Vasodilatorer: nitroglycerin och natriumnitroprussid

Nitrovazodilatatorisk - en grupp läkemedel som har en vasodilaterande effekt och skiljer sig åt i kemisk struktur och det primära verkningsstället. De förenas med verkningsmekanismen: Med användning av alla nitrovazodilatorer i kroppen bildas kväveoxid, som bestämmer farmakologiska aktiviteten hos dessa läkemedel. I anestesi praktiken används två droger av denna grupp traditionellt: nitroglycerin och natriumnitroprussid. Andra nitrovazodilatorer (isosorbiddinitrat, isosorbidmononitrat, molsidomin) hittar applicering i terapeutisk praxis.

Nitroglycerin är en falsk ester av glycerol och salpetersyra. Strängt taget är termen "nitroglycerin" inte helt korrekt, eftersom substansen inte är en sann nitroförening (med den grundläggande strukturen av C-N02) men nitrat, d.v.s. Glyceryltrinitrat. Dessa preparat, syntetiserat så långt tillbaka som 1846 av Sobrero, har blivit utbredd i klinisk praxis för lindring av angina attacker och har nyligen nyligen använts för att korrigera hypertoni.

Natrium nitroprussid används som medel för kortvarig övervakning av svåra hypertensiva reaktioner sedan mitten av 1950-talet, även om natriumnitroprussid syntetiserades så långt tillbaka som 1850.

Nitroglycerin och natriumnitroprussid: en plats i terapi

Nitroglycerin används ofta i anestetisk praxis under CABG operationer och i det postoperativa perioden för korrigeringen av hypertoni, kontrollerad hypotoni, behandling av syndromet av små DM CHD patienter, korrigering av myokardial ischemi under coronary artery bypass grafting.

För korrigering av högt blodtryck under anestesi med användning av nitroglycerin som ett 1% -ig lösning under tungan (1-4 droppar, 0.15 0,6 mg) eller på / i infusion vid doser på 1-2 mg / timme (17-33 ug / min) eller 1-3 μg / kg / min. Åtgärdens längd med sublingual inträde är cirka 9 minuter, med IV-tid - 11-13 minuter. Användningen av nitroglycerin i en dos av 1-4 droppar under tungan eller i näsan åtföljs initialt av en kortvarig ökning av blodtrycket med 17 ± 5 mm Hg. Art. Då är det en minskning i SBP, vilket i 3: e minuten är 17%; DBP minskar med 8% och medeltal BP - med 16% av baslinjevärdet. Samtidigt är det en minskning med 29% av VO och MOS, vänster ventrikel (LVH) med 36%, CVP med 37% och lungartärtryck (DPA). Vid den 9: e minuten återställs de hemodynamiska parametrarna till sina ursprungliga värden. En mer uttalad hypotensiv effekt har en en gång IV-injektion eller infusion av den i en dos av 2 mg / h (33 μg / min). Reduktion av SBP är ca 26%, medelvärdet BP - 22% av initialvärdet. Samtidigt med en minskning av blodtrycket, är det en signifikant minskning av CVP (cirka 37%), lungvaskulär resistans minskar med 36% och LVH med 44%. För 11-13 minuter, efter slutet av infusions hemodynamiska parametrar skilde sig inte från baslinje i motsats till natriumnitroprussid observeras inte tendenser till en markant ökning av blodtrycket. Intern "flebotomi" med infusion av nitroglycerin i en dos av 17 μg / min är 437 ± 128 ml. Detta kan förklara den positiva effekten av nitroglycerin hos vissa patienter vid behandling av akut ventrikelfel med lungödem.

Infusion av små doser av nitroglycerin (2- 5 g / min) samtidigt med en dopamininfusion (200 mg / min) och fullbordandet av bcc är en ganska effektiv metod för behandling av syndromet av små DM i CHD-patienter. Dynamiken i myokardfunktionen bestäms i stor utsträckning av dess initiala tillstånd, intensitet av dyskinesi, d.v.s. Tillstånd av kontraktilitet. Hos patienter med persistent myokardium eller oförklarlig dyskinesi leder administrationen av nitroglycerin inte till en signifikant förändring av funktionen. Samtidigt med dyskinesi i patienter av medelhög intensitet, och även med markant störning av myokardiell kontraktil funktion av nitroglycerin ansökan kan leda till ytterligare försämring av kontraktilitet och hemodynamik. Därför, i fall av misstänkt brott mot myokardkontraktilitet i kardiogen chock på grund av hjärtinfarkt nitroglycerin ska användas med försiktighet eller till och med överge sin ansökan. Förebyggande användning av nitroglycerin under operation ger inte skyddande anti-ischemisk verkan.

Användningen av nitroglycerin hos patienter med hypovolemi (vid operationer på stora huvudfartyg) leder till en signifikant minskning av CB. För att upprätthålla vollemi krävs infusion av stora volymer vätska, vilket resulterar i att i den postoperativa perioden mot bakgrunden av återställandet av venös ton är utvecklingen av svår hypervolemi och associerade komplikationer möjlig.

I vissa situationer (med tvärklämning av bröstaorta, vid uppvaknandet och extubering) applicering av nitroglycerin för att minska blodtryck är ofta ineffektiv och narkosläkare måste ta till andra hypotensiva läkemedel (natriumnitroprussid, nimodipin et al.).

Natriumnitroprussid är en kraftfull och effektiv blodtryckssänkande läkemedel, används i stor utsträckning för korrigering av högt blodtryck under anestesi och kirurgi, vid uppvaknandet och extubation av patienter samt postoperativt. Natriumnitroprussid kan även användas vid behandling av akut hjärtsvikt, speciellt börjar med tecken på lungödem, hypertension, hjärtsvikt komplicerat. Extremt snabbstart (inom 1 - 1,5 minuter) och kort varaktighet säkerställer god kontroll av läkemedel. Natriumnitroprussid infusion vid en dos av 6 1 / kg / min orsakade en snabb (inom 1-3 min) minskar blodtrycket med 22-24%, OPS - 20-25% av de ursprungliga värdena (jämfört med 12-13% reduktion , observerad vid användning av NG). Också reducerad PAP (30%), myokardial syreförbrukning (27%), såväl som MOS och RO (till det initiala värdet). PM normalisera snabbt blodtrycks PP, och OPS MOS utan väsentliga ändringar i hjärtkontraktilitet indikatorer, dp / dt (maximal hastighet för tryckökningen i aorta) och Q (förhållandet mellan varaktigheten av utstötningsperioder (LVET) och predizgnaniya - PEP). Efter uppträdandet av den maximala önskade effekten att administrera natriumnitroprussid stopp eller minska doseringen, justering av infusionshastigheten för att bibehålla blodtrycket vid en önskad nivå.

Jämfört med nitroglycerin natriumnitroprussid är det mer effektivt och föredraget PM korrigering för tvärklämning av blodtryck i bröstaortan under kirurgi för aortaaneurysm nedlänk kort. Natrium nitroprussid anses vara ett läkemedel av val för stabilisering av blodtryck hos patienter med delad aneurysm i bröstkörteln. I dessa fall väljs dosen av natriumnitroprussid för att stabilisera SBP i en nivå av 100-120 mm Hg. Art. I syfte att förhindra ytterligare dissektion av aortan under patientens förberedelse för operation. Eftersom PM orsakar en ökning i vänstra kammarens utstötningshastighet (förkortning LVET) och utvecklar ofta takykardi, är det ofta används i samband med betablockerare (propranolol / volym, från 0,5 mg, och ännu mer pulstryck av 1 mg var 5 minuter ingen minskar till 60 mm Hg, esmolol, labetalol), liksom med kalciumantagonister (nifedipin, nimodipin).

Verkningsmekanism och farmakologiska effekter

Till skillnad från kalciumantagonister och beta-adrenoblocker, där ytan av cellmembranet är applikationsstället, verkar organiska nitrater intracellulärt. Virkningsmekanismen för alla nitrovazodilatorer är att öka innehållet i kväveoxidens glatta muskelceller. Kväveoxid har en kraftig vasodilaterande effekt (endotelrelaterande faktor). Den korta varaktigheten av dess verkan (T1 / 2 är mindre än 5 sekunder) orsakar kortvarig verkan av nitrovazodilatorer. I cellen aktiverar kväveoxid guanylatcyklas, ett enzym som ger cGMP-syntes. Detta enzym kontrollerar fosforyleringen av ett antal proteiner som är involverade i reglering av den fria intracellulära kalciumfraktionen och sammandragningen av släta muskler.

Nitroglycerin skillnad natriumnitroprussid, som är blandad vasodilator har venodilatatiruyuschee förebyggande åtgärder. Denna skillnad beror på det faktum att spjälkning av nitroglycerin till den aktiva komponenten, kväveoxid, utförs enzymatiskt. Klyvning av natriumnitroprussid med bildning av kväveoxid uppträder spontan I vissa delar av den vaskulära bädden, särskilt i de distala artärerna och arterioler, är en relativt liten mängd av enzym som krävs för klyvning av nitroglycerin, så att verkan av nitroglycerin på arteriolär sängen betydligt mindre uttalad jämfört med natriumnitroprussid och visas vid användning av stora doser. När nitroglycerin koncentration i plasma är ca 1-2 ng / ml, det orsakar venodilatatsiyu, och vid en koncentration av 3 ng / ml - expansion av både den venösa och arteriella bädden.

De huvudsakliga terapeutiska effekterna av nitroglycerin beror på avkoppling av de släta musklerna från övervägande blodkärl. Det har också en avkopplande effekt på bråkmusklerna, livmodern, blåsan, tarmarna och gallgångarna.

Nitroglycerin har en uttalad antianginal (anti-kemisk) åtgärd, och i stora doser är den antihypertensiv.

Det är känt att hos patienter med kranskärlssjukdom, leder varje ökning av myokardisk syrekonsumtion (fysisk ansträngning, emotionell reaktion) oundvikligen till myokardial hypoxi, och därmed utvecklingen av angina attack. Störning av blodtillförseln till myokardiet leder i sin tur till en minskning av dess kontraktilitet. Sålunda, som regel, det finns en ökning av vänster ventrikulära slutdiastoliska trycket (KDDLZH) på grund av ökningen av den kvarvarande volymen av blod i kaviteten av den vänstra ventrikeln vid slutet av systole. Denna volym ökar signifikant vid slutet av diastolen på grund av flödet av inkommande blod. Med en ökning av CLD ökar trycket på LV: s vägg, vilket ytterligare stör muskelsnäringens näring genom att klämma på arteriolen. Och motståndet i kransartärerna ökar gradvis från epikardiet till endokardiet. Otillräcklig blodtillförsel av subendokardiella lager i myokardiet leder till utvecklingen av metabolisk acidos och minskad kontraktilitet. Baroreceptorer genom kroppen försöker att korrigera positionen av den ökade tonen i det sympatiska nervsystemet, vilket leder till utveckling av takykardi och ökningen kontraktilitet, men endast i de yttre skikten av myokardium, blodtillförseln som fortfarande är mer eller mindre tillräcklig. Detta medför en ojämn minskning av myokardiums endokardiella och epikardiella skikt, vilket ytterligare bryter mot dess kontraktilitet. Således utvecklas en märklig ond cirkel.

Nitroglycerin orsakar blodavsättning i stora kapacitiva kärl, vilket minskar venös retur och förspänning på hjärtat. I detta fall förekommer en mer uttalad minskning av CTDL jämfört med diastoliskt tryck i aortan. Reducerande KDDLZH minskar komprimeringen av vävnaden i kranskärlen subendokardiell infarkt zon, som åtföljs av en reduktion i myokardial syreförbrukning och förbättra blodflödet subendokardiell infarkt zon. Det är denna mekanism som förklarar dess antianginal effekt i utvecklingen av angina pectorisattack.

Nitroglycerin kan öka leveransen av syre till områden av myokardischemi grund av expansion av kransartärer och säkerheter eliminering av kranskärlskramp. Studier på isolerade kransartärer visar att i motsats till adenosin (en potent arteriell vasodilator) nitroglycerin i höga doser (8-32 mg / kg) orsakar relaxation av glatta muskler i de stora kransartärerna (men inte arteriolerna), undertrycka koronar autoregulation, vilket framgår av öka koronarblodflödet och syremättnad av hemoglobin i blodet av sinus coronarius. Efter att ha stoppat infusionen av nitroglycerin i blodet och minska koncentrationen av reduktionsnitrat i koronarblodflöde observeras under den ursprungliga nivån och normalisering av blodhemoglobinmättnad sinus coronarius. Emellertid minskningen i intravaskulär volym hos patienter med normal eller lätt förhöjd KDDLZH, kan överdriven sänkning av blodtryck och CO minska koronarperfusionstrycket och förvärra myokardischemi, myokardiell blodflöde som mer beroende av perfusionstryck.

Nitroglycerin utvidgar lungkärlen och orsakar en ökning i blodskakningen i lungorna med en minskning av Pa02 med 30% av det ursprungliga värdet.

Nitroglycerin dilaterar hjärnkärlen och stör autoregulation av cerebralt blodflöde. Ökad intrakraniell volym kan orsaka en ökning av intrakraniellt tryck.

Alla nitrovasodilatorer hämmar ADP och adrenalininducerad trombocytaggregation och en minskning av trombocytfaktor 4.

Natrium nitroprussid har en direkt effekt på kärlens smidiga muskulatur, vilket medför expansion av artärer och vener. Till skillnad från nitroglycerin har natrium nitroprussid ingen antianginal effekt. Det minskar myokardiell syreförsörjning, kan orsaka minskad hjärtblodflöde i zonerna av myokardiell ischemi hos patienter med IHD och en ökning av ST-segmentet hos patienter med hjärtinfarkt.

Natriumnitroprussid orsakar en expansion av cerebrala kärl, cerebralt blodflöde autoreglering straffas och intrakraniella trycket ökar och trycket av cerebrospinalvätska, ännu mer störande spinal perfusion. Såsom nitroglycerin, orsakar det dilation av lungkärl och uttryckte intrapulmonell shuntning med minskning Ra02 30-40% av det ursprungliga värdet. Därför tillämpningen av natriumnitroprussid, särskilt hos patienter med symtom på hjärtsvikt, för att förhindra en betydande minskning av PaO2 bör öka andelen syre i den inandade blandningen och applicera positivt slututandningstryck (PEEP) inom 5-8 mm vattenpelare.

I vissa fall kan nitratintaget associeras med toleransutvecklingen, dvs. Försvagning, och ibland försvinnandet av deras kliniska effekter. Mekanismen för toleransutveckling är oklart. I stor utsträckning har detta fenomen klinisk betydelse vid regelbunden nitratbehandling. I genomsnitt är missbruk av nitrater allt mer uttalad, ju längre och kontinuerligt koncentrationen av droger i blodet upprätthålls. Hos vissa patienter kan beroende av nitrater utvecklas mycket snabbt - i flera dagar eller till och med timmar. Till exempel, ofta med IV-injektion av nitrater i intensivvårdsenheter, visas de första tecknen på försämring av effekten även 10-12 timmar efter injektionsstart.

Anpassning till nitrater är ett mer eller mindre reversibelt fenomen. Om narkotiken har utvecklats till nitrat, återhämtar känsligheten för det vanligtvis inom några dagar efter det att läkemedlet återkallats.

Det är visat att om en dag är fri från nitrats verkan 6-8 timmar är risken för att utveckla missbruk relativt liten. Denna princip bygger på principen om att förebygga utvecklingen av missbruk av nitrater - en metod för deras intermittenta användning.

Farmakokinetik

När intag av nitroglycerin absorberas snabbt från mag-tarmkanalen, de flesta av den redan uppdelade i den första passagen genom levern, och endast en mycket liten mängd kommer in i blodströmmen i oförändrad form. Nitroglycerin binds inte till plasmaproteiner. Liksom andra organiska salpetersyra estrar nitroglycerin nitrogenatsii undergår under inverkan av glutationreduktas, nitrat, huvudsakligen i levern och erytrocyter. Bildas i denna dinitrity mononitrity och delvis i form av glukuronider utsöndras via njurarna eller är ytterligare denitrogenatsii att bilda glycerol. Dinitrit har en mycket svagare vasodilaterande verkan än nitroglycerin. T1 / 2 NG är bara några minuter (2 minuter efter introduktion av IV och 4,4 minuter med oral administrering).

Natrium nitroprussid är en instabil förening som, för att erhålla en klinisk effekt, måste administreras genom metoden för konstant IV-infusion. Natriumnitroprussidmolekylen sönderdelas spontant i 5 cyanidjoner (CN-) och den aktiva nitroso-gruppen (N = O). Cyanidjoner in i tre typer av reaktioner: de binder till methemoglobin med bildandet av cyanomhemoglobin; under inverkan av rhodanas i lever och njurar, binder de till tiosulfat med bildandet av tiocyanat; inträde i en förening med cytokromoxidas, förhindra vävnadsoxidation. Thiocyanat utsöndras långsamt av njurarna. Hos patienter med normal njurfunktion är T1 / 2 3 dagar, hos patienter med nedsatt njurfunktion - betydligt mer.

Kontra

Läkemedlen i denna grupp ska inte användas till patienter med anemi och svår hypovolemi på grund av möjligheten att utveckla hypotoni och förvärra myokardiell ischemi.

Introduktionen av NIP är kontraindicerad hos patienter med förhöjt intrakraniellt tryck, optisk atrofi. Det ska användas med försiktighet hos äldre patienter, liksom de som lider av hypotyroidism, nedsatt njurfunktion. Det rekommenderas inte att ge läkemedel till barn och gravida kvinnor.

Tolerans och biverkningar

Med långvarig användning av en gemensam biverkning är nitroglycerin förekomsten av huvudvärk (på grund av expansion av hjärnkärl och sträckning av känsliga vävnader som omger hjärnhinneinflammation). I anestesi är detta inte signifikant eftersom läkemedel används hos patienter under anestesi.

Biverkningar som uppstår vid kortvarig administrering av nitroglycerin och NNT, beror främst på överdriven vasodilation, vilket leder till hypotoni. Vid överdosering eller överkänslighet mot dessa läkemedel samt hypovolemi, efter att ha tagit nitrater, ska patienten ta en horisontell position med det upptagna benet för att säkerställa en venös återföring av blod till hjärtat.

Hypotension orsakad av natriumnitroprussid åtföljs ibland av kompensatorisk takykardi (en ökning av hjärtfrekvensen är ca 20%) och en ökning av reninaktiviteten

Plasma. Dessa effekter observeras oftare vid tillstånd av samtidig hypovolemi. Nitroprussidnatrium orsakar utvecklingen av syndromet att stjäla kranskärlblodflödet.

Såsom nitroglycerin och natriumnitroprussid i operationer på thoracoabdominal aorta kan orsaka utveckling stjäla syndrom, ryggmärgsskada, ryggmärgssänk perfusionstryck under fastklämning av aorta och dess främjande ischemi, öka frekvensen av neurologiska störningar. Därför används inte dessa läkemedel för att korrigera BP under sådana operationer. Preferens ges till inhalationsanestetika (isofluran, halotan) i kombination med kalciumantagonister (nifedipin, nimodipin).

En ökning av nivån av renin och katekolaminer i plasma med natrium nitroprussid är orsaken till en markant ökning av blodtrycket efter att infusionen har upphört. Kombinerad användning av kortverkande beta-blockerare, såsom esmolol, tillåter att korrigera en utvecklings takykardi när den används för att minska dosen och minska risken att utveckla hypertoni efter avslutad infusion av natriumnitroprussid.

Betydligt mindre frekventa biverkningar beror på ackumulering i blodet av metaboliska produkter av natriumnitroprussid: cyanider och tiocyanater. Till detta kan det leda till långvarig infusion av läkemedel (mer än 24 timmar), användning i stora doser eller hos patienter med nedsatt njurfunktion. Förgiftningstillståndet manifesteras av utvecklingen av metabolisk acidos, arytmier och ökat syre i venöst blod (som ett resultat av att vävnaderna inte kan absorbera syre). Den tidiga tecken på förgiftning är takykylaxi (behovet av att ständigt öka dosen av läkemedel för att uppnå den nödvändiga antihypertensiva effekten).

Behandling av cyanidförgiftning består i att man utför ventilation med rent syre, i / vid administrering av natriumtiosulfat (150 mg / kg i 15 minuter), vilket oxiderar hemoglobin till metemoglobin. Tiosulfatnatrium och metemoglobin, aktivt bindande cyanid, minskar dess mängd i blodet, som är tillgängligt för interaktion med cytokromoxidas. I fall av cyanidförgiftning används oxikobalamin, som reagerar med fri cyanid för att bilda cyanokobalamin (vitamin B12). Oksikobalamin (0,1 g i 100 ml av en 5% lösning av glukos) administreras iv, sedan sätts långsamt en lösning av natriumtiosulfat (12,5 g i 50 ml av en 5% lösning av glukos) till / in.

Att behandla methemoglobinemi, utvecklas med stora doser nitrovasodilatorer, med användning av 1% lösning av metylenblått (2,1 mg / kg för 5 min), vilket minskar methemoglobin till hemoglobin.

Interaktion

Djupare nivå av anestesi, före användning av neuroleptika, andra antihypertensiva medel, antiad renergicheskih-PM, Ca2 + blockers, bensodiazepiner kan avsevärt förstärka den hypotensiva och vasodilaterande effekterna av nitroglycerin och natriumnitroprussid.

Natrium nitroprussid interagerar inte direkt med muskelavslappnande medel, men en minskning av muskelblodflödet i den arteriella hypotension som orsakas av det indirekt saktar ner utvecklingen av SSC och ökar dess längd. Fosfodiesterashämmaren eufillin främjar en ökning av cGMP-koncentrationen och därmed potentierar den hypotensiva effekten av natriumnitroprussid.

Försiktighetsåtgärder

Användningen av nitroglycerin medför en minskning av RaO2 i genomsnitt med 17% av det ursprungliga värdet. Därför är det nödvändigt att öka andelen syre i den inandade blandningen och applicera PEEP inom 5-8 mm av vattenkolonnen hos patienter med nedsatt syrgasering av lungorna, för att förhindra en signifikant minskning av Pa02. Försiktighet bör ges till nitroglycerin till patienter med misstänkt brott mot myokardiell kontraktilitet, patienter med lågt blodtryck, hjärtinfarkt, kardiogen chock, hypovolemi etc.

Infusion av droger ska utföras under direkt (invasiv) kontroll av blodtrycket på grund av möjligheten till en kraftig blodtrycksminskning. I händelse av en kraftig blodtrycksfall i en anestesiolog vid handen bör vazopressorisk vara.

[1], [2]