Vad provocerar hepatocellulärt karcinom?

Det finns många cancerframkallande ämnen som kan orsaka tumörer hos djur i ett experiment, men deras roll i utvecklingen av tumörer hos människor är inte etablerad. Sådana cancerframkallande ämnen innefattar betadimetylaminoazobensen (gul färg), nitrosaminer, aflatoxin och alkaloider av ragworten.

Processen av cancerframkallande från ögonblicket till initiering till progression och utveckling av kliniska manifestationer har många steg. Cancerogenet binds till DNA med kovalenta bindningar. Utvecklingen av cancer beror på värdcellernas förmåga att reparera DNA eller från tolerans mot cancerframkallande.

Förhållande till levercirros

Cirros, oavsett etiologi, kan betraktas som ett precanceröst tillstånd. Nodulär hyperplasi utvecklas till cancer. Dysplasi hepatocyter, vilket manifesteras genom att öka deras storlek, kärn polymorfism och närvaro av multinukleära celler, påverkar hela gruppen av celler eller noder, och kan vara ett mellansteg i tumörutveckling. Dysplasi finns hos 60% av patienterna med hepatocellulärt karcinom med cirros och endast 10% av patienterna med hepatocellulärt karcinom utan cirros. I cirros med hög proliferativ aktivitet av hepatocyter finns det en högre risk att utveckla leverkreft. Dessutom kan karcinogenes associeras med en genetisk defekt hos en viss klon av celler.

Primär levertumörer

	Godartad	Malignt
Hepatotsellyulyarnыe	Adenom	Hepatocellulärt karcinom Fibrolamellärt karcinom Hepatoblastom
Biliarnыe	Adenom Cystadenom Papillomatosis	Kolangiokarcinom Blandat hepatokolangiocellulärt karcinom Cystadenokarcinom
Mesodermal	Gemangioma	Angiosarcoma (hemangiendoteliom) Epitelioida häftande åtheliom Sarkom
Andra	Mesenkymal hamartom Wen Fibrom

Förekomsten av primär levercancer i världen

Geografiskt område	Frekvens per 100 000 män per år
Grupp 1
Moçambique	98,2
Kina	17,0
Sydafrika	14,2
Hawaii	7,2
Nigeria	5,9
Singapore	5,5
Uganda	5,5

Grupp 2
Japan	4,6
Danmark	3,4
Grupp 3
England och Wales	3,0
United States	2,7
Chile	2,6
Sverige	2,6
Island	2,5
Jamaica	2,3
Puerto Rico	2,1
Colombia	2,0
Jugoslavien	1,9

I en studie, som inkluderade 1073 patienter med hepatocellulärt karcinom, hade 658 (61,3%) också cirros. Men hos 30% av afrikanska patienter med hepatocellulär carcinom associerad med hepatit B var cirros ej frånvarande. I Storbritannien hade cirka 30% av patienterna med hepatocellulärt karcinom ingen cirros; livslängden hos denna patientgrupp var relativt hög.

Det finns signifikanta geografiska skillnader i incidensen av cancer hos patienter med levercirros. Frekvensen för denna kombination är särskilt hög i Sydafrika och Indonesien, där cancer utvecklas hos mer än 30% av patienter med levercirros. I Indien, Storbritannien och Nordamerika är incidensen av cirros och levercancer cirka 10-20%.

Kommunikation med virus

Vid viral leverskada utvecklas hepatocellulärt karcinom mot bakgrund av kronisk hepatit och cirros. Nästan alla patienter med virusrelaterat hepatocellulärt karcinom har samtidig cirros. Nekros och förbättrad mitotisk aktivitet hos hepatocyter bidrar till utvecklingen av regenereringsställen, som under vissa förhållanden leder till hepatocytdysplasi och cancerutveckling. Även om cancer i de flesta fall föregås av nodalregeneration och cirros, kan tumören också förekomma utan samtidig cirros. I sådana fall är, i analogi med kronisk hepatit av marmoter (orsakad av en representant för hepadnavirusfamiljen nära hepatit B-viruset) nekros och inflammation ett nödvändigt tillstånd för utveckling av cancer.

Kommunikation med hepatit B-viruset

Enligt världsstatistik korrelerar förekomsten av HBV-vagn med förekomsten av hepatocellulärt karcinom. Den högsta förekomsten av hepatocellulärt karcinom observeras i länder med högsta antal HBV-bärare. Det visades att risken för hepatocellulärt karcinom i HBV-bärare är högre än hos befolkningen. Vid utvecklingen av hepatocellulärt karcinom har den etiologiska rollen som andra representanter för familjen hepadnavirus, till exempel viruset av hepatitmarmotar, visat sig. HBV-DNA finns i vävnaden av hepatocellulärt karcinom.

Carcinogenes är en flertrinsprocess där både viruset och värdens kropp spelar en roll. Slutresultatet av denna process är disorganisering och omorganisation av DNA från hepatocyter. I hepatit B integreras viruset i värdens kromosomala DNA, men den molekylära mekanismen för den cancerframkallande effekten av HBV är oklart. Integration åtföljs av kromosomala deletioner och translokationer, vilka påverkar cellens tillväxt och differentiering (införande mutagenes). Deletioner motsvarar emellertid inte platser för inbäddning av viralt DNA, och i 15% av fallen detekteras inte cancer i den virala genomsekvensen i tumörvävnaden. Det har visats att införlivandet av HBV-DNA i värdgenomet inte åtföljs av antingen ökat uttryck av någon speciell protongkogen eller deletioner av en specifik region av genomet som bär en potentiell anti-onkogen. Innehållet av integration i värdcellgenomet är inte konstant, och virusgenomet hos olika patienter kan integreras i olika delar av DNA-celler i tumörceller.

X-antigen HBV anses vara en transaktivator som ökar graden av transkription av onkogener.

Pre-S-proteinet i HBV-kappan kan ackumuleras i toxiska mängder som är tillräckliga för tumörutveckling. Ökad bildning av pre-S-protein HBV i transgena möss leder till svår leverinflammation och regenerering följt av utvecklingen av tumörer. Oordnad reglering av HBV-membranproteinuttryck kan härledas från integration i värdcell-DNA.

Integrationen av HBV-DNA leder till translokation av tumörsuppressorgener på kromosom 17. Sålunda tumörsuppressorgener, såsom p53-onkogenen på kromosom 17, kan spela en viktig roll i HBV-beroende gepatokantcerogeneze. Den transformerande tillväxtfaktorn a (TGF-a) uttrycks starkt hos 80% av patienterna med hepatocellulärt karcinom. Kanske spelar han rollen som kofaktor. Histokemiska studier visar att TGF-a är lokaliserad i samma hepatocyter som HBsAg, men är frånvarande i tumörceller.

Det största värdet som ett precanceröst tillstånd är kronisk hepatit B med ett resultat i cirros. HBV leder till utvecklingen av cancer genom integration, transaktivering, mutationer av tumörundertryckningsgener och en ökning i nivån av TGF-a.

I bärare av HBsAg infekterad med HDV är hepatocellulärt karcinom mindre vanligt, möjligen på grund av den inhiberande effekten på HDV.

Kommunikation med hepatit C-viruset

Det finns en tydlig korrelation mellan incidensen av HCV-infektion och förekomsten av hepatocellulärt karcinom. I Japan detekteras anti-HCV-antikroppar i serum i merparten av patienter med hepatocellulärt karcinom och cirka hälften av fallen innehåller information om blodtransfusioner i anamnesen. En klar korrelation mellan incidensen av hepatocellulärt karcinom och HCV observeras också i Italien, Spanien, Sydafrika och USA. Betydelsen av HCV vid utvecklingen av hepatocellulärt karcinom är liten i regioner som är endemiska för HBV-infektion, till exempel i Hong Kong. Resultaten av epidemiologiska studier har påverkats av införandet av mer exakta metoder för diagnos av HCV-infektion i praktiken än i den första generationen. Så var frekvensen av HCV-infektion i hepatocellulärt karcinom i Sydafrika inte 46,1%, men 19,5%. I USA diagnostiseras 43% av patienterna med hepatocellulär carcinom (HBsAg-negativ) med anti-HCV som använder andra generationens testsystem eller HCV-RNA i serum och lever. HCV verkar spela en viktigare etiologisk roll vid utvecklingen av hepatocellulärt karcinom än HBV. Förekomsten av hepatocellulärt karcinom bland patienter med anti-HCV är 4 gånger högre än HBsAg-bärarens. Utvecklingen av hepatocellulärt karcinom vid HCV-infektion beror inte på virusets genotyp.

Den låga förekomsten av hepatocellulärt karcinom på grund av HCV i USA jämfört med Japan är förknippat med patientens ålder. Hepatocellulärt karcinom utvecklas endast 10-29 år efter infektion. I Japan uppstod förmodligen HCV-infektion huvudsakligen i tidig barndom när den injicerades med icke-sterila sprutor. Amerikanerna smittades huvudsakligen i vuxenlivet (narkotikamissbruk, blodtransfusion) och hepatocellulärt karcinom hade inte tid att utvecklas under sin livstid.

Till skillnad från HBV är HCV ett RNA-innehållande virus, har inte ett omvänt transkriptasenzym och kan inte integreras i värdcellgenomet. Utvecklingen av hepatocellulärt karcinom är oklart; uppenbarligen sker det mot bakgrund av cirrhotisk omvandling av levern. I tumören och den omgivande hepatiska vävnaden hos dessa patienter kan emellertid HCV-genomet detekteras.

Kanske samspelet mellan HBV och HCV i utvecklingen av hepatocellulär cancer samt hos patienter med HCV och HBV co-infektion (HBsAg-positiv) hepatocellulär cancer utvecklas oftare än hos patienter med närvaro av endast anti-HCV.

HCV-bärare samt bärare av HBV, bör regelbundet screenas för HCC genom ultraljud (US) och bestämma nivån av alfa-fetoprotein (alfa-FP) i blodserum.

Anslutning med användning av alkohol

I Nordeuropa och Nordamerika är risken att utveckla primär hepatocellulärt karcinom fyra gånger högre bland patienter med alkoholism, särskilt äldre. De visar alltid tecken på cirros, och alkohol i sig är inte ett cancerframkallande ämne.

Alkohol kan vara ett cancerframkallande hos HBV. Hos patienter med alkoholrelaterad levercirros kompliceras av hepatocellulärt karcinom, ofta identifiera markörer för hepatit B Stimulerad alkoholenzyminduktion kan öka omvandlingen kokantserogenov till carcinogener. Alkohol kan också stimulera karcinogenes på grund av inhibering av immunitet. Alkohol saktar ner alkyleringen av DNA, medierad av cancerframkallande ämnen.

I hepatocellulärt karcinom har patienter med alkoholisk cirros ibland ett inbyggt DNA av degenererat hepatocyt HBV-DNA. Hos hepatocellulärt karcinom kan emellertid utvecklas hos personer med alkoholism och i frånvaro av HBV-infektion (nuvarande eller tidigare).

mykotoxiner

Det högsta värdet av mykotoxiner är aflatoxin, producerat av mögelsvamp Aspergillus flavis. Det ger en uttalad cancerframkallande effekt i regnbågeöring, möss, marsvin och apor. Det finns olika skillnader i känslighet för aflatoxins cancerframkallande effekt. Aflatoxin och andra giftiga ämnen som finns i mögel kan lätt komma in i mat, särskilt jordnötter (jordnötter) och spannmål, särskilt när de lagras under tropiska förhållanden.

I olika delar av Afrika noterades en positiv korrelation mellan mathalten av aflatoxin och förekomsten av hepatocellulärt karcinom. Aflatoxin kan fungera som en carcinogen i viral hepatit B.

Studier i Moçambique, Sydafrika och Kina har identifierat mutationer i p53-tumörsuppressorgenen, som var förknippad med ökat innehåll av aflatoxin i livsmedel. I Storbritannien, där sannolikheten för aflatoxin i maten är låg var dessa mutationer sällsynta hos patienter med maligna levertumörer.

Ras och kön

Bevis på rollen av genetisk predisposition till utvecklingen av hepatocellulärt karcinom där.

Globalt är hepatocellulärt karcinom 3 gånger vanligare hos män än hos kvinnor. Detta kan delvis förklaras av den högre frekvensen av HBV-vagn hos män. Det är möjligt att förbättra uttrycket av androgenreceptorer och undertrycka östrogenreceptorer på tumörceller. Den biologiska betydelsen av detta fenomen är okänd.

Övriga faktorer

Hepatocellulärt karcinom komplicerar sällan kursen av autoimmun kronisk hepatit och levercirros.

Konsumtionen av aflatoxin och frekvensen av hepatocellulärt karcinom

Land	Terräng	Konsumtionen av aflatoxin, ng / kg per dag	Frekvensen av HCC per 100 tusen personer per år
Kenya	Highlands	3,5	1,2
Thailand	Staden Songkhla	5,0	2,0
Swaziland	Steppen (högt över havet)	5,1	2,2
Kenya	Berg av medelhöjd	5,9	2,5
Swaziland	Steppe (genomsnittlig höjd över havet)	8,9	3,8
Kenya	Låga berg	10,0	4,0
Swaziland	Upland of Lebombo	15,4	4,3
Thailand	Stad Ratburi	45,6	6,0
Swaziland	Steppen (lågt över havet)	43,1	9,2
Moçambique	Inhambane City	222,4	13,0

Med Wilsons sjukdom och primär biliär cirros är hepatocellulärt karcinom också mycket sällsynt.

Hepatocellulärt karcinom är en vanlig dödsorsak hos patienter med hemokromatos. Det förekommer ofta med brist på alfa ₁ -antitrypsin, typ I glykogenos och sen kutan porfyri.

Hepatocellulärt karcinom kan vara en komplikation av massiv immunosuppressiv terapi hos patienter med en transplanterad njure.

Klonorhoz kan vara komplicerat av hepatocellulärt karcinom och kolangiocellulärt karcinom.

Förhållandet mellan schistosomias och levercancer är inte etablerat.

I Afrika och Japan kombineras hepatocellulärt karcinom med membranös obstruktion av den sämre vena cava.