Alfa2-adrenoreceptoragonister

Central stimulering av det kardiovaskulära systemet medieras av det sympatiska nervsystemet via adrenerga alfa2- och imidazolinreceptorer. Adrenerga alfa2-receptorer är lokaliserade i många delar av hjärnan, men det största antalet av dem finns i kärnorna i tractus solitarius. Imidazolinreceptorer är huvudsakligen lokaliserade i den rostrala ventrolaterala delen av medulla oblongata, såväl som i kromaffincellerna i binjuremärgen.

Metyldopa och guanfacin har en övervägande stimulerande effekt på α2-adrenoreceptorer. Moxonidin och rilmenidin stimulerar huvudsakligen imidazolinreceptorer. Bland de blodtryckssänkande läkemedlen i denna grupp har endast klonidin en form för papenteral administrering och används inom anestesiologi både pre- och postoperativt. Mycket selektiva alfa2-adrenoreceptorstimulerande medel inkluderar främmande alfa2-adrenoreceptoragonister - dexmedetomidin, som har en blodtryckssänkande effekt, men används huvudsakligen som lugnande medel under anestesi (under lång tid - endast inom veterinärmedicin, men inte så länge sedan introducerades i klinisk praxis på människor).

Alfa2-adrenerga receptoragonister: plats i behandlingen

Klonidin kan framgångsrikt användas för att lindra hypertensiva reaktioner under och efter operation, för att förhindra kroppens hyperdynamiska reaktion som svar på stressfaktorer (intubation, uppvaknande och extubation av patienten).

För premedicinering administreras klonidin oralt eller intramuskulärt. När klonidin administreras intravenöst sker initialt en kortvarig ökning av blodtrycket, vilket följs av en mer långvarig hypotoni. Det är lämpligt att administrera alfa2-adrenerga receptoragonister intravenöst genom titrering.

Klonidin kan användas under den perioperativa perioden som en smärtstillande och sederande komponent i generell anestesi. I detta fall minskas det hemodynamiska svaret på trakealintubation. Som en komponent i generell anestesi hjälper det till att stabilisera hemodynamiken, minska behovet av inhalationsanestetika (med 25–50 %), hypnotika (med cirka 30 %) och opioider (med 40–45 %). Postoperativ administrering av alfa2-agonister minskar också behovet av opioider, vilket förhindrar utveckling av tolerans mot dem.

På grund av ett antal biverkningar, dålig kontrollerbarhet och risken för att utveckla allvarlig hypotoni under induktion och underhåll av anestesi har klonidin inte fått någon utbredd användning. I ett antal kliniska situationer används det dock lätt för premedicinering, samt för att förstärka effekterna av vissa anestesimedel för att minska deras doser i underhållsskedet, samt för att lindra svårbehandlade episoder av intraoperativ hypertoni. Det används också under den postoperativa perioden för att lindra postoperativ hypertoni.

Klonidin kan användas för att lindra frossa under den postoperativa perioden.

Andningsdepression åtföljs av mios och liknar opioiders verkan. Behandling av akut förgiftning inkluderar ventilationsstöd, administrering av atropin eller sympatomimetika för att kontrollera bradykardi och volymstöd. Vid behov förskrivs dopamin eller dobutamin. För alfa2-agonister finns en specifik antagonist - atipamezol, vars administrering snabbt reverserar deras sederande och sympatolytiska effekter.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Verkningsmekanism och farmakologiska effekter

Som ett resultat av stimulering av centrala α2-adrenoreceptorer orsakade av läkemedel i denna grupp, och i synnerhet klonidin, sker en hämning av vasomotorcentret, en minskning av sympatiska impulser från centrala nervsystemet och en hämning av aktiviteten hos adrenerga system i periferin. Den resulterande effekten är en minskning av TPR och, i mindre utsträckning, SV, vilket manifesteras av en minskning av blodtrycket. Alfa2-adrenoreceptoragonister saktar ner hjärtfrekvensen och minskar svårighetsgraden av baroreceptorreflexen som syftar till att kompensera för minskningen av blodtrycket, vilket är en ytterligare mekanism för utveckling av bradykardi. Klonidin minskar bildandet och innehållet av renin i blodplasman, vilket också bidrar till utvecklingen av den hypotensiva effekten vid långvarig användning. Trots minskningen av blodtrycket förändras inte nivån av renalt blodflöde. Vid långvarig användning orsakar klonidin natrium- och vätskeretention i kroppen och en ökning av TCP, vilket är en av orsakerna till minskningen av dess effektivitet.

I höga doser aktiverar alfa2-adrenoreceptoragonister perifera presynaptiska α2-adrenoreceptorer i terminalerna av adrenerga neuroner, genom vilka frisättningen av noradrenalin regleras genom negativ feedback och därmed orsakar en kortvarig ökning av blodtrycket på grund av vasokonstriktion. I terapeutiska doser detekteras inte klonidins pressoreffekt, men svår hypertoni kan utvecklas vid överdosering.

Till skillnad från GHB och fentolamin sänker klonidin blodtrycket utan att orsaka en uttalad postural reaktion. Klonidin orsakar också en minskning av det intraokulära trycket genom att minska sekretionen och förbättra utflödet av kammarvatten.

De farmakologiska effekterna av alfa2-adrenerga agonister är inte begränsade till den blodtryckssänkande effekten. Klonidin och dexmedetomidin används också på grund av deras distinkta sederande, ångestdämpande och smärtstillande egenskaper. Den sederande effekten är förknippad med depression av hjärnans huvudsakliga adrenerga kärna - locus ceruleus i medulla oblongatas romboideala fossa. Som ett resultat av undertryckandet av adenylatcyklas- och proteinkinasmekanismerna minskar neuronala impulser och frisättningen av neurotransmittorer.

Klonidin har en uttalad sederande effekt och hämmar kroppens hemodynamiska respons på stress (till exempel hyperdynamisk respons på intubation, traumatiskt operationsstadium, uppvaknande och extubation av patienten). Även om klonidin har en sederande effekt och förstärker anestetikas verkan, påverkar det inte EEG-mönstret signifikant (vilket är mycket viktigt vid operationer på brachiocefaliska artärer).

Även om klonidins smärtstillande aktivitet är otillräcklig för att uppnå perioperativ smärtlindring, kan läkemedlet förstärka effekten av generell anestetika och narkotika, särskilt vid intratekalt administrering. Denna positiva effekt möjliggör en signifikant minskning av doserna av anestetika och narkotika som används under generell anestesi. En viktig egenskap hos klonidin är dess förmåga att minska de somatovegetativa manifestationerna av opiat- och alkoholabstinens, vilket troligen också beror på en minskning av den centrala adrenerga aktiviteten.

Klonidin ökar durationen av regional anestesi och har även en direkt effekt på postsynaptiska alfa2-receptorer i ryggmärgens dorsala horn.

Farmakokinetik

Klonidin absorberas väl från mag-tarmkanalen. Biotillgängligheten för klonidin vid oralt intag är i genomsnitt 75–95 %. Dess maximala plasmakoncentration uppnås efter 3–5 timmar. Läkemedlet är till 20 % bundet till plasmaproteiner. Eftersom det är en lipofil substans penetrerar det lätt BBB och har en stor distributionsvolym. T1/2 för klonidin är 8–12 timmar och kan förlängas vid njursvikt, eftersom ungefär hälften av läkemedlet utsöndras oförändrat från kroppen via njurarna.

Kontraindikationer och varningar

Klonidin bör inte användas till patienter med hypotoni, kardiogen chock, intrakardiellt block eller sjuk sinussyndrom. Vid parenteral användning av läkemedlet är det nödvändigt att noggrant övervaka blodtrycksnivåerna, vilket möjliggör snabb diagnos av allvarlig hypotoni och snabb korrigering av den utvecklade komplikationen.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Tolerans och biverkningar

Klonidin tolereras generellt väl av patienter. Vid användning, liksom med alla blodtryckssänkande läkemedel, kan kraftig hypotoni utvecklas. Vissa patienter utvecklar svår bradykardi, som kan elimineras med M-antikolinergika. Vid förskrivning av klonidin för premedicinering kan patienter uppleva muntorrhet.

Alfa2-adrenoreceptoragonister har en uttalad sederande effekt, och letargi, som anses vara en biverkning vid behandling av arteriell hypertoni, är syftet med att förskriva läkemedlet under premedicinering. Nackdelen med klonidin är dess dåliga kontrollerbarhet, risken att utveckla svår hypotoni efter dess användning både under induktion och under anestesi, samt utveckling av abstinenssyndrom, vilket kliniskt manifesteras genom utveckling av svår hypertoni 8-12 timmar efter utsättning. Detta är viktigt att ta hänsyn till vid preoperativ förberedelse av patienter som systematiskt får klonidin. Abstinenssyndrom är sällsynt efter en engångsanvändning av klonidin.

Överdosering av klonidin kan vara livshotande. Akut förgiftning inkluderar övergående hypertoni följt av hypotoni, bradykardi, vidgning av QRS-komplexet, nedsatt medvetande och andningsdepression.

Interaktion

Klonidin bör inte användas i kombination med tricykliska antidepressiva medel, eftersom de kan försvaga klonidins hypotensiva effekt på grund av tricykliska föreningars alfablockerande egenskaper. En försvagning av klonidins hypotensiva effekt observeras även under inverkan av nifedipin (antagonism i effekten på det intracellulära flödet av kalciumjoner).

Neuroleptika kan förstärka de sederande och hypotensiva effekterna av alfa2-agonister.