Vasodilaterande medel: nitroglycerin och natriumnitroprussid

Nitrovasodilatorer är en grupp läkemedel som har en vasodilaterande effekt och skiljer sig från varandra i kemisk struktur och primär verkningsplats. De förenas av verkningsmekanismen: vid användning av alla nitrovasodilatorer bildas kväveoxid i kroppen, vilket bestämmer den farmakologiska aktiviteten hos dessa läkemedel. Inom anestesiologi används traditionellt två läkemedel från denna grupp: nitroglycerin och natriumnitroprussid. Andra nitrovasodilatorer (isosorbiddinitrat, isosorbidmononitrat, molsidomin) används i terapeutisk praxis.

Nitroglycerin är en falsk ester av glycerol och salpetersyra. Strängt taget är termen "nitroglycerin" inte helt korrekt, eftersom ämnet inte är en äkta nitroförening (med grundstrukturen C-N02), utan ett nitrat, dvs. glyceryltrinitrat. Detta läkemedel, syntetiserat 1846 av Sobrero, har blivit utbrett i klinisk praxis för lindring av anginaattacker och först relativt nyligen har det använts för att korrigera hypertoni.

Natriumnitroprussid har använts som ett korttidskontrollmedel för allvarliga hypertensiva reaktioner sedan mitten av 1950-talet, även om natriumnitroprussid syntetiserades redan 1850.

Nitroglycerin och natriumnitroprussid: plats i terapi

Nitroglycerin används ofta inom anestesiologi under CABG-operationer och under den postoperativa perioden för att korrigera hypertoni, kontrollerad hypotoni, vid behandling av lågt hjärtminutvolymsyndrom hos patienter med kranskärlssjukdom och för att korrigera myokardischemi under CABG.

För att korrigera förhöjt blodtryck under anestesi används nitroglycerin som en 1% lösning under tungan (1–4 droppar, 0,15–0,6 mg) eller intravenös infusion i doser på 1–2 mg/timme (17–33 mcg/min) eller 1–3 mcg/kg/min. Verkningstiden vid sublingual administrering är cirka 9 minuter, vid intravenös administrering – 11–13 minuter. Användning av nitroglycerin i en dos på 1–4 droppar under tungan eller i näsan åtföljs initialt av en kortvarig ökning av blodtrycket med 17 ± 5 mm Hg. Därefter observeras en minskning av systoliskt blodtryck, vilket vid den 3:e minuten är 17 %; diastoliskt blodtryck minskar med 8 % och medelblodtrycket – med 16 % av initialvärdet. I detta fall sker en minskning av SV och MEF med 29 %, vänsterkammararbete (LVW) - med 36 %, CVP - med 37 % och en minskning av pulmonellt artärtryck (PAP). Vid den 9:e minuten återställs hemodynamiska parametrar till baslinjevärdena. En mer uttalad hypotensiv effekt ges av en enstaka intravenös administrering eller infusion av det i en dos av 2 mg/h (33 mcg/min). Minskningen av SBP är cirka 26 %, medelblodtrycket - 22 % av initialvärdet. Samtidigt med minskningen av blodtrycket sker en signifikant minskning av CVP (cirka 37 %), pulmonellt kärlmotstånd minskar med 36 %, LVW - med 44 %. Vid den 11-13:e minuten efter infusionens slut skiljer sig inte hemodynamiska parametrar från de initiala och, till skillnad från natriumnitroprussid, finns det ingen tendens till en markant ökning av blodtrycket. Intern "flebotomi" med nitroglycerininfusion i en dos av 17 mcg/min är 437 ± 128 ml. Detta kan förklara den positiva effekten av nitroglycerin hos vissa patienter vid behandling av akut vänsterkammarsvikt med lungödem.

Infusion av små doser nitroglycerin (2–5 mcg/min) med samtidig infusion av dopamin (200 mcg/min) och påfyllning av cirkulerande blodvolym är en ganska effektiv metod för behandling av låg hjärtminutvolym hos patienter med kranskärlssjukdom. Dynamiken i hjärtmuskelfunktionen bestäms till stor del av dess initiala tillstånd, intensiteten av dyskinesi, dvs. kontraktilitetstillståndet. Hos patienter med intakt myokardium eller mild dyskinesi leder administrering av nitroglycerin inte till en signifikant förändring av dess funktion. Samtidigt kan användningen av nitroglycerin hos patienter med måttlig dyskinesi, såväl som med allvarlig nedsättning av hjärtmuskelkontraktilitet, leda till en ännu större försämring av kontraktilitet och hemodynamiska parametrar. Därför, om myokardiell kontraktilitet misstänks, vid kardiogen chock på grund av infarkt, bör nitroglycerin användas med försiktighet eller helt avbrytas. Profylaktisk användning av nitroglycerin under operation ger inte en skyddande antiischemisk effekt.

Användning av nitroglycerin hos patienter med hypovolemi (under operationer på stora huvudkärl) leder till en signifikant minskning av SV. För att upprätthålla volemin är infusion av stora volymer vätska nödvändig, vilket resulterar i att under den postoperativa perioden, mot bakgrund av återställande av venös tonus, utveckling av allvarlig hypervolemi och därmed sammanhängande komplikationer är möjlig.

I ett antal situationer (när thorakalaorta är avklämd, under uppvaknande och extubation) är användningen av nitroglycerin för att sänka blodtrycket ofta ineffektiv och anestesiologen måste tillgripa andra blodtryckssänkande läkemedel (natriumnitroprussid, nimodipin, etc.).

Natriumnitroprussid är ett potent och effektivt blodtryckssänkande läkemedel som används flitigt för att korrigera hypertoni under anestesi och kirurgi, under uppvaknande och extubation av patienter samt under den postoperativa perioden. Natriumnitroprussid kan också användas för att behandla akut hjärtsvikt, särskilt vid tecken på begynnande lungödem och hypertoni komplicerad av akut hjärtsvikt. Extremt snabb insättande (inom 1–1,5 min) och kort verkningstid ger god kontroll över läkemedlet. Infusion av natriumnitroprussid i en dos av 1–6 mcg/kg/min orsakar en snabb (inom 1–3 min) minskning av blodtrycket med 22–24 %, TPR – med 20–25 % av initialvärdena (jämfört med en minskning på 12–13 % som observerats vid användning av nitrogenoxid). Dessutom minskas PAP (med 30 %), myokardiell syreförbrukning (med 27 %) samt MEF och SV (till initialvärdet). Läkemedlet normaliserar snabbt blodtrycket, svängningarna, mefenomenet (MEF) och högersidigheten (RV) utan signifikanta förändringar i myokardiets kontraktilitetsindex, dp/dt (maximal tryckökningshastighet i aorta) och Q (förhållandet mellan ejektionsperiodernas längd (LVET) och preejektionsperioderna - PEP). Efter att maximal erforderlig effekt uppnåtts avbryts administreringen av natriumnitroprussid eller dosen minskas, varvid infusionshastigheten justeras för att bibehålla blodtrycket på önskad nivå.

Jämfört med nitroglycerin är natriumnitroprussid mer effektivt och det föredragna läkemedlet för blodtryckskorrigering under thorax aorta-korsklämming under operationer för nedåtgående aortaaneurysm. Natriumnitroprussid anses vara det läkemedel som föredras för blodtrycksstabilisering hos patienter med dissekerande thorax aorta-aneurysm. I dessa fall justeras dosen av natriumnitroprussid för att stabilisera systoliskt blodtryck vid 100-120 mm Hg för att förhindra ytterligare aortadissektion under patientens förberedelser inför operation. Eftersom läkemedlet orsakar en ökning av LV-ejektionsfrekvensen (förkortning av LVET) och ofta utveckling av takykardi, används det ofta i kombination med betablockerare (propranolol intravenöst, med början med 0,5 mg och sedan 1 mg var 5:e minut tills pulstrycket minskar till 60 mm Hg; esmolol, labetalol), samt med kalciumantagonister (nifedipin, nimodipin).

Verkningsmekanism och farmakologiska effekter

Till skillnad från kalciumantagonister och betablockerare, vars appliceringsställe är cellmembranets yta, verkar organiska nitrater intracellulärt. Verkningsmekanismen för alla nitrovasodilatatorer är att öka halten kväveoxid i vaskulära glatta muskelceller. Kväveoxid har en kraftfull vasodilaterande effekt (endotelial avslappnande faktor). Dess korta verkningsduration (T1/2 är mindre än 5 sekunder) avgör nitrovasodilatatorernas kortsiktiga verkan. I cellen aktiverar kväveoxid guanylatcyklas, ett enzym som säkerställer syntesen av cGMP. Detta enzym kontrollerar fosforyleringen av ett antal proteiner som är involverade i regleringen av andelen fritt intracellulärt kalcium och glatt muskelkontraktion.

Nitroglycerin, till skillnad från natriumnitroprussid, som är en blandad vasodilator, har en övervägande venodilaterande effekt. Denna skillnad beror på att nitroglycerin bryts ner för att bilda den aktiva komponenten, kväveoxid, genom enzymatiska metoder. Nedbrytningen av natriumnitroprussid för att bilda kväveoxid sker spontant. I vissa delar av kärlbädden, särskilt i de distala artärerna och arteriolerna, krävs en relativt liten mängd av det enzym som krävs för att bryta ner nitroglycerin, så effekten av nitroglycerin på arteriolbädden är betydligt mindre uttalad än den för natriumnitroprussid och sker vid användning av stora doser. Vid en plasmakoncentration av nitroglycerin på cirka 1-2 ng/ml orsakar det venodilatation, och vid en koncentration över 3 ng/ml orsakar det expansion av både den venösa och arteriella bädden.

De huvudsakliga terapeutiska effekterna av nitroglycerin beror på avslappning av glatt muskulatur, främst blodkärl. Det har också en avslappnande effekt på den glatta muskulaturen i bronker, livmoder, urinblåsa, tarmar och gallgångar.

Nitroglycerin har en uttalad antianginös (anti-ischemisk) effekt och i stora doser en blodtryckssänkande effekt.

Det är känt att hos patienter med kranskärlssjukdom leder varje ökning av myokardiets syreförbrukning (fysisk ansträngning, emotionell reaktion) oundvikligen till myokardiell hypoxi och därmed utveckling av en angina pectoris-attack. Nedsatt blodtillförsel till myokardiet leder i sin tur till en minskning av dess kontraktilitet. I detta fall noteras som regel en ökning av vänsterkammarens änddiastoliska tryck (LVEDP) på grund av en ökning av den kvarvarande blodvolymen i vänsterkaviteten i slutet av systolen. Denna volym ökar signifikant i slutet av diastolen på grund av blodinflödet. Med en ökning av LVEDP ökar trycket på vänsterkammarväggen, vilket ytterligare stör hjärtmuskelns näringstillförsel på grund av kompression av arteriolerna. Dessutom ökar motståndet i kranskärlen gradvis från epikardiet till endokardiet. Otillräcklig blodtillförsel till de subendokardiella skikten i myokardiet leder till utveckling av metabolisk acidos och en minskning av kontraktiliteten. Genom baroreceptorerna försöker kroppen korrigera situationen genom att öka tonusen i det sympatiska nervsystemet, vilket leder till utveckling av takykardi och ökad kontraktilitet, dock endast i de yttre skikten av myokardiet, vars blodtillförsel förblir mer eller mindre tillräcklig. Detta orsakar ojämn kontraktion av myokardiets endokardiella och epikardiella skikt, vilket ytterligare stör dess kontraktilitet. Således utvecklas en slags ond cirkel.

Nitroglycerin orsakar blodavlagringar i stora kapacitanskärl, vilket minskar venöst återflöde och förbelastning på hjärtat. I detta fall sker en mer uttalad minskning av LVEDP jämfört med diastoliskt tryck i aorta. En minskning av LVEDP leder till en minskning av kompressionen av kranskärlen i myokardiets subendokardiella zon av vävnader, vilket åtföljs av en minskning av myokardiets syreförbrukning och en förbättring av blodflödet i myokardiets subendokardiella zon. Denna mekanism förklarar dess antianginösa effekt under utvecklingen av en angina pectoris-attack.

Nitroglycerin kan öka syretillförseln till områden med myokardischemi genom att vidga kranskärl, kollateraler och eliminera kranskärlsspasmer. Studier av isolerade kranskärl visar att nitroglycerin i höga doser (8–32 mcg/kg), till skillnad från adenosin (en potent arteriell vasodilator), orsakar avslappning av glatt muskulatur i stora kranskärl (men inte kranskärlsarterioler), vilket undertrycker koronar autoreglering, vilket framgår av en ökning av koronartärblodflödet och syremättnaden av hemoglobin i blodet i sinus coronarius. Efter avslutad nitroglycerininfusion och en minskning av nitratkoncentrationen i blodet observeras en minskning av koronartärblodflödet under den initiala nivån och normalisering av hemoglobinmättnaden i blodet i sinus coronarius. Emellertid kan en minskning av intravaskulär volym hos patienter med normal eller något ökad LVEDP, samt en överdriven minskning av blodtryck och CO leda till en minskning av koronartärperfusionstrycket och försämring av myokardischemi, eftersom myokardiets blodflöde är mer beroende av perfusionstrycket.

Nitroglycerin vidgar lungkärlen och orsakar en ökning av blodomloppet i lungorna med en minskning av Pa02 med 30% av det initiala värdet.

Nitroglycerin vidgar hjärnkärlen och stör autoregleringen av det cerebrala blodflödet. Ökad intrakraniell volym kan orsaka ökat intrakraniellt tryck.

Alla nitrovasodilatorer hämmar ADP- och adrenalininducerad trombocytaggregation och minskar nivåerna av trombocytfaktor 4.

Natriumnitroprussid har en direkt effekt på den glatta muskulaturen i blodkärlen och orsakar utvidgning av artärer och vener. Till skillnad från nitroglycerin har natriumnitroprussid ingen antianginös effekt. Det minskar syretillförseln till hjärtmuskeln, kan orsaka en minskning av myokardiets blodflöde i områden med myokardischemi hos patienter med kranskärlssjukdom och en ökning av ST-segmentet hos patienter med hjärtinfarkt.

Natriumnitroprussid orsakar cerebral vasodilatation, stör autoregleringen av cerebralt blodflöde och ökar intrakraniellt tryck och trycket i cerebrospinalvätskan, vilket ytterligare stör ryggmärgsperfusionen. Liksom nitroglycerin orsakar det pulmonell vasodilatation och uttalad intrapulmonell shuntning av blod med en minskning av PaO2 med 30-40% av initialvärdet. Därför, vid användning av natriumnitroprussid, särskilt hos patienter med hjärtsvikt, bör andelen syre i den inhalerade blandningen ökas och positivt slutexpiratoriskt tryck (PEEP) appliceras inom 5-8 mm H2O.

I vissa fall kan intag av nitrater vara förknippat med utveckling av tolerans, dvs. försvagning och ibland försvinnande av deras kliniska effekt. Mekanismen för toleransutveckling är fortfarande oklar. Detta fenomen har större klinisk betydelse vid regelbunden nitratbehandling. I genomsnitt gäller att ju mer långvarig och konstant läkemedelskoncentrationen i blodet är, desto mer uttalat är nitratberoendet. Hos vissa patienter kan nitratberoendet utvecklas mycket snabbt - inom några dagar eller till och med timmar. Till exempel, ofta vid intravenös administrering av nitrater på intensivvårdsavdelningar, uppträder de första tecknen på försvagning av effekten redan 10-12 timmar efter administreringens början.

Beroende av nitrater är ett mer eller mindre reversibelt fenomen. Om ett beroende av ett nitrat har utvecklats, återställs känsligheten för det vanligtvis inom några dagar efter att läkemedlet har avbrutits.

Det har visats att om perioden utan nitratpåverkan under dagen är 6–8 timmar, är risken för att utveckla beroende relativt liten. Principen för att förhindra utveckling av nitratberoende är baserad på detta mönster – metoden för deras intermittenta användning.

Farmakokinetik

Vid oralt intag absorberas nitroglycerin snabbt från mag-tarmkanalen, det mesta bryts ner redan under den första passagen genom levern och endast en mycket liten mängd går in i blodomloppet oförändrad. Nitroglycerin binder inte till plasmaproteiner. Liksom andra organiska estrar av salpetersyra genomgår nitroglycerin nitrogenering av glutationnitratreduktas, främst i levern och erytrocyterna. De resulterande dinitriterna och mononitriterna i form av glukuronider utsöndras delvis från kroppen via njurarna eller genomgår ytterligare denitrogenering för att bilda glycerol. Dinitriter har en betydligt svagare vasodilaterande effekt än nitroglycerin. T1/2 för nitroglycerin är bara några minuter (2 min efter intravenös administrering och 4,4 min efter oral administrering).

Natriumnitroprussid är en instabil förening som måste administreras genom kontinuerlig intravenös infusion för att uppnå en klinisk effekt. Natriumnitroprussidmolekylen sönderfaller spontant i 5 cyanidjoner (CN-) och en aktiv nitrosogrupp (N = O). Cyanidjoner genomgår tre typer av reaktioner: de binder till methemoglobin för att bilda cyanmethemoglobin; under inverkan av rodanas i lever och njurar binder de till tiosulfat för att bilda tiocyanat; genom att kombinera med cytokromoxidas förhindrar de vävnadsoxidation. Tiocyanat utsöndras långsamt av njurarna. Hos patienter med normal njurfunktion är dess T1/2 3 dagar, hos patienter med njursvikt - betydligt längre.

Kontraindikationer

Läkemedel i denna grupp bör inte användas till patienter med anemi och svår hypovolemi på grund av risken för att utveckla hypotoni och förvärrad myokardischemi.

Administrering av NNP är kontraindicerat hos patienter med förhöjt intrakraniellt tryck och atrofi av synnerven. Det bör användas med försiktighet hos äldre patienter, såväl som hos de som lider av hypotyreos och nedsatt njurfunktion. Administrering av läkemedlet rekommenderas inte för barn och gravida kvinnor.

Tolerans och biverkningar

Vid långvarig användning är en vanlig biverkning av nitroglycerin uppkomsten av huvudvärk (på grund av expansion av hjärnkärl och sträckning av känsliga vävnader som omger meningeala artärer). I anestesiologisk praxis är detta inte av betydande betydelse, eftersom läkemedlet används till patienter under anestesi.

Biverkningar som uppstår vid kortvarig administrering av nitroglycerin och NPI beror huvudsakligen på överdriven vasodilatation, vilket leder till hypotoni. Vid överdosering eller överkänslighet mot dessa läkemedel, såväl som vid hypovolemi, bör patienten efter att ha tagit nitrater inta en horisontell position med fotänden av sängen upphöjd för att säkerställa venös återföring av blod till hjärtat.

Hypotension orsakad av natriumnitroprussid åtföljs ibland av kompensatorisk takykardi (ökning av hjärtfrekvensen är cirka 20 %) och ökad reninaktivitet.

Plasma. Dessa effekter observeras oftare vid samtidig hypovolemi. Natriumnitroprussid orsakar utveckling av koronarsyndrom.

Både nitroglycerin och natriumnitroprussid under operationer på thorakoabdominala aorta kan orsaka utveckling av ryggmärgsstjälningssyndrom, vilket minskar ryggmärgsperfusionstrycket under nivån för aortakompression och bidrar till dess ischemi, vilket ökar incidensen av neurologiska störningar. Därför används dessa läkemedel inte för att korrigera blodtrycket under sådana operationer. Inhalationsanestetika (isofluran, fluorotan) föredras i kombination med kalciumantagonister (nifedipin, nimodipin).

Ökade plasmanivåer av renin och katekolamin med natriumnitroprussid orsakar en markant ökning av blodtrycket efter avslutad infusion. Kombinerad användning av kortverkande betablockerare, såsom esmolol, möjliggör korrigering av takykardi som utvecklas vid användning, minskning av dosen och en minskning av risken för hypertoni efter avslutad infusion av natriumnitroprussid.

Mycket mer sällan orsakas biverkningar av ansamling av metaboliska produkter från natriumnitroprussid i blodet: cyanider och tiocyanater. Detta kan orsakas av långvarig infusion av läkemedlet (över 24 timmar), dess användning i stora doser eller hos patienter med njursvikt. Förgiftningstillståndet manifesteras genom utveckling av metabolisk acidos, arytmi och ökad syrehalt i venöst blod (som ett resultat av vävnadernas oförmåga att absorbera syre). Ett tidigt tecken på förgiftning är takyfylaxi (behovet av att ständigt öka dosen av läkemedlet för att uppnå önskad hypotensiv effekt).

Behandling av cyanidförgiftning innebär mekanisk ventilation med ren syrgas och intravenös administrering av natriumtiosulfat (150 mg/kg under 15 minuter), vilket oxiderar hemoglobin till methemoglobin. Natriumtiosulfat och methemoglobin binder aktivt cyanid, vilket minskar dess mängd i blodet som är tillgänglig för interaktion med cytokromoxidas. Vid cyanidförgiftning används även oxykobalamin, som reagerar med fri cyanid för att bilda cyanokobalamin (vitamin B12). Oxykobalamin (0,1 g i 100 ml 5 % glukoslösning) administreras intravenöst, sedan administreras natriumtiosulfatlösning (12,5 g i 50 ml 5 % glukoslösning) långsamt intravenöst.

För att behandla methemoglobinemi som utvecklas vid administrering av stora doser nitrovasodilatorer används en 1% lösning av metylenblått (1-2 mg/kg i 5 min), vilket återställer methemoglobin till hemoglobin.

Interaktion

Djup anestesi, preliminär användning av neuroleptika, andra blodtryckssänkande medel, antiadrenerga läkemedel, Ca2+-blockerare, bensodiazepiner kan avsevärt förstärka den blodtryckssänkande och vasodilaterande effekten av nitroglycerin och natriumnitroprussid.

Natriumnitroprussid interagerar inte direkt med muskelavslappnande medel, men minskningen av muskelblodflödet under arteriell hypotoni orsakad av det bromsar indirekt utvecklingen av NMB och ökar dess varaktighet. Fosfodiesterashämmaren eufyllin främjar en ökning av koncentrationen av cGMP, vilket förstärker den hypotensiva effekten av natriumnitroprussid.

Varningar

Användning av nitroglycerin orsakar en minskning av PaO2 med i genomsnitt 17 % av initialvärdet. Därför är det hos patienter med nedsatt syresättningsfunktion i lungorna och hjärtsvikt nödvändigt att öka andelen syre i den inhalerade blandningen och använda PEEP inom 5–8 mm H2O för att förhindra en signifikant minskning av PaO2. Nitroglycerin bör förskrivas med försiktighet till patienter med misstänkt hjärtmuskelkontraktilitetsstörning, patienter med lågt blodtryck, hjärtinfarkt, patienter i kardiogen chock, hypovolemi etc.

Infusion av läkemedlet bör utföras under direkt (invasiv) kontroll av blodtrycket på grund av risken för ett kraftigt blodtrycksfall. Vid ett kraftigt blodtrycksfall bör anestesiologen ha vasopressorer till hands.

[ 1 ], [ 2 ]