Vad utlöser Icenko-Cushings sjukdom?

Orsakerna till Itsenko-Cushings sjukdom har inte fastställts. Hos kvinnor uppstår Itsenko-Cushings sjukdom oftast efter förlossningen. I anamnesen hos patienter av båda könen finns huvudskador, hjärnskakning, skallskador, encefalit, araknoidit och andra CNS-skador.

Den patogenetiska grunden för Itsenko-Cushings sjukdom är en förändring i mekanismen för kontroll av ACTH-sekretion. På grund av en minskning av dopaminaktiviteten, som är ansvarig för den hämmande effekten på sekretionen av CRH och ACTH, och en ökning av tonusen i det serotonerga systemet, störs mekanismen för reglering av hypotalamus-hypofys-binjuresystemet och den dagliga rytmen för CRH-ACTH-kortisolsekretion; principen om "feedback" med en samtidig ökning av nivåerna av ACTH och kortisol upphör att fungera; reaktionen på stress försvinner - en ökning av kortisol under påverkan av insulinhypoglykemi.

I de flesta fall upptäcks hypofysadenom. Makroadenom finns hos 10 % av patienterna, medan resten har mikroadenom, vilka inte upptäcks med konventionell röntgen av sella turcica och endast kan diagnostiseras med datortomografi under kirurgisk diagnostisk adenomektomi (hos ett litet antal patienter upptäcks inga tumörer, men hyperplasi av basofila celler i hypofysen upptäcks under histologisk undersökning).

Tumörceller från borttagna hypofysadenom vid Itsenko-Cushings sjukdom ger en positiv immuncytokemisk reaktion mot ACTH, beta-lipotropin, beta-endorfin, alfa-MSH och met-enkefalin.

För närvarande är det inte slutgiltigt bevisat huruvida hypofystumörer vid Itsenko-Cushings sjukdom är en primär hypofysskada eller om deras utveckling är förknippad med en störning i de överliggande delarna av det centrala nervsystemet. Sannolikheten för ett centralt ursprung hos adenom indikeras av en störning i sekretionsrytmen av inte bara ACTH och kortisol, utan även somatotropiskt hormon och prolaktin, resistens mot exogena kortikosteroider och avsaknaden av stadium III och IV i den långsamma sömnfasen; mot detta - återställande av daglig sekretion av ACTH och kortisol efter avlägsnande av en hypofystumör hos ett betydande antal patienter. De flesta ACTH-sekreterande adenom är lokaliserade i hypofysens främre lob (60%), resten - i dess bakre och mellersta delar.

Patogenesen för Itsenko-Cushings sjukdom baseras på både ökad utsöndring av ACTH från hypofysen och frisättning av kortisol, kortikosteron, aldosteron och androgener från binjurebarken. Kronisk långvarig kortisolemi leder till utveckling av ett symtomkomplex av hyperkorticism - Itsenko-Cushings sjukdom.

Störningar i hypotalamus-hypofys-binjureförhållandet under sjukdomen kombineras med förändringar i utsöndringen av andra hypofystropiska hormoner. Utsöndringen av somatotropiskt hormon minskar avsevärt, nivån av gonadotropiner och TSH minskar och prolaktin ökar.

Muskelvävnadsatrofi och uppkomsten av röda ränder på huden på buken och låren är förknippade med en kränkning av proteinmetabolismen. Atrofiska processer påverkar tvärstrimmiga muskler och är särskilt märkbara i musklerna i övre och nedre extremiteterna. Vid undersökning av muskelvävnad upptäcks allvarliga skador på mitokondrier.

Den rodnad, marmorering, förtunning och torrhet i huden som är karakteristisk för Cushings sjukdom är förknippad med både polycytemi och hudatrofi orsakad av ökad katabolism och minskad kollagensyntes, vilket leder till kapillärtransparens. Förtunning av huden och snabb fettavlagring leder till uppkomsten av bristningar (striae). De finns hos 77 % av patienterna och uppträder vanligtvis tidigare eller samtidigt med andra symtom och är mycket karakteristiska för denna sjukdom. Deras frånvaro utesluter inte Cushings sjukdom.

Effekten av överskott av den huvudsakliga kortikosteroiden, kortisol, i kroppen är att störningar i enzymsystemen accelererar processerna för dissimilering och deaminering av aminosyror. Resultatet av dessa processer är en ökning av proteinnedbrytningshastigheten och en avmattning av deras syntes. Störningar i proteinmetabolismen leder till en ökning av kväveutsöndringen i urinen och en minskning av albuminnivåerna.

Ett karakteristiskt symptom på sjukdomen är muskelsvaghet, vilket förklaras av dystrofiska förändringar i musklerna och hypokalemi. Hypokalemisk alkalos är förknippad med glukokortikoiders effekt på elektrolytmetabolismen. Hormoner främjar natriumretention i kroppen, vilket leder till utsöndring av kaliumsalter. Kaliumhalten i plasma, erytrocyter, muskelvävnad och hjärtmuskel minskar avsevärt.

Patogenesen för arteriell hypertoni vid Itsenko-Cushings sjukdom är komplex och dåligt förstådd. En otvivelaktig roll spelas av störningar i de centrala mekanismerna för reglering av kärltonus. Hypersekretion av glukokortikoider med uttalad mineralokortikoidaktivitet, särskilt kortikosteron och aldosteron, är också viktig. Dysfunktion i renin-angiotensinsystemet leder till utveckling av ihållande hypertoni. Långvarig hyperproduktion av kortisol leder till en ökning av reninhalten, som deltar i bildandet av angiotensin I och orsakar en ökning av arteriellt tryck. Förlusten av kalium från muskelceller orsakar förändringar i kärlreaktivitet och en ökning av kärltonus. Potentiering av effekten av katekolaminer och biogena aminer, särskilt serotonin, av glukokortikoider spelar också en viss roll i patogenesen av hypertoni.

I patogenesen av osteoporos vid Itsenko-Cushings sjukdom är glukokortikoiders katabola effekt på benvävnaden av stor betydelse. Själva benvävnadens massa, liksom innehållet av organiskt material och dess komponenter (kollagen och mukopolysackarider) i den, minskar, aktiviteten hos alkaliskt fosfatas minskar. På grund av bevarandet av massan och störningen av proteinmatrisens struktur minskar benvävnadens förmåga att fixera kalcium. En betydande roll i utvecklingen av osteoporos spelar en minskning av kalciumabsorptionen i mag-tarmkanalen, vilket är förknippat med hämningen av kalciferolhydroxyleringsprocesserna. Förstörelsen av proteinkomponenter i benet och sekundär demineralisering leder till osteoporos. Utsöndringen av stora mängder kalcium från njurarna orsakar nefrokalcinos, bildandet av njursten, sekundär pyelonefrit och njursvikt. Störningar i kolhydratmetabolismen vid Itsenko-Cushings sjukdom åtföljs av en ökning av funktionerna hos alfa-, beta- och 6-celler i bukspottkörteln. I patogenesen av steroiddiabetes är relativ insulinbrist, insulinresistens och en ökning av nivån av kontrainsulära hormoner av stor betydelse.

Patologisk anatomi av Itsenko-Cushings sjukdom

Vid Itsenko-Cushings sjukdom är skadan ofta lokaliserad i hypotalamus paraventrikulära och supraoptiska kärnor och leder till diffus eller fokal hyperplasi av kortikotrofer och/eller deras hyperfunktion, vilket framgår av hypertrofi av celler och deras organeller. I mer än 50 % av fallen leder detta till bildandet av mikroadenom från ACTH-producerande celler med en semi-autonom funktion. Några av dem är primära hypofysadenom. Hos 5–15 % av patienterna är adenom basofila-cellulära och representerar små solitära tumörer i den främre loben med specifika neurosekretoriska granuler 250–700 nm i diameter, belägna längs cellmembranet, och buntar av mikrofilament runt kärnan. Majoriteten av adenomen är blandcellulära (från basofiler och kromofober), mer sällan kromofoba-cellulära. Tumörkromofober är uppenbarligen en variant av basofiler i hypofysens mellanlob, specialiserade på bildandet av ACTH. Vissa kortikotropinom är tumörer i mellanloben. De är ofta multipla och innehåller nervvävnad. I vävnaden i den främre loben som omger tumören observeras hyalinisering av basofiler, vilket är karakteristiskt för överskott av kortikosteroider av vilket ursprung som helst. Vissa celler i den paraadenomatösa vävnaden har degenerativa förändringar, och stroma är ofta fibrotiskt. Maligna varianter av kortikotropinom med aggressiv tillväxt är möjliga.

Hyperproduktion av ACTH orsakar en ökning av binjurevävnadens massa och en ökning av cellernas funktionella aktivitet på grund av en ökning av deras antal (hyperplasi) och hypertrofi. Dessa fenomen är mest uttalade vid ektopiskt ACTH-syndrom. Hos barn dominerar tecken på ökad funktionell aktivitet hos binjureceller, hos personer över 30 år - hyperplasi och organhypertrofi. Binjurarna som avlägsnas i stadium II av kirurgisk behandling är alltid större än de som avlägsnas i stadium I. Binjurarnas massa beror inte på patienternas ålder eller på massan av den tidigare avlägsnade. Mikroskopiskt kännetecknas de av förtjockning av den fascikulära zonen och, i mindre utsträckning, den retikulära zonen. Förändringarna i den glomerulära zonen varierar: från atrofisk till fokal hyperplastisk. Hos 30% av patienterna är hyperplasin diffus-nodulär. Noduler bildas huvudsakligen i den fascikulära zonen, växer ofta genom binjurekapseln och bildar svampformade utväxter på ytan. Deras funktionella aktivitet är jämförbar med aktiviteten i hela cortex. Hos personer över 40 år bildas pseudotubulära noduler med låg funktionell aktivitet, vars celler är överfyllda med lipider. Diffus-nodulär hyperplasi hos 1/3 av patienterna utvecklas också i den accessoriska binjurevävnaden.

Vid den pubertala-juvenila, ofta familjära formen av Itsenko-Cushings sjukdom med pigmenterad multinodulär dysplasi i binjurebarken, har de senare normal storlek och massa. De kan lätt verifieras genom förekomsten av ett flertal nodulära inneslutningar av mörkbrun färg på snittytan; mikroskopiskt kännetecknas de av förekomsten av ett flertal nodulära formationer omgivna av en atrofierad cortex och bildade av stora celler med hypertrofierade, ofta polymorfa kärnor, cytoplasman är oxifil och innehåller brunt pigment. De senare har en ovanligt hög funktionell aktivitet. Nodulernas stroma är infiltrerat av lymfoida element och fettceller.

Menstruations- och reproduktionsstörningar vid Itsenko-Cushings sjukdom orsakas av tidigt debuterande men reversibla atrofiska förändringar i endometriet med förtunning av det funktionella lagret, en minskning av antalet körtlar och cystisk degeneration av de kvarvarande. Förändringar i äggstockarna sker senare. De reduceras till atrofiska förändringar på grund av att follikelapparaten dör, störningar i mognaden av de återstående folliklarna, atrofi av interstitiell vävnad, försvinnande av hilusceller och minskning av elementen i äggstocksnätverket.

Atrofiska förändringar med minskad funktionell aktivitet utvecklas också i andra endokrina körtlar: testiklar, bisköldkörtlar etc.