Zolinza

Zolinza är ett antineoplastiskt läkemedel.

Indikationer Zolinza

Det används för behandling av kutant T-cellslymfom (progressiv eller återkommande form). Behandling med läkemedlet utförs utan referens till parallell generell kemoterapi.

[ 1 ], [ 2 ]

Släpp formulär

Läkemedlet släpps i kapslar, 120 st i en polyetenflaska. Det finns 1 sådan flaska i en förpackning.

Farmakodynamik

Vorinostat är ett ämne som effektivt hämmar histondeacetylaser (såsom HDAC1, såväl som HDAC2 med HDAC3 (kategori I) och HDAC6 (kategori II)) (PC50-värden är <86 nmol). Dessa enzymer katalyserar processen för klyvning av acylelement från lysinrester i proteiner, inklusive transkriptionsfaktorer och histoner.

Vorinostats antitumöreffekt utvecklas genom att undertrycka aktiviteten hos HDAC-komponenten och ytterligare ackumulering av acetylerade proteiner, inklusive histoner. Histonacetyleringsprocessen provocerar transkriptionell genaktivering (detta inkluderar gener som har en hämmande effekt på tumörer), medan deras uttryck främjar celldifferentiering eller apoptos, samt hämning av tumörtillväxt. Samtidigt hjälper de vorinostatindikatorer som krävs för ackumulering av acetylerade histoner till att stoppa cellcykeln, såväl som apoptos eller differentiering av modifierade celler.

I cellkulturer orsakar substansen apoptos hos många typer av modifierade tumörceller. I tumörcellkulturer har läkemedlet visat synergistiska eller additiva effekter i kombination med andra typer av antitumörbehandling, inklusive strålbehandlingar, samt användning av cytotoxiska läkemedel, läkemedel som bromsar kinasaktivitet och celldifferentieringsinducerare.

In vivo uppvisar vorinostat antitumöraktivitet i ett relativt brett spektrum av gnagarcancermodeller. Dessa inkluderar xenograftmodeller av maligna neoplasmer i mänskliga mjölkkörtlar och prostata med kolon.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetik

Sugning.

Läkemedlets farmakokinetiska egenskaper studerades hos 23 patienter med en utbredd form av cancer som var refraktär eller återkommande.

Vid en engångsanvändning av läkemedlet i en portion på 0,4 g (tillsammans med fet mat) är medelvärdet (± standard AUC-värde) för läkemedlets serum Cmax 5,5 ± 1,8 μmol/timme respektive 1,2 ± 0,62 μmol, och dess Tmax-nivå når 4 (inom 2-10) timmar.

Med en engångsdos på 0,4 g på fastande mage når den genomsnittliga AUC och Cmax 4,2 ± 1,9 μmol/timme, samt 1,2 ± 0,35 μmol, och den genomsnittliga Tmax-nivån är 1,5 (inom 0,5-10) timmar.

Detta gör att vi kan dra slutsatsen att användningen av läkemedlet tillsammans med fet mat leder till en ökning av absorptionsvaraktigheten med 33 %, samt en liten minskning av dess hastighet (Tmax-indikatorn registreras 2,5 timmar senare) jämfört med användning av Zolinza på tom mage. Under kliniska tester på personer med kutana T-cellslymfom togs vorinostat tillsammans med mat.

Upprepad oral administrering av läkemedlet (0,4 g dos) tillsammans med mat resulterade i genomsnittliga steady-state AUC- och Cmax-värden på 6,0 ± 2,0 μmol/timme respektive 1,2 ± 0,53 μmol, och utöver detta en genomsnittlig Tmax-nivå på 4 (intervall 0,5-14) timmar.

Distributionsprocesser.

I plasmaindexspektrumet på 0,5–50 mcg/ml syntetiseras cirka 71 % av substansen med proteiner i blodplasman. Vorinostat penetrerar placentan med hög hastighet (hos råttor och kaniner – vid dagliga doser på 15 respektive 150 mg/kg). I detta fall uppnås transplacental jämvikt ungefär en halvtimme efter administrering.

Utbytesprocesser.

Bland de huvudsakliga vägarna för metaboliska omvandlingar av läkemedlet finns glukuronideringsprocesser, såväl som hydrolys med efterföljande β-oxidation. I humant blodserum mättes index för två sönderfallsprodukter: O-glukuronid av vorinostat med 4-analino-4-oxobutansyra. Båda elementen har ingen medicinsk aktivitet.

Jämfört med vorinostatin-elementet är jämviktsexponeringen för de två produkterna från läkemedelsmetabolismen 4 (vorinostat O-glukuronid) respektive 13 (4-analino-4-oxobutansyra) gånger högre än den analoga indikatorn för vorinostat.

In vitro-tester på humana levermikrosomer visar att läkemedlet biotransformeras dåligt av enzymer i hemoprotein P450 (CYP)-systemet.

Exkretion.

Vorinostat utsöndras huvudsakligen under metabolismen, och endast mindre än 1 % av dosen utsöndras oförändrad i urinen. Detta gör det möjligt att fastställa att renal utsöndring nästan inte spelar någon roll i processerna för läkemedels eliminering från kroppen.

Jämviktsvärden i urin har två terapeutiskt inaktiva produkter av läkemedelsmetabolism - vorinostatproglukuronid (16 ± 5,8 % av dosen) och 4-analino-4-oxobutansyra (36 ± 8,6 % av dosen). Den totala utsöndringen av den aktiva komponenten och dess två nedbrytningsprodukter är i genomsnitt lika med 52 ± 13,3 % av Zolinza-dosen.

Halveringstiden för läkemedlets aktiva substans och O-glukuronidmetaboliten är cirka 2 timmar, och halveringstiden för 4-analino-4-oxobutansyra är cirka 11 timmar.

[ 6 ]

Dosering och administrering

Läkemedlet tas oralt, tillsammans med mat. Den rekommenderade portionsstorleken är 0,4 g (motsvarande 4 kapslar), en gång dagligen. Vid behov kan dosen minskas till 3 kapslar (0,3 g av substansen), vilka också tas en gång dagligen. Doseringsregimen kan minskas till 5 dagar i veckan i följd.

Terapi utförs tills alla symtom på patologiprogression helt försvinner eller tecken på toxicitet uppträder.

[ 8 ]

Använd Zolinza under graviditet

Adekvata och korrekt kontrollerade tester gällande användning av Zolinza under graviditet har inte utförts. Kvinnor i reproduktiv ålder rekommenderas att avstå från att planera att bli gravida under behandlingsperioden. Om det finns behov av att ta läkemedlet under graviditet eller om graviditet uppstår under behandlingen, bör patienten informeras om att behandlingen potentiellt kan ha en negativ effekt på fostret.

Det finns inga data om huruvida läkemedlet kan passera över i bröstmjölk. Eftersom många läkemedel utsöndras i bröstmjölk, och det finns risk för allvarliga biverkningar hos spädbarnet, rekommenderas det att amningen avbryts under behandlingen.

Kontra

Huvudsakliga kontraindikationer:

• allvarlig överkänslighet mot någon av läkemedlets komponenter;
• en störning i leverns funktion som har en allvarlig uttrycksform.

[ 7 ]

Bieffekter Zolinza

En engångsanvändning av 0,4 g av ämnet per dag leder till följande biverkningar:

• gastrointestinal dysfunktion: illamående, förstoppning, viktminskning, diarré, aptitlöshet, kräkningar och anorexi;
• Allmänna symtom: frossa och svaghetskänsla;
• störningar i hematopoiesen: anemi eller trombocytopeni;
• smakstörningar: torrhet i munslemhinnan eller dysgeusi.

Förutom de ovan beskrivna överträdelserna är följande negativa symtom också ganska vanliga (efter en engångsanvändning av 0,4 g av läkemedlet per dag):

• epidermala lesioner: utveckling av alopeci;
• störningar som påverkar muskuloskeletala systemet: muskelspasmer;
• laboratorietestresultat: förhöjda kreatininnivåer i blodet.

Personer som tog läkemedlet i olika doser hade generellt sett liknande negativa symtomprofiler:

• infektiösa eller invasiva tecken: ibland utvecklades bakteriemi av streptokockursprung;
• störningar i närings- och metaboliska processer: uttorkning noterades ofta;
• vaskulär dysfunktion: ibland sjunkande blodtrycksvärden eller djup ventrombos utvecklas;
• problem med andningsaktiviteten: emboli i lungkärlen noterades ofta;
• tecken som påverkar mag-tarmkanalen: blödning i mag-tarmkanalen noterades ibland;
• störningar i lever och gallvägar: ischemi i leverområdet observerades ibland;
• problem med nervsystemets funktion: svimning eller ischemisk stroke registrerades ibland;
• systemiska manifestationer: ibland fanns det smärta inuti bröstbenet eller en ökning av temperaturen, och även av okänd anledning inträffade dödsfall.

Överdos

Det finns inga specifika data gällande behandling vid Zolinza-förgiftning.

Följande dagliga doser testades i kliniska prövningar: 0,6 g (en gång dagligen), 0,8 g (2 gånger dagligen för 0,4 g) och 0,9 g (3 gånger dagligen för 0,3 g). Inga biverkningar observerades hos 4 personer som tog en högre dos än den rekommenderade dosen (men inte den högsta testade dosen).

Läkemedlets terapeutiska effekt kan utvecklas även efter att det medicinska elementet upphör att bestämmas i blodserumet. Det finns inga data om graden av utsöndring av ämnet under dialys.

Vid överdosering är det nödvändigt att vidta vanliga stödjande åtgärder: avlägsna icke-absorberat läkemedel från mag-tarmkanalen, övervaka sedan viktiga organs och systems funktion och förskriv (vid behov) stödjande procedurer.

[ 9 ], [ 10 ]

Interaktioner med andra droger

Kumarinderivat tillsammans med antikoagulantia.

Kombination av kumarinformer av antikoagulantia med läkemedlet leder till en ökning av PT-värden, såväl som en ökning av INR-nivån. Om behandling med samtidig användning av Zolinza och kumarinderivat krävs, bör INR- och PT-värden övervakas regelbundet under hela behandlingsperioden.

Andra läkemedel som hämmar aktiviteten hos histondeacetylaser.

Det är förbjudet att kombinera läkemedlet med andra läkemedel med liknande effekt (till exempel med valproinsyra), eftersom detta kan förstärka svårighetsgraden av negativa symtom som är karakteristiska för denna kategori av läkemedel.

Kombinerad användning av Zolinza och valproinsyra resulterade i utveckling av svår trombocytopeni (grad 4) hos patienter, samt anemi och blödningar i mag-tarmkanalen.

Andra läkemedel.

Vorinostat hämmar mikrosomala isoenzymer inom CYP-hemoproteinsystemet, vilka deltar i metaboliska processer hos andra läkemedel, endast när de används i höga koncentrationer (PC50-nivå >75 μmol). Under studier av genuttryck i humana hepatocyter upptäcktes vorinostats potential att hämma aktiviteten hos CYP2C9-isoenzymer, såväl som CYP3A4, men vid värden ≥10 μmol - vilket överstiger terapeutiskt signifikanta värden.

Därför förväntas inte läkemedlets effekt på de farmakokinetiska egenskaperna hos andra läkemedel i klinisk praxis. Eftersom isoenzymerna i CYP-hemoproteinsystemet inte deltar i läkemedels metaboliska omvandlingar, förväntas inte utvecklingen av interaktioner med andra läkemedel när Zolinza tas i kombination med substanser som hämmar eller inducerar enzymer i CYP-hemoproteinsystemet.

Det bör dock beaktas att motsvarande kliniska tester som studerar interaktionerna mellan andra läkemedel och vorinostat inte har utförts.

[ 11 ], [ 12 ]

Förvaringsförhållanden

Zolinza ska förvaras utom räckhåll för små barn. Temperaturindikatorerna bör inte överstiga 30 °C.

[ 13 ]

Hållbarhetstid

Zolinza kan användas inom 24 månader från det terapeutiska läkemedlets utgivningsdatum.

[ 14 ]

Ansökan för barn

Det finns ingen information om läkemedlets möjliga effektivitet och säkerhet hos barn, vilket är anledningen till att det inte används inom barnläkemedel.

[ 15 ], [ 16 ]

Analoger

En analog av läkemedlet är Vorinostat.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]