Vad orsakar Willebrands sjukdom?

Det har nu fastställts att von Willebrands sjukdom inte är en enda sjukdom, utan en grupp relaterade hemorragiska diateser orsakade av en störning i syntesen av eller kvalitativa avvikelser av von Willebrands faktor.

Ärftlig von Willebrands sjukdom

Orsaken till ärftlig von Willebrands sjukdom är polymorfism i genen som kodar för syntesen av von Willebrands faktor. Ärftlig von Willebrands sjukdom är den vanligaste hemorragiska sjukdomen. Frekvensen av bärare av den defekta von Willebrands faktorgen i befolkningen når 1 av 100 personer, men endast 10–30 % av dem har kliniska manifestationer. Den överförs autosomalt dominant eller recessivt och förekommer hos både flickor och pojkar.

Von Willebrand-faktor uttrycks i endotelceller och megakaryocyter. Den finns i alfa-granuler i blodplättar, endotelceller, plasma och subendotelmatrix. Von Willebrand-faktor består av polymerer med progressivt ökande molekylvikt. Lätta, medeltunga, tunga och supertunga multimerer särskiljs med molekylvikter från cirka 540 kDa för dimerer till flera tusen kilodalton för de största multimererna. Ju högre molekylvikt von Willebrand-faktorn har, desto större är dess trombogena potential.

Vid hemostas spelar von Willebrands faktor en dubbel roll: den medierar trombocyters adhesion till subendotelstrukturer och ömsesidig adhesion av trombocyter under trombbildning, och fungerar som en "bärare" av faktor VIII i plasma, vilket avsevärt förlänger dess cirkulationstid.

Förvärvad von Willebrands sjukdom

Förvärvad von Willebrands sjukdom är ett hemorragiskt tillstånd som är laboratoriemässigt och kliniskt likt de sjukdomar som är karakteristiska för kongenital von Willebrands sjukdom. Totalt har cirka 300 fall av förvärvad von Willebrands sjukdom beskrivits. Hos barn utvecklas förvärvad von Willebrands sjukdom mot bakgrund av sjukdomar i hjärtat, blodkärlen, bindväven, systemiska och onkologiska processer.

Patogenetiska mekanismer för bildandet av von Willebrands faktorbrist:

• specifika antikroppar mot faktor VIII/von Willebrands faktor;
• ospecifika antikroppar som bildar immunkomplex och aktiverar clearance av von Willebrands faktor;
• absorption av von Willebrands faktor av maligna tumörceller;
• ökad proteolytisk nedbrytning av von Willebrands faktor;
• förlust av tunga von Willebrand-faktormolekyler under hög skjuvspänning under förhållanden med aktivt blodflöde;
• minskad syntes eller frisättning av von Willebrands faktor.

Klassificering och patogenes av von Willebrands sjukdom

Det finns tre typer av von Willebrands sjukdom:

1. Typ 1 - kännetecknad av en kvantitativ minskning av innehållet av von Willebrand-faktor i blodet av varierande svårighetsgrad;
2. Typ 2 - kännetecknas av kvalitativa förändringar i von Willebrands faktor. Det finns fyra subtyper: 2A, 2B, 2M, 2N;
3. Typ 3 - nästan fullständig frånvaro av von Willebrands faktor i blodet.

Pseudo von Willebrands sjukdom (trombocyttyp) uppstår på grund av ökad bindning av von Willebrands faktor till glykoprotein Ib-IX-V, vilket är förknippat med förändringar i det senares struktur. Detta leder till accelererad eliminering, först och främst, av de mest högmolekylära komplexen av von Willebrands faktor från plasma och en oproportionerlig minskning av dess aktivitet jämfört med antigenet. Måttlig trombocytopeni är möjlig vid sjukdomen. Pseudo von Willebrands sjukdom är fenotypiskt lik von Willebrands sjukdom typ 2B, men skiljer sig från den i lokaliseringen av sjukdomen. För differentialdiagnos är det nödvändigt att utföra RIPA med låga koncentrationer av ristomycin. I detta test med plasma från en frisk donator och patientens trombocyter kommer aggregation att observeras hos en patient med pseudo von Willebrands sjukdom, och i studien med trombocyter från en frisk donator och patientens plasma kommer aggregation att observeras hos en patient med von Willebrands sjukdom (typ 2B).