Vad orsakar glomerulonefrit?

Orsakerna till glomerulonefrit är fortfarande okända. I utvecklingen av vissa av dem etablerade rollen för infektion - bakteriella, speciellt nefritogennyh stammar av beta-hemolytiska streptokocker grupp A (epidemi av akut post-streptokock glomerulonefrit, och idag representerar verkligheten), ett virus, i synnerhet av hepatit B och C, HIV-infektion; medicinska preparat (guld, D-penicillamin); tumörer och andra faktorer exogena och endogena ursprung.

Pathogenes av glomerulonephritis

Smittsamma och andra stimuli inducerar glomerulonefrit, vilket orsakar ett immunsvar med bildandet och avsättningen av antikroppar och immunkomplex i njuren glomerulus och / eller genom att förstärka det cellmedierade immunsvar. Efter den initiala aktiveringen av komplementskada som inträffar, attraktion av cirkulerande leukocyt syntes av olika kemokiner, cytokiner och tillväxtfaktorer vschelenie proteolytiska enzymer, aktivering av koagulationskaskaden, bildandet av lipid mediatorsubstanser. Aktivering av residensceller i njuren leder till ytterligare förbättra de destruktiva förändringar och drifttid av komponenterna i den extracellulära matrisen (fibros). Sådan förändring (remodellering) glomerulär och interstitiell matris bidrar till hemodynamiska faktorer: systemisk och adaptiv vnutriglomerulyarnaya hypertoni och hyperfiltrering, nefrotoxicitet av proteinuri, försämrad apoptos. När ihållande inflammation är en ökning med glomeruloskleros och interstitiell fibros - patofysiologiska grunderna för utvecklingen av njursvikt.

När immunofluorescensmikroskopi i glomeruli hos njurarna observerades:

• 75-80% av patienterna - granulär deponering av immunkomplex som innehåller IgG, på glomerulära basalmembran och i mesangium;
• hos 5% av patienterna - kontinuerlig linjär deponering av IgG längs kapillärernas väggar;
• hos 10-15% av patienterna detekteras inte immunförsvar.

Antibody (anti-BMC) glomerulonephritis. Antikroppar riktade mot antigenet icke-kollagena delen glomerulära basalmembranet (glykoprotein), som delvis också reagerar med antigenerna av det basala membranet av njurtubuli och alveolerna i lungorna. Observerade mest allvarliga strukturella skador på basalmembranet av glomeruli med halvmånar utveckling, tidig massiv proteinuri och njurinsufficiens. Skada är en viktig mediator av monocyter som infiltrerar glomeruli och halvmåne bildas i Bowmans kapsel hålrum (glomerulär kapsel), följt av att penetrera där genom fibrin anatomiska defekter i det glomerulära basalmembranet.

Immunofluorescens av antikroppar mot glomeruliets basalmembran ger en karakteristisk linjär luminiscens av immunoglobuliner längs glomerulernas basalmembran. Diagnosen av anti-BMC-glomerulonephritis är baserad på immunofluorescensdetektering av en karakteristisk avsättning av IgG-antikroppar (men ibland IgA eller IgM-AT) längs glomerulernas basalmembran. Hos 2/3 av patienterna åtföljs avlagringar av immunoglobuliner av C3-avsättningar och komponenter i den klassiska vägen för komplementaktivering. Cirkulerande antikroppar mot glomeruliets basalmembran detekteras genom indirekt immunofluorescens eller genom en mer känslig radioimmunoanalys.

Immunokomplex nefritis

Immunkomplex (IR) är makromolekylära föreningar som uppkommer när ett antigen interagerar med antikroppar, vilket kan uppstå både i blodomloppet (cirkulerande immunkomplex) och i vävnader. Från blodbanan avlägsnas cirkulerande immunkomplex huvudsakligen av leverns fasta mononukleära fagocyter.

Glomerulus under fysiologiska betingelser, cirkulerande immunkomplex deponerade i mesangium där de fagocyteras av inhemska mesangiala fagocyter eller kommer från cirkulerande monocyter-makrofager. Om antalet cirkulerande immunkomplex deponerade överstiger rengöringsförmåga mesangium, de cirkulerande immunkomplexen permanent lagrade i mesangium undergår aggregation för att bilda stora olösliga immunkomplex, vilket skapar förutsättningar för att skada hela komplementkaskaden aktivering.

Avlagringar kan bilda immunkomplex i glomeruli och det andra sättet - lokalt (in situ) med avsättningen i glomeruli första antigen, sedan antikroppar som binder till antigenet lokalt bildar avlagringar av immunkomplex i mesangium och subendoteliala. Genom ökning av permeabiliteten hos kapillära vägg antigener och antikroppsmolekyler kan korsa det glomerulära basalmembranet och subepitelial utrymmet kommunicerar med varandra.

Den negativa laddningen hos det glomerulära basalmembranet främjar "implantera" i positivt laddade kapillär väggantigena molekyler (bakteriella, virala, tumör antigener, haptener, droger, etc.), följt av bildningen av immunkomplex in situ.

I immunofluorescensstudier av njurvävnad ger immunkomplexen karakteristisk granulär luminiscens av immunoglobuliner i mesangium eller längs glomeruliets basalmembran.

Komplementets roll i glomerulär skada är förknippad med lokal aktivering i glomeruli i immunkomplex eller antikroppar mot glomeruliets basalmembran. Som ett resultat av aktivering av faktorer bildade med kemotaktisk aktivitet för neutrofiler och monocyter, vilket orsakar degranulering av basofiler och mastceller, såväl som "membranattackfaktor", direkt skadar membranstrukturen. Bildandet av en "membranattackfaktor" är en mekanism för skador på det glomerulära basmembranet i membranös nefropati associerad med lokal aktivering av komplement med subepiteliala avsättningar av immunkomplex.

Cytokiner och tillväxtfaktorer produceras som de infiltrerande inflammatoriska celler (lymfocyter, monocyter, neutrofiler), och dess egna celler av glomeruli och interstitium. Cytokiner verkar parakrina (på närliggande celler) eller autokratiskt (på cellen som syntetiserar dem). Tillväxtfaktorer som har ett extrarenalt ursprung kan också orsaka inflammatoriska reaktioner i glomeruli. Naturliga hämmare av cytokiner och tillväxtfaktorer, vilka inkluderar lösliga former och receptorantagonister, har identifierats. Erhölls med proinflammatoriska cytokiner (interleukin-1, TNF-alfa), proliferativ (blodplättshärledd tillväxtfaktor) och fibros- (TGF-b) effekter, även om denna uppdelning är något konstlad grund av den betydande överlappningen av spektra för deras verkan.

Cytokiner interagerar med andra mediatorer av njurskador. Angiotensin II (All) in vivo inducerar uttrycket av trombocyt-härledd tillväxtfaktor och TGF-b i glatta muskel- och mesangialceller, vilket leder till cellproliferation och matrisproduktion. Denna effekt undertrycks signifikant genom administrering av ACE-hämmare eller angiotensin II-receptorantagonister.

Typiska manifestationer av glomerulernas inflammatoriska reaktion mot immunförsvar är proliferation (hypercellularitet) och expansion av mesangialmatrisen. Hypercellularitet - ett vanligt inslag i många former av glomerulär inflammation, en följd av infiltration av glomeruli cirkulerande mononukleära leukocyter och neutrofiler, som är orsaken till skadan, och ökad spridning egen mesangial, epitelceller och endotelceller i glomerulus. Det sig att många av de tillväxtfaktorer stimulera separata populationer av glomerulära och tubulära celler till syntesen av extracellulära matriskomponenter, vilket resulterar i dess ackumulation.

Ackumulering av glomerulär matris är en manifestation av en långvarig inflammation, ofta åtföljd av skleros och utplåning av glomeruli och interstitiell fibros. Detta är i sin tur det tydligaste tecknet på sjukdomsstabila framsteg och utvecklingen av kroniskt njursvikt.

Patologiska immunsvar som orsakar skador på njurarna: glomeruli, interstitium och tubuli - i många fall så småningom slutar, och det orsakade skador till slutet av reparation (healing) med olika utfall - från fullständigt återupprättande av strukturen i glomeruli till den globala glomeruloskleros - grunden för progressiv njursvikt.

Moderna idéer om regleringen fibrogenes tyder på att skillnaderna mellan healing med återställandet av normal struktur och funktion och utveckling av vävnads fibros sjukdomar är resultatet av lokal balans mellan det endokrina, parakrina och autokrina faktorer som reglerar proliferation och syntetisk funktion av fibroblaster. En särskild roll i denna process spelas av sådana tillväxtfaktorer som TGF-beta, trombocythärledd tillväxtfaktor, basisk fibroblasttillväxtfaktor, och angiotensin II, mer känd för sina hemodynamiska effekter.

Resorption och utnyttjande av den deponerade mesangiala och interstitiella matrisen uppträder under verkan av de frisatta proteolytiska enzymerna. I normala glomeruli är matrisnedbrytande enzymer, såsom serinproteaser (plasminogenaktivator, elastas) och matrismetalloproteinaser (interstitiell kollagenas, gelatinas, stromolizin). Vart och ett av dessa enzymer har naturliga inhibitorer, bland vilka en viktig reglerande roll i njuren spelar en plasminogenaktivator inhibitor 1. Ökad sekretion eller reduktion inhibitoraktivitet fibrinolytiskt enzym kan befrämja resorptionen tidigare avsättning av extracellulära matrisproteiner. Sålunda, ansamling av extracellulär matrix uppstår på grund av både öka syntesen av ett antal av sina komponenter och minska deras klyvning.

Presentation av de ledande roll i regleringen av kränkningar av fibrogenesen i progression av njursjukdom i många avseenden förklarar hypotesen om vikten av hemodynamiska faktorer och glomerulär hypertrofi. Även om en mer känd som en faktor som påverkar kärltonus, för närvarande är det känt att det är en viktig faktor i tillväxten av glatta muskelceller hos blodkärl och liknande mesangiala celler av glomeruli, syntes induktion av TGF-beta, trombocythärledd tillväxtfaktor och aktivering av TGF -beta från dess latenta form.

Roll av angiotensin II som en potentiellt skadlig tillväxtfaktor kan delvis förklara observationen att användningen av ACE-hämmare skydda mot sjukdomsutveckling i frånvaro av eventuella förändringar i hemodynamiken glomerulyarnoi eller öka trycket i de glomerulära kapillärerna, dvs. Mekanismer för anpassning till förlusten av njurmassa kan stimulera produktionen och agera tillsammans med faktorer som bidrar till utvecklingen av fibros.

En permanent egenskap hos proteinuriska former av nefrit är närvaron samtidigt med glomerulär och tubulointerstitiell inflammation. Under senare år har det fastställts att uttalad och långvarig proteinuria verkar på interstitium som ett internt toxin, eftersom reabsorptionen av filtrerade proteiner aktiverar epitel av proximal tubuler.

Aktivering av rörformiga celler som svar på proteinöverbelastning leder till stimulering av inflammatoriska och vasoaktiva substansgener - proinflammatoriska cytokiner, MCP-1 och endotelin. Dessa ämnen syntetiseras i stor mängd, som utsöndras genom basolaterala avdelningar tubulära celler och attrahera andra inflammatoriska celler bidrar interstitiell inflammatorisk reaktion som i de flesta former av glomerulonefrit är ofta föregår utvecklingen nefroskleros.

TGF-beta är det viktigaste fibrogena cytokinet, eftersom det förbättrar syntesen och hämmar förstörelsen av matrisen, som är en stark kemoattraktant för monocyter och fibroblaster. Den huvudsakliga källan till produktion av TGF-beta i interstitiell inflammation är uppenbarligen interstitiella och rörformiga celler. Trombocyttillväxtfaktorn har också en fibrogen effekt och kan, som TGF-beta, omvandla interstitiella fibroblaster till myofibroblaster. AN produceras också av rörformiga celler; det stimulerar produktionen av TGF-beta i renala tubulära celler och inducerar uttrycket av TGF-beta i fibroblaster. Slutligen är en annan fibrogen mediator endotel-1, vilken utöver andra invändiga celler uttrycks av cellerna i de proximala och distala tubulerna. Det kan stimulera spridningen av njurfibroblaster och förbättra syntesen av kollagen i dem.