Vad framkallar hepatocellulärt karcinom?

Det finns många kända cancerframkallande ämnen som kan orsaka tumörer hos djur i experiment, men deras roll i utvecklingen av tumörer hos människor har inte fastställts. Sådana cancerframkallande ämnen inkluderar beta-dimetylaminoazobensen (gult färgämne), nitrosaminer, aflatoxin och ragörtalkaloider.

Karcinogenesprocessen från initiering till progression och utveckling av kliniska manifestationer har många steg. Karcinogenen binder till DNA med kovalenta bindningar. Cancerutveckling beror på värdcellernas förmåga att reparera DNA eller på tolerans mot karcinogenes.

Samband med levercirros

Cirros, oavsett dess etiologi, kan betraktas som ett precanceröst tillstånd. Nodulär hyperplasi utvecklas till cancer. Hepatocytdysplasi, som manifesteras av en ökning av deras storlek, kärnpolymorfism och närvaron av multinukleära celler, drabbar grupper av celler eller hela noder och kan vara ett mellanstadium i tumörutvecklingen. Dysplasi förekommer hos 60 % av patienter med hepatocellulärt karcinom mot bakgrund av levercirros och endast hos 10 % av patienter med hepatocellulärt karcinom utan cirros. Vid cirros med hög proliferativ aktivitet hos hepatocyter finns det en högre risk för levercancer. Dessutom kan karcinogenes vara associerad med en genetisk defekt hos en viss cellklon.

Primära levertumörer

	Godartad	Malign
Hepatocellulär	Adenom	Hepatocellulärt karcinom Fibrolamellärt karcinom Hepatoblastom
Gall	Adenom Cystadenom Papillomatos	Kolangiokarcinom Blandad hepatisk kolangiocellulär karcinom Cystadenocarcinom
Mesodermalt	Hemangiom	Angiosarkom (hemangioendoteliom) Epiteloid hemangioendoteliom Sarkom
Andra	Mesenkymalt hamartom Lipom Fibrom

Förekomst av primär levercancer världen över

Geografiskt område	Frekvens per 100 000 män per år
Grupp 1
Moçambique	98,2
Kina	17,0
Sydafrika	14.2
Hawaii	7.2
Nigeria	5,9
Singapore	5,5
Uganda	5,5

Grupp 2
Japan	4.6
Danmark	3.4
Grupp 3
England och Wales	3.0
USA	2,7
Chile	2.6
Sverige	2.6
Island	2,5
Jamaica	2,3
Puerto Rico	2.1
Colombia	2.0
Jugoslavien	1.9

I en studie av 1073 patienter med hepatocellulärt karcinom hade 658 (61,3 %) även cirros. Emellertid hade 30 % av afrikanska patienter med hepatit B-associerat hepatocellulärt karcinom inte cirros. I Storbritannien utvecklade cirka 30 % av patienterna med hepatocellulärt karcinom inte cirros; överlevnaden i denna patientgrupp var jämförelsevis hög.

Det finns betydande geografiska skillnader i cancerincidensen bland patienter med cirros. Incidensen av denna kombination är särskilt hög i Sydafrika och Indonesien, där cancer utvecklas hos mer än 30 % av patienterna med cirros, medan incidensen av cirros och levercancer är cirka 10–20 % i Indien, Storbritannien och Nordamerika.

Samband med virus

Vid viral leversjukdom utvecklas hepatocellulärt karcinom mot bakgrund av kronisk hepatit och cirros. Nästan alla patienter med virusassocierat hepatocellulärt karcinom har samtidig cirros. Nekros och ökad mitotisk aktivitet hos hepatocyter bidrar till utvecklingen av regenerativa noder, vilket under vissa förhållanden leder till hepatocytdysplasi och cancerutveckling. Även om cancer i de flesta fall föregås av nodulär regeneration och cirros, kan tumören också utvecklas utan samtidig cirros. I sådana fall, i analogi med kronisk murmeldjurshepatit (orsakad av en representant för hepadnavirusfamiljen, som är nära hepatit B-viruset), är nekros och inflammation nödvändiga förutsättningar för utveckling av cancer.

Länk till hepatit B-virus

Enligt världsstatistik korrelerar prevalensen av HBV-bärarskap med incidensen av hepatocellulärt karcinom. Den högsta incidensen av hepatocellulärt karcinom observeras i länder med det största antalet HBV-bärare. Det har visats att risken för hepatocellulärt karcinom hos HBV-bärare är högre än i befolkningen. Den etiologiska rollen hos andra representanter för hepadnavirusfamiljen, såsom murmeldjurhepatitvirus, har bevisats i utvecklingen av hepatocellulärt karcinom. HBV-DNA finns i vävnaden vid hepatocellulärt karcinom.

Karcinogenes är en process i flera steg som involverar både viruset och värdorganismen. Slutresultatet av denna process är desorganisation och omstrukturering av hepatocyt-DNA. Vid hepatit B integreras viruset i värdens kromosomala DNA, men den molekylära mekanismen bakom HBV:s karcinogena effekt är fortfarande oklar. Integrationen åtföljs av kromosomala deletioner och translokationer som påverkar celltillväxt och differentiering (insertionsmutagenes). Deletionerna motsvarar dock inte platserna för viralt DNA-integration, och i 15 % av cancerfallen detekteras inte virala genomsekvenser i tumörvävnaden. Det har visats att integrationen av HBV-DNA i värdgenomet inte åtföljs av vare sig ökat uttryck av en specifik proto-onkogen eller deletioner av en specifik region av genomet som bär en potentiell antionkogen. Integrationens natur i värdcellsgenomet är inte konstant, och virusgenomet hos olika patienter kan integreras i olika regioner av tumörcells-DNA.

HBV X-antigen anses vara en transaktivator, vilket ökar hastigheten för onkogentranskription.

HBV-höljesproteinet pre-S kan ackumuleras i tillräckliga toxiska mängder för att orsaka tumörutveckling. Ökad produktion av HBV-pre-S-protein hos transgena möss leder till allvarlig leverinflammation och regenerering med efterföljande tumörutveckling. Dysreglering av HBV-höljesproteinuttryck kan bero på integration i värdcellens DNA.

Integrering av HBV-DNA resulterar i translokation av tumörsuppressorgener på kromosom 17. Således kan tumörsuppressorgener, såsom p53-onkogenen på kromosom 17, spela en viktig roll i HBV-beroende hepatokarcinogenes. Transforming growth factor-a (TGF-a) överuttrycks hos 80 % av patienter med hepatocellulärt karcinom. Den kan fungera som en kofaktor. Histokemiska studier visar att TGF-a är lokaliserad i samma hepatocyter som HBsAg, men saknas i tumörceller.

Det mest betydande precancerösa tillståndet är kronisk hepatit B med cirros. HBV leder till utveckling av cancer genom integration, transaktivering, mutationer av tumörsuppressorgener och ökning av TGF-α-nivåer.

Hos HBsAg-bärare infekterade med HDV är hepatocellulärt karcinom mindre vanligt, möjligen på grund av HDV:s hämmande effekt.

Länk till hepatit C-virus

Det finns ett tydligt samband mellan incidensen av HCV-infektion och prevalensen av hepatocellulärt karcinom. I Japan detekteras anti-HCV-antikroppar i serum hos de flesta patienter med hepatocellulärt karcinom, och ungefär hälften av fallen har en historia av blodtransfusioner. En tydlig korrelation mellan incidensen av hepatocellulärt karcinom och HCV observeras också i Italien, Spanien, Sydafrika och USA. HCV:s roll i utvecklingen av hepatocellulärt karcinom är liten i regioner som är endemiska för HBV-infektion, såsom Hongkong. Resultaten av epidemiologiska studier har påverkats av införandet av mer exakta diagnostiska metoder för HCV-infektion än första generationens tester. Således var incidensen av HCV-infektion vid hepatocellulärt karcinom i Sydafrika 19,5 % snarare än 46,1 %. I USA har 43 % av patienterna med hepatocellulärt karcinom (HBsAg-negativa) anti-HCV detekterat med hjälp av andra generationens testsystem eller HCV-RNA i serum och lever. HCV verkar spela en viktigare etiologisk roll i utvecklingen av hepatocellulärt karcinom än HBV. Incidensen av hepatocellulärt karcinom bland patienter med anti-HCV är fyra gånger högre än hos HBsAg-bärare. Utvecklingen av hepatocellulärt karcinom vid HCV-infektion beror inte på virusets genotyp.

Den låga incidensen av HCV-associerad hepatocellulär karcinom i USA jämfört med Japan är relaterad till patienternas ålder. Hepatocellulärt karcinom utvecklas först 10–29 år efter infektion. I Japan inträffade HCV-infektion troligen främst i tidig barndom genom injektioner med icke-sterila sprutor. Amerikaner smittades främst i vuxen ålder (drogberoende, blodtransfusion), och hepatocellulärt karcinom hann inte utvecklas under sin livstid.

Till skillnad från HBV är HCV ett RNA-innehållande virus, saknar enzymet omvänt transkriptas och kan inte integreras i värdcellens genom. Processen för utveckling av hepatocellulärt karcinom är oklar; det sker tydligen mot bakgrund av cirrhotisk transformation av levern. HCV-genomet kan dock detekteras i tumören och omgivande levervävnad hos dessa patienter.

Det kan finnas en interaktion mellan HBV och HCV i utvecklingen av hepatocellulärt karcinom, eftersom hepatocellulärt karcinom utvecklas oftare hos patienter med HCV- och HBV-samtidig infektion (HBsAg-positiv) än hos patienter med endast anti-HCV.

HCV-bärare, liksom HBV-bärare, bör regelbundet screenas för hepatocellulärt karcinom med hjälp av ultraljud och serumnivåer av alfa-fetoprotein (alfa-FP).

Samband med alkoholkonsumtion

I Nordeuropa och Nordamerika är risken att utveckla primär hepatocellulär cancer fyra gånger högre bland alkoholister, särskilt äldre. De uppvisar alltid tecken på cirros, och alkohol i sig är inte levercancerframkallande.

Alkohol kan vara ett karcinogen för HBV. Hepatit B-markörer detekteras ofta hos patienter med alkoholrelaterad cirros komplicerad av hepatocellulärt karcinom. Alkoholstimulerad enzyminduktion kan öka omvandlingen av karcinogener till karcinogener. Alkohol kan också stimulera karcinogenes på grund av immunsuppression. Alkohol hämmar karcinogenmedierad DNA-alkylering.

Vid hepatocellulärt karcinom hos patienter med alkoholrelaterad cirros finns HBV-DNA ibland inbäddat i DNA:t från degenererade hepatocyter. Hepatocellulärt karcinom kan dock utvecklas hos alkoholister även utan HBV-infektion (nuvarande eller tidigare).

Mykotoxiner

Det viktigaste mykotoxinet är aflatoxin, som produceras av mögelsvampen Aspergillus flavis. Det har en uttalad cancerframkallande effekt hos regnbågsforell, möss, marsvin och apor. Det finns skillnader mellan arter i känslighet för aflatoxinens cancerframkallande effekt. Aflatoxin och andra giftiga ämnen som finns i mögel kan lätt komma in i livsmedelsprodukter, särskilt jordnötter och spannmål, särskilt när de förvaras i tropiska förhållanden.

En positiv korrelation mellan aflatoxinnivåer i kosten och förekomsten av hepatocellulärt karcinom har rapporterats i olika delar av Afrika. Aflatoxin kan fungera som ett samkarcinogen vid viral hepatit B.

Studier i Moçambique, Sydafrika och Kina har funnit mutationer i tumörsuppressorgenen p53 som har kopplats till förhöjda nivåer av aflatoxin i livsmedel. I Storbritannien, där exponeringen för aflatoxin är låg, var dessa mutationer sällsynta hos levercancerpatienter.

Ras och kön

Det finns inga bevis för en roll för genetisk predisposition i utvecklingen av hepatocellulärt karcinom.

Globalt sett förekommer hepatocellulärt karcinom tre gånger oftare hos män än hos kvinnor. Detta kan delvis förklaras av den högre frekvensen av HBV-bärarskap hos män. Ökat uttryck av androgenreceptorer och hämning av östrogenreceptorer på tumörceller är möjligt. Den biologiska betydelsen av detta fenomen är okänd.

Andra faktorers roll

Hepatocellulärt karcinom komplicerar sällan förloppet av autoimmun kronisk hepatit och levercirros.

Aflatoxinkonsumtion och förekomsten av hepatocellulärt karcinom

Land	Terräng	Aflatoxinkonsumtion, ng/kg per dag	Frekvens av HCC per 100 tusen personer per år
Kenya	Höglandet	3,5	1,2
Thailand	Staden Sonkla	5.0	2.0
Swaziland	Stäpp (högt över havet)	5.1	2,2
Kenya	Medelhöga berg	5,9	2,5
Swaziland	Stäpp (genomsnittlig höjd över havet)	8,9	3,8
Kenya	Låga berg	10.0	4.0
Swaziland	Lebombo Hills	15.4	4.3
Thailand	Ratchaburi stad	45,6	6.0
Swaziland	Stäpp (låg över havet)	43.1	9.2
Moçambique	Staden Inhambane	222,4	13.0

Vid Wilsons sjukdom och primär biliär cirros är hepatocellulärt karcinom också mycket sällsynt.

Hepatocellulärt karcinom är en vanlig dödsorsak hos patienter med hemokromatos. Det är vanligt vid alfa _1- antitrypsinbrist, glykogenlagringssjukdom typ I och porphyria cutanea tarda.

Hepatocellulärt karcinom kan vara en komplikation av massiv immunsuppressiv behandling hos patienter med njurtransplantation.

Klonorchiasis kan kompliceras av hepatocellulärt karcinom och kolangiocellulärt karcinom.

Det finns inget etablerat samband mellan schistosomiasis och levercancer.

I Afrika och Japan är hepatocellulärt karcinom associerat med membranös obstruktion av den nedre hålvenen.