hypoxi och ischemi.

Med den kombinerade användningen av actovegin och instenon är det möjligt att uppnå och aktivera medvetenheten hos patienter som genomgått akut allvarlig hypoxi, vilket indikerar bevarande av integrations- och regulatoriska trofiska mekanismer i centrala nervsystemet.

Detta framgår också av en minskning av incidensen av cerebrala störningar och syndromet vid multipel organsvikt vid komplex antihypoxisk behandling.

Probukol

Probucol är för närvarande en av de få prisvärda och billiga inhemska antihypoxanterna, vilket medför en måttlig och i vissa fall signifikant minskning av innehållet i kolesterol (CS) i serumet. Att reducera nivån på HDD-probucol med hög densitet lipoprotein beror på omvänt transport av kolesterol. På föränderlig omvänd transport med probukol terapi bedömdes huvudsakligen kolesterolesteröverföringsaktivitet (PEHS) från HDL till lipoproteiner med mycket låg och låg densitet lipoproteiner (VLDL och En PN P respektive). Det finns också en annan faktor - apoprotin E. Det visas att när probucol används i 3 månader, reduceras kolesterolnivån med 14,3% och efter 6 månader - med 19,7%. Enligt MG Gribogorova et al. (1998) i tillämpningen effektiviteten av probukol hypolipidemisk verkan beror huvudsakligen på egenskaperna hos lipoprotein metabolismsjukdomar hos en patient, snarare än av koncentrationen av Probucol i blod; en ökning av dosen av probucol bidrar i de flesta fall inte till en ytterligare minskning av kolesterol. Avslöjade uttalad antioxidant probukol y, den ökade stabiliteten hos erytrocytmembran (LPO reduktion) avslöjade också måttlig lipidsänkande effekten försvinner gradvis efter behandling. När probucol används, noteras en minskning av aptit, uppblåsthet hos vissa patienter.

Lovande är användning av antioxidanten koenzym Q10, som påverkar oxidationen av lipoproteiner i blodplasma och plasma antiperoxide resistens hos patienter med kranskärlssjukdom. I ett antal nya produktioner visade att höga doser av vitamin E och C leder till förbättrad klinisk prestanda, vilket minskar risken för CHD och dödlighet från denna sjukdom.

Det är viktigt att notera att studera dynamiken i LPO och AOS under behandling med olika CHD angina droger visade att resultatet av behandlingen är i direkt proportion till LPO nivåer: ju högre halt av LPO produkter och under den aktiva AOS, desto mindre effekten av behandlingen. Antioxidanter används dock inte allmänt i daglig behandling och förebyggande av ett antal sjukdomar. 

Melatonin

Det är viktigt att notera att melatonins antioxidantegenskaper inte medieras genom sina receptorer. I experimentella studier under användning av ett förfarande för bestämning av närvaron i det studerade mediet av en av de aktiva fria radikaler OH avslöjades att melatonin har en mycket mer uttalad aktivitet i termer OH inaktivering än en sådan stark intracellulär AD, såsom glutation och mannitol. Även i in vitro förhållanden har det visats att melatonin har en starkare antioxidant aktivitet mot peroxylradikal ROO, än den välkända antioxidanten - vitamin E. Dessutom var den prioriterade roll av melatonin som ett skydd av DNA visat i Starak (1996), och identifierade fenomen, vilket indikerar den dominerande rollen av melatonin (endogent) i mekanismerna av AO skydd.

Melatonins roll vid skydd av makromolekyler från oxidativ stress är inte begränsad till kärn-DNA ensam. Proteinskyddande effekter av melatonin är jämförbara med glutation (en av de kraftfullaste endogena antioxidanterna).

Följaktligen har melatonin skyddande egenskaper för friradikalskador på proteiner. Naturligtvis är studier av melatonins roll vid LPO-avbrott av stort intresse. En av de mest potenta lipid SA tills nyligen ansågs vara en vitamin E (a-tokoferol). I experiment in vitro och in vivo genom att jämföra effekten av vitamin E och melatonin har visats att melatonin är 2 gånger mer aktiva när det gäller inaktivering radikal ROO än vitamin E. En sådan hög effektivitet AO melatonin kan inte bara förklaras genom förmågan hos melatonin att avbryta processen för lipidperoxidation genom inaktivering ROO, och inkluderar stilla och inaktivering av OH-radikalen, som är en av de initiatorer LPO processen. Förutom hög AO aktivitet hos melatonin i in vitro-experiment, visade det sig att dess metabolit 6-gidroksimelatonin bildas under metabolismen av melatonin i levern producerar signifikant mer uttalad effekt på lipidperoxidation. Därför i kroppen försvarsmekanismer mot fria radikaler omfattar inte bara effekterna av melatonin, men åtminstone en av dess metaboliter.

För obstetrisk praxis är det också viktigt att påstå att en av de faktorer som leder till toxiska effekter av bakterier på människokroppen är stimuleringen av LPO-processer med bakteriella lipopolysackarider.

I ett djurförsök demonstrerades hög effekt av melatonin med avseende på skydd mot oxidativ stress orsakad av bakteriella lipopolysackarider.

Författarna till studien betonar att AO-effekten av melatonin inte är begränsad till någon typ av cell eller vävnad, men är av en organismisk natur.

Förutom det faktum att melatonin själv har AO egenskaper, kan det stimulera glutationperoxidas som är involverat i omvandlingen av reducerad glutation till dess oxiderade form. Under denna reaktion blir H2O2-molekylen aktiv när det gäller att producera ett extremt toxiskt OH-radikal, till en vattenmolekyl, och syranjonen förenar glutation för att bilda oxiderad glutation. Det visas också att melatonin kan inaktivera enzymet (nitrikoksidsintetazu), vilket aktiverar processerna för kväveoxidproduktion.

Ovanstående effekter av melatonin gör det till en av de kraftfullaste endogena antioxidanterna.

Antihypoxisk effekt av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel

I Nikolov et al. (1983) i möss studerade effekten av indometacin, acetylsalicylsyra, ibuprofen och andra. På överlevnadstiden för djur med anoxiskt och hypobarisk hypoxi. Indometacin användes i en dos av 1-10 mg / kg kroppsvikt inåt och de återstående antihypoxanterna i doser varierande från 25 till 200 mg / kg. Det har visats att indometacin ökar överlevnadstiden från 9 till 120%, acetylsalicylsyra från 3 till 98% och ibuprofen från 3 till 163%. De studerade substanserna var mest effektiva vid hypobärisk hypoxi. Författarna anser att sökandet efter antihypoxanter bland hämmarna av cyklooxygenas lovande. När man studerar antihypoxisk verkan av indometacin och ibuprofen voltaren Bersznyakova AI och W.M. Kuznetsov (1988) fann att dessa ämnen i doser respektive 5 mg / kg; 25 mg / kg och 62 mg / kg har antihypoxiska egenskaper oberoende av vilken typ av syrehushållning. Mekanism antihypoxisk verkan av indometacin och voltaren associerad med förbättrad syreavgivning till vävnader under betingelser av dess brist, inga implementeringsprodukter av metabolisk acidos, minskade halten av mjölksyra ökade hemoglobinsyntes. Voltaren kan dessutom öka antalet röda blodkroppar.

Den skyddande och återställande effekten av antihypoxanter vid posthypoxisk hämning av dopaminfrisättning visas också. Experimentet visar att antihypoxants bidra till att förbättra minnet, och tillämpning i den komplexa gutimine underlättas återupplivning terapi och accelererar funktionell återhämtning efter måttlig svårighetsgrad terminaltillstånd.

[8], [9], [10]

Antihypoxiska egenskaper hos endorfiner, enkefaliner och deras analoger

Det har visat sig att en specifik opiatantagonist naloxon och opioiden förkortar den förväntade livslängden för djur i förhållanden hypoxisk hypoxi. Det har föreslagits att de endogena morfinliknande substanser (i synnerhet, enkefaliner och endorfiner) kan spela en skyddande roll i hypoxi osgroy realisera antihypoxisk effekt genom opioidreceptorer. De på hanmöss experiment visar att leyenksfalin och endorfiner är endogena antigipoksantami. Det mest sannolika sättet att skydda organismen mot akut hypoxi morfin och opioid-peptider som är kopplade till deras förmåga att minska begäran syre vävnaderna. Dessutom visst värde och har anti-spänningskomponenter i spektrumet för den farmakologiska aktiviteten av endogena och exogena opioider. Därför är mobilisering av endogena opioidpeptider för en stark hypoxisk stimulans biologiskt lämplig och skyddande. Narkotiska analgetika antagonister (naloxon, nalorfin, etc.) Blockera opioidreceptorer och därmed förhindrar den skyddande effekten av endogena och exogena opioider för akut hypoxisk hypoxi.

Det visas att höga doser askorbinsyra (500 mg / kg) kan minska effekten av överdriven ackumulering av koppar i hypotalamus, innehållet av katekolaminer.

Den antihypoxiska effekten av katekolaminer, adenosin och deras analoger

Det är allmänt erkänt att en tillräcklig reglering av energimetabolismen bestämmer motståndet hos kroppen på många sätt till de extrema förhållanden, och målinriktad farmakologisk effekt på de centrala delarna av den naturliga adaptiv process är lovande för utvecklingen av effektiva ämnen-skydd. Observeras i stressrespons stimulering av oxidativ metabolism (kalori-gen effekt), som är en integrerad indikator på intensiteten av kroppen syreförbrukningen är huvudsakligen förknippad med aktiveringen av det sympatiska-binjure systemet och mobilisering av katekolaminer. Ett viktigt adaptivt värde av adenosin visas, vilket verkar som en neuromodulator och en "responsmetabolit" av celler. Som det framgår av IA Ol'khovskii (1989), verkar olika adrenoagonister, adenosin och dess analoger en dosberoende minskning av syreförbrukningen av kroppen. Antikalorigenny effekten av klonidin (klonidin) och adenosin ökar motståndskraften mot hypobarisk, hemic, giperkapnichsskoy cytotoxiska och bildar en spetsig hypoxi; läkemedelsklonidin ökar patienternas motståndskraft mot operativ stress. Antihypoxisk effekt av föreningarna beror på relativt oberoende mekanismer: metabolisk och hypotermisk verkan. Dessa effekter medieras av (a2-adrenerga respektive A-adenosinreceptorer.) Stimulatorerna av dessa receptorer skiljer sig från guitimin med lägre effektiva dosvärden och högre skyddande index.

Minskningen i syreförbrukningen och utvecklingen av hypotermi tyder på en möjlig ökning av djurs resistens mot akut hypoxi. Den antihypoxiska effekten av klonidid (klonidin) tillät författaren att föreslå användningen av denna förening för kirurgiska ingrepp. Hos patienter som får klonidin hålls de viktigaste hemodynamiska parametrarna stabilt, parametrarna för mikrocirkulationen förbättras signifikant.

Sålunda, en substans som kan stimulera (a2-adrenoceptorer och A-receptorer när de administreras parenteralt, öka motståndet mot akut hypoxi av olika ursprung, såväl som andra extrema situationer, inklusive utveckling av hypoxiska förhållanden. Förmodligen minska oxidativ metabolism påverkas analoger av endogena riulyatornyh ämnen kan återspegla reproduktion av kroppens naturliga hypobiotiska adaptiva reaktioner, som är användbara vid överdriven verkan av skadliga faktorer.

Sålunda, vilket ökar toleransen av organismen till akut hypoxi influerad a2-adrenoceptorer och A-receptorer är primära länk metabola förändringar, vilket orsakar ekonomisering av syreförbrukningen och minska värmeproduktion. Detta åtföljs av utvecklingen av hypotermi, ett potentierande tillstånd med minskad syreförbrukning. Förmodligen är metaboliska skift användbara i hypoxiska tillstånd associerade med receptorinducerade förändringar i vävnadspoolen av cAMP och efterföljande reglerande omläggning av oxidativa processer. Receptorspecificiteten hos skyddande effekter tillåter författaren att använda en ny receptorinriktning till sökandet efter skyddande substanser baserat på screeningen av agonister av a2-adrenerga receptorer och A-receptorer.

I enlighet med uppkomsten av störningar i bioenergetik för att förbättra ämnesomsättningen och följaktligen öka kroppens motståndskraft mot hypoxi används den: 

• Optimering av kroppens skyddande adaptiva reaktioner (det uppnås exempelvis på grund av hjärt- och vasoaktiva medel i händelse av chock och måttliga grader av sällsynthet av atmosfären);
• reduktion av syre och energiförbrukning begäran organism (som används i de flesta fall dessa medel - allmänna anestetika, neuroleptika, centralavslappnande, - ökade endast passivt motstånd, vilket minskar effektiviteten av organismen). Aktivt motstånd på hypoxi kan vara endast i fallet antihypoxant beredning tillhandahåller ekonomisering av oxidativa processer i vävnader med en samtidig ökning av konjugering oxidativ fosforylering och energiproduktion under glykolys, inhibering av icke-fosforylerande oxidation;
• förbättring av metabolismens metabolism (energi). Det kan exempelvis uppnås genom att aktivera glykoeogenes i lever och njurar. Sålunda den stödde tillhandahålla dessa vävnader huvud och det mest fördelaktiga substrat i hypoxi energeticheskym-glukos minskade mängden laktat, pyruvat och andra metaboliska produkter, vilket orsakar acidos och toxicitet, minskning av glykolysen autoinhibition;
• Stabilisering av strukturen och egenskaperna hos cellmembran och subcellulära organeller (mitokondriernas förmåga att utnyttja syre och upprätthålla oxidativ fosforylering upprätthålls, för att minska fenomenet disunity och för att återställa andningsstyrning).

Stabiliserande membran stöder förmågan för celler att använda macroergs energi - den viktigaste faktorn för att bevara den aktiva transporten av elektroner (K / Na-ATP-as) membran och sammandragningar hos muskelproteiner (ATP-as myosin, aktomyosin konserveringskonforma övergångar). Dessa mekanismer implementeras mer eller mindre i skyddande verkan av antihypoxanter.

Enligt studier påverkas gutimine minskar syreförbrukningen med 25 - 30% och minskar kroppstemperaturen på 1,5 - 2 ° C utan att bryta högre nervös aktivitet och fysisk uthållighet. Preparatet i en dos av 100 mg / kg kroppsvikt minskas två gånger den procentsats död hos råttor efter bilateral ligering av halspulsåder, förutsatt 60% av de återställande andnings kaniner som utsatts för 15 minuter av anoxisk hjärnan. I den posthypoxiska perioden noterades djur för en mindre syreförfrågan, en minskning av serumfria fettsyror, mjölksyra. Verkningsmekanismen för guatimin och dess analoger är komplex både på cell- och systemnivåer. Vid genomförandet av antihypoxants antihypoxiska effekt är ett antal punkter viktiga:

• minskning i kroppsorganets syrebehov (organ), som uppenbarligen bygger på ekonomi av användningen av syre med omfördelningen av dess flöde till intensivt fungerande organ;
• aktivering av aerob och anaerob glykolys "nedan" nivån av dess reglering av fosforylas och cAMP;
• signifikant acceleration av laktatutnyttjande
• inhibering ekonomiskt ofördelaktig i hypoxi lipolys i fettvävnad, vilket leder till en reduktion i blod icke-förestrade fettsyror minskar deras fraktionen i energimetabolism och skadlig inverkan på membranstrukturen;
• direktstabiliserande och antioxidantverkan på cellemembran, mitokondrier och lysosomer, som åtföljs av bevarandet av deras barriärroll samt funktionerna i samband med bildandet och användningen av makroerger.

Antihypoxanter och ordning för deras användning

Antihypoxiska läkemedel, ordningen för deras användning hos patienter under den akuta perioden av hjärtinfarkt.

Antihypoxant	Typ av problem	Introduktion	Dosen av mg / kg dag.	Antal ansökningar per dag.
Amtizol	Ampuller, 1,5% 5 ml	Intravenöst dropp	2-4 (upp till 15)	1-2
Olifen	Ampuller, 7% 2 ml	Intravenöst dropp	2-4	1-2
Riboksin	Ampuller, 2% 10 ml	Intravenöst, dropp, spray	3-6	1-2
Cytokrom C	Fl, 4 ml (10 mg)	Intravenöst, dropp, intramuskulärt	0,15 till 0,6	1-2
Middronat	Ampuller, 10% 5 ml	Intravenös bolus	5-10	1
Pirotsetam	Ampuller, 20% 5 ml	Intravenöst dropp	10-15 (upp till 150)	1-2
	TABELL, 200 mg	Oralt	5-10	3
Natriumoxibutyrat	Ampuller, 20% 2 ml	Intramuskulärt	10-15	2-3
Aspïsol	Ampull, 1 g	Intravenös bolus	10-15	1
Salva innehåller	Ampuller, 2 ml	Intramuskulärt	50-300	3
Aktovegin	Fl, 10%, 250 ml	Intravenöst dropp	0,30	1
ubikinon (koэnzim Q-10)	Flik, 10 mg	Oralt	0,8-1,2	2-4
Bemitil	Flik., 250 mg	Oralt	5-7	2
Trimetazidine	Flik., 20 mg	Oralt	0,8-1,2	3

Enligt N.Yu. Semigolovsky (1998) är antihypoxanter effektiva medel för metabolisk korrigering hos patienter med akut myokardinfarkt. Deras användning förutom den traditionella intensivvården åtföljs av en förbättring av den kliniska kursen, minskad förekomst av komplikationer och dödlighet samt normalisering av laboratorieindikatorer.

Den mest uttalad skyddande effekt hos patienter med akut hjärtinfarkt har amtizol, piracetam, litium hydroxibutyrat och ubikinon något mindre aktiv - cytokrom C Riboxinum, mildronat och fernissor, är inte aktiva solkoseril, böhmit, och trimetazidine aspisol. De skyddande egenskaperna hos hyperbarisk oxygenering, applicerad enligt ett standardförfarande, är extremt obetydliga.

Dessa kliniska data bekräftades i det experimentella arbetet Sysolyatina A.N., V. Artamonova (1998) för att studera verkan av natrium hydroxibutyrat och emoxipine på den funktionella tillståndet för den skadade hjärtmuskeln epinefrin i experimentet. Introduktionen av både natriumoxibutyrat och emoxipin påverkade positivt katecholamininducerad patologisk process i myokardiet. Den mest effektiva var införandet av antihypoxiska läkemedel 30 minuter efter skadesimuleringen: natriumoxibutyrat i en dos av 200 mg / kg och emoxipin - i en dos av 4 mg / kg.

Natriumoxibutarat och emoxipin har antihypoxisk och antioxidantaktivitet, som åtföljs av en kardioprotektiv effekt, registrerad genom metoder för enzymodiagnostik och elektrokardiografi.

Problemet med SRO i människokroppen lockade många forskares uppmärksamhet. Detta beror på det faktum att misslyckandet i antioxidantsystemet och förstärkningen av SRO ses som en viktig länk i utvecklingen av olika sjukdomar. Intensiteten av SRO-processer bestäms av aktiviteten hos system som genererar fria radikaler å ena sidan och icke-enzymatiskt skydd å andra sidan. Skyddets tillräcklighet säkerställs genom konsekvensen av åtgärden av alla länkar i denna komplexa kedja. Bland de faktorer som skyddar organ och vävnader från alltför överoxidation, förmågan att direkt reagera med peroxiradikaler besitter endast antioxidant, och deras inverkan på den totala frekvensen SRO överstiger avsevärt effektiviteten hos andra faktorer som bestämmer den specifika rollen av antioxidanter i reglering CPO processer.

Ett viktigt bioantioxidants extremt hög antiradikal aktivitet är vitamin E. För närvarande avser termen "vitamin E" är kombinerade ganska stor grupp av naturliga och syntetiska tokoferoler, endast lösliga i fetter och organiska lösningsmedel och har varierande grader av biologisk aktivitet. E-vitamin deltar i vitaliteten hos de flesta organen, system och vävnader i kroppen, vilket till stor del beror på sin roll som den viktigaste regulatorn för SRO.

Det bör noteras att för närvarande är nödvändigheten att införa det så kallade antioxidantkomplexet av vitaminer (E, A, C) motiverat för att förbättra antioxidantskyddet hos normala celler i ett antal patologiska processer.

En viktig roll i processerna av friradikaloxidation ges också till selen, vilket är en väsentlig oligoelement. Brist på selen i mat leder till ett antal sjukdomar, särskilt kardiovaskulära, minskar kroppens skyddande egenskaper. Vitaminer-antioxidanter ökar absorptionen av selen i tarmen och bidrar till förbättringen av antioxidantförsvarsprocessen.

Det är viktigt att använda många näringstillskott. Av de sistnämnda var de mest effektiva fiskolja, primroseolja, svarta vinbärsfrön, Nya Zeeland musslor, ginseng, vitlök, honung. En särskild plats är upptaget av vitaminer och mikroelement, bland annat vitaminer E, A och C och mikroelement av selen, vilket orsakas av deras förmåga att påverka processerna av friradikaloxidation i vävnader.

[11], [12], [13], [14]