Wilson-Conovalovs sjukdom - Patogenes

Wilson-Konovalovs sjukdom orsakas av en genetisk defekt i syntesen av ceruloplasmin (kopparoxidas) i levern, vilket är relaterat till α2-globuliner. Ceruloplasmins betydelse ligger i att det håller koppar i blodet i bundet tillstånd. Kroppen får cirka 2-3 mg koppar per dag med mat, ungefär hälften av denna mängd absorberas i tarmen, går in i blodet, binder till ceruloplasmin, levereras till vävnader och ingår i specifika apoenzymer.

Koppar är involverat i hematopoiesen, benbildning. En liten mängd koppar finns i blodet i joniserad form och utsöndras i urinen.

När ceruloplasminsyntesen störs ökar blodnivån av koppar som inte är associerad med ceruloplasmin, och det börjar deponeras i organ och vävnader - lever, njurar, hjärna, bukspottkörtel, etc. Detta underlättas av ökad absorption av koppar i tarmen, vilket också observeras vid denna sjukdom. Ansamlingen av koppar hämmar aktiviteten hos sulfhydrylgrupper i oxidativa enzymer, stör vävnadsandningen, glykolysen och har en toxisk effekt på hjärnan.

Molekylära genetiska mekanismer

Sjukdomen ärvs autosomalt recessivt. Dess prevalens är ungefär 1:30 000, och frekvensen för bärare av den defekta genen är 1:90. Genen för Wilsons sjukdom är belägen på den långa armen av kromosom 13; den har klonats och studerats. Genen kodar för koppartransporterande ATPas, som binder 6 kopparatomer. Placeringen i cellen och den exakta funktionen för denna bärare är oklara. Den kan vara involverad i utsöndring av koppar med galla eller i dess överföring till ceruloplasmin. För närvarande har mer än 25 olika genmutationer identifierats vid Wilsons sjukdom. De flesta av dem leder till förändringar i ATPas funktionella domän snarare än i de kopparbindande regionerna. Hos många patienter kan mutationen inte identifieras. Det antas att vid mutationer som leder till en kränkning av den funktionella domänen manifesterar sig sjukdomen i tidigare ålder. Hos de flesta patienter är mutationerna på varje kromosom olika, vilket gör det svårt att fastställa en överensstämmelse mellan fenotyp och genotyp. Mångfalden av mutationer gör det olämpligt att studera dem på enskilda patienter för att fastställa en diagnos.

Haplotypanalys, som är en studie av allelerna av mikrosatellitmarkörer belägna nära den defekta genen på kromosom 13, spelade en viktig roll för att fastställa lokuset för denna gen. Men även efter kloningen av den defekta genen har denna analys inte förlorat sin betydelse och används för att utesluta Wilsons sjukdom hos patientens syskon eller för att fastställa deras homo- eller heterozygositet för den defekta genen eller normen.

Detta är viktigt eftersom heterozygota bärare inte utvecklar sjukdomen. Det finns ett samband mellan haplotypen och vissa mutationer, vilket kan hjälpa till att identifiera nya mutationer.

LEC-råttor (Long-Evans Cinnamon) är en naturlig modell för studier av Wilsons sjukdom. De uppvisar betydande kopparackumulering i levern, låga serumnivåer av ceruloplasmin och akut och senare kronisk hepatit under de första månaderna i livet. Dessa förändringar kan förebyggas med penicillamin. Den genetiska defekten hos dessa inavlade råttor är baserad på en deletion av den koppartransporterande ATPas-genen, som är homolog med Wilsons sjukdomsgenen.

Minskad kopparutsöndring med galla vid Wilsons sjukdom, såväl som i djurförsök, leder till ansamling av toxiska mängder koppar i levern och andra vävnader. Lipidperoxidation resulterar i mitokondrieskador, vilka kan minskas i experimentet med vitamin E.

Normalt sett har nyfödda signifikant förhöjda kopparnivåer i levern och minskade serumnivåer av ceruloplasmin. Hos nyfödda marsvin blir kopparnivåerna i vävnaden och plasmanivåerna av kopparbindande proteiner snart lik de hos vuxna. Det är oklart om denna process är relaterad till förändringar i aktiviteten hos Wilsons sjukdomsgen.

Patomorfologi

Lever

Graden av förändringar i levervävnaden kan variera - från periportal fibros till submassiv nekros och svår stornodulär cirros.

Histologisk undersökning avslöjar ballongformad degeneration och flerkärniga leverceller, glykogenansamlingar och glykogenvakuolisering av hepatocytkärnor. Fettinfiltration av hepatocyter är karakteristisk. Kupffer-celler är vanligtvis förstorade. Hos vissa patienter är dessa förändringar särskilt uttalade; Mallory-kroppar detekteras, vilket liknar den morfologiska bilden av akut alkoholhepatit. Hos vissa patienter observeras förändringar i levern som är karakteristiska för kronisk hepatit. Histologiska förändringar i levern vid Wilsons sjukdom är inte diagnostiska, men detektion av ovanstående förändringar hos unga patienter med levercirros gör att man kan misstänka denna sjukdom.

Metoden för att detektera koppar med rubeansyra- eller rodaminfärgning är opålitlig eftersom koppar är ojämnt fördelat och saknas i regenerativa lymfkörtlar. Kopparackumulering sker vanligtvis i periportala hepatocyter och åtföljs av uppkomsten av atypiska lipofuscinavlagringar.

Elektronmikroskopi

Även i asymptomatiska fall detekteras autofagiska vakuoler och stora förändrade mitokondrier. Fettinfiltration kan vara associerad med mitokondrieskador. Infiltration av det intercellulära utrymmet med kollagenfibrer, såväl som ljusa och mörka leverceller, kan ses.

Skador på andra organ

I njurarna detekteras fett- och hydropiska förändringar, liksom kopparavsättning i de proximala veckade tubuli.

Kayser-Fleischer- ringen bildas genom avsättning av kopparhaltigt pigment i Descemets membran längs periferin av hornhinnans bakre yta.