Vad orsakar glomerulonefrit?

Orsakerna till glomerulonefrit är fortfarande okända. I utvecklingen av vissa av dem har infektionens roll fastställts - bakteriella, särskilt nefritogena stammar av beta-hemolytisk streptokocker grupp A (epidemier av akut poststreptokockglomerulonefrit är fortfarande en verklighet idag), virala, särskilt hepatit B- och C-virus, HIV-infektion; läkemedel (guld, D-penicillamin); tumörer och andra faktorer av exogent och endogent ursprung.

Patogenesen av glomerulonefrit

Infektiösa och andra stimuli inducerar glomerulonefrit genom att orsaka ett immunsvar med bildande och avsättning av antikroppar och immunkomplex i njurarnas glomeruli och/eller genom att förstärka den cellmedierade immunreaktionen. Efter den initiala skadan sker komplementaktivering, rekrytering av cirkulerande leukocyter, syntes av olika kemokiner, cytokiner och tillväxtfaktorer, utsöndring av proteolytiska enzymer, aktivering av koagulationskaskaden och bildning av lipidmediatorsubstanser. Aktivering av residenta celler i njurarna leder till ytterligare intensifiering av destruktiva förändringar och utveckling av extracellulära matrixkomponenter (fibros). Sådana förändringar (ombyggnad) av den glomerulära och interstitiella matrixen underlättas av hemodynamiska faktorer: systemisk och adaptiv intraglomerulär hypertoni och hyperfiltrering, nefrotoxisk effekt av proteinuri, nedsatt apoptos. Med ihållande inflammatoriska processer sker en ökning av glomeruloskleros och interstitiell fibros - den patofysiologiska grunden för utvecklingen av njursvikt.

Med immunofluorescensmikroskopi observeras följande i njurarnas glomeruli:

• hos 75-80% av patienterna - granulär avsättning av immunkomplex innehållande IgG på glomerulära basalmembran och i mesangiet;
• hos 5% av patienterna - kontinuerlig linjär avsättning av IgG längs kapillärväggarna;
• Hos 10–15 % av patienterna upptäcks inga immunavlagringar.

Antikroppar (anti-GBM) glomerulonefrit. Antikropparna är riktade mot antigenet i den icke-kollagena delen av det glomerulära basalmembranet (glykoprotein), vissa av dem reagerar också med antigener i basalmembranet i njurtubuli och lungalveoler. Den allvarligaste strukturella skadan på det glomerulära basalmembranet observeras vid utveckling av halvmånar, massiv proteinuri och tidig njursvikt. Den huvudsakliga mediatorn av skador är monocyter, som infiltrerar glomeruli och även bildar halvmånar i håligheten i Bowmans kapsel (glomerulär kapsel), och penetrerar dit efter fibrin genom anatomiska defekter i det glomerulära basalmembranet.

Immunofluorescens av antikroppar mot det glomerulära basalmembranet visar en karakteristisk linjär luminescens av immunoglobuliner längs det glomerulära basalmembranet. Diagnosen anti-GBM glomerulonefrit baseras på immunofluorescensdetektion av karakteristiska avlagringar av IgG-antikroppar (men ibland IgA eller IgM-AT) längs det glomerulära basalmembranet. Hos 2/3 av patienterna åtföljs immunoglobulinavlagringar av avlagringar av C3 och komponenter i den klassiska komplementvägen. Cirkulerande antikroppar mot det glomerulära basalmembranet detekteras genom indirekt immunofluorescens eller en mer känslig radioimmunanalys.

Immunkomplex nefrit

Immunkomplex (IC) är makromolekylära föreningar som uppstår genom interaktionen mellan ett antigen och antikroppar, vilka kan förekomma både i blodomloppet (cirkulerande immunkomplex) och i vävnader. Cirkulerande immunkomplex avlägsnas från blodomloppet huvudsakligen av fixerade mononukleära fagocyter i levern.

I njurglomeruli deponeras cirkulerande immunkomplex under fysiologiska förhållanden i mesangiet, där de fagocyteras av residenta mesangiala fagocyter eller monocyt-makrofager som kommer från cirkulationen. Om mängden deponerade cirkulerande immunkomplex överstiger mesangiets reningskapacitet, kvarhålls de cirkulerande immunkomplexen i mesangiet under lång tid, aggregeras med bildandet av stora olösliga immunkomplex, vilket skapar förutsättningar för skadlig aktivering av hela komplementkaskaden.

Avlagringar av immunkomplex kan också bildas i glomeruli på ett annat sätt - lokalt (in situ) med avlagring av först antigenet i glomeruli, och sedan antikroppen, som kombineras med antigenet lokalt, vilket bildar avlagringar av immunkomplex i mesangiet och subendotelialt. Med ökad permeabilitet av kapillärväggen kan molekyler av antigener och antikroppar passera glomeruliernas basala membran och kombineras med varandra i det subepiteliala utrymmet.

Den negativa laddningen i det glomerulära basalmembranet främjar "implantationen" av positivt laddade antigenmolekyler (bakteriella, virala, tumörantigener, medicinska haptener etc.) i kapillärväggen, följt av bildandet av immunkomplex in situ.

I immunofluorescensstudier av njurvävnad producerar immunkomplex en karakteristisk granulär fluorescens av immunoglobuliner i mesangiet eller längs det glomerulära basalmembranet.

Komplementets roll i glomerulär skada är förknippad med dess lokala aktivering i glomeruli av immunkomplex eller antikroppar mot det glomerulära basalmembranet. Som ett resultat av aktiveringen bildas faktorer som har kemotaktisk aktivitet för neutrofiler och monocyter, vilket orsakar degranulering av basofiler och mastceller, samt "membranattackfaktor" som direkt skadar membranstrukturer. Bildningen av "membranattackfaktor" är en mekanism för skada på det glomerulära basalmembranet vid membranös nefropati, förknippad med lokal aktivering av komplement genom subepiteliala avlagringar av immunkomplex.

Cytokiner och tillväxtfaktorer produceras av både infiltrerande inflammatoriska celler (lymfocyter, monocyter, neutrofiler) och glomeruli och interstitiets egna celler. Cytokiner verkar parakrin (på angränsande celler) eller autokrin (på cellen som syntetiserar dem). Tillväxtfaktorer av extrarenalt ursprung kan också orsaka inflammatoriska reaktioner i glomeruli. Naturliga hämmare av cytokiner och tillväxtfaktorer har identifierats, inklusive lösliga former och receptorantagonister. Cytokiner med proinflammatoriska (interleukin-1, TNF-alfa), proliferativa (trombocytderiverad tillväxtfaktor) och fibroserande (TGF-b) effekter har identifierats, även om denna uppdelning är något artificiell på grund av den betydande överlappningen av deras verkningsspektra.

Cytokiner interagerar med andra mediatorer av njurskada. Angiotensin II (All) inducerar in vivo uttrycket av trombocytderiverad tillväxtfaktor och TGF-b i glatt muskulatur och mesangialceller, vilket leder till cellproliferation och matrixproduktion. Denna effekt hämmas signifikant av administrering av ACE-hämmare eller angiotensin II-receptorantagonister.

Typiska manifestationer av det glomerulära inflammatoriska svaret på immunskador är proliferation (hypercellularitet) och expansion av den mesangiala matrixen. Hypercellularitet är ett vanligt drag hos många former av glomerulär inflammation, en konsekvens av glomerulär infiltration av cirkulerande mononukleära och neutrofila leukocyter, vilka är orsaken till skadan, och ökad proliferation av glomerulusens egna mesangiala, epiteliala och endotelceller. Många tillväxtfaktorer har visat sig stimulera individuella populationer av glomerulära och tubulära celler att syntetisera komponenter i den extracellulära matrixen, vilket leder till dess ackumulering.

Ansamling av glomerulär matrix är en manifestation av långvarig inflammation, ofta åtföljd av skleros och utplåning av glomeruli och interstitiell fibros. Detta är i sin tur det mest slående tecknet på sjukdomens stadiga progression och utvecklingen av kronisk njursvikt.

Det patologiska immunsvaret som orsakar skador på njurvävnaden: glomeruli, interstitium och tubuli, upphör i många fall med tiden, och den skada det orsakar slutar i reparation (läkning) med olika resultat - från fullständig återställning av den glomerulära strukturen till global glomeruloskleros - grunden för progressiv njursvikt.

Nuvarande koncept för reglering av fibrogenes antyder att skillnaderna mellan läkning med återställande av normal struktur och funktion och utveckling av vävnadsfibros är en konsekvens av en störning av den lokala balansen mellan endokrina, parakrina och autokrina faktorer som reglerar fibroblasters proliferation och syntetiska funktion. En särskild roll i denna process spelas av tillväxtfaktorer som TGF-beta, trombocytderiverad tillväxtfaktor, basisk fibroblasttillväxtfaktor och angiotensin II, mer känt för sina hemodynamiska effekter.

Resorption och utnyttjande av deponerad mesangial och interstitiell matrix sker under inverkan av utsöndrade proteolytiska enzymer. Normala glomeruli innehåller matrixförstörande enzymer såsom serinproteaser (plasminogenaktivatorer, elastas) och matrixmetalloproteinaser (interstitiellt kollagenas, gelatinas, stromlysin). Var och en av dessa enzymer har naturliga hämmare, bland vilka plasminogenaktivatorhämmare typ 1 spelar en viktig reglerande roll i njuren. En ökning av utsöndringen av fibrinolytiskt enzym eller en minskning av hämmarens aktivitet kan främja resorptionen av tidigare deponerade proteiner i den extracellulära matrixen. Således sker ackumulering av extracellulär matrix på grund av både en ökning av syntesen av ett antal av dess komponenter och en minskning av deras nedbrytning.

Idén om den ledande rollen av störningar i fibrogenesregleringen i utvecklingen av njursjukdomar förklarar till stor del hypotesen om vikten av hemodynamiska faktorer och glomerulär hypertrofi. Även om AN är mer känt som en faktor som påverkar kärltonus, har det nu visat sig vara en viktig faktor i proliferationen av vaskulära glatta muskelceller och relaterade mesangialceller i njurglomeruli, induktion av deras syntes av TGF-beta, trombocytderiverad tillväxtfaktor, och aktivering av TGF-beta från dess latenta form.

Angiotensin II:s roll som en potentiellt skadlig tillväxtfaktor kan delvis förklara observationen att användningen av ACE-hämmare skyddade mot sjukdomsprogression i avsaknad av förändringar i glomerulär hemodynamik eller ökningar av glomerulärt kapillärtryck, dvs. mekanismer för anpassning till njurmassaförlust, kan stimulera produktionen och verka i samverkan med faktorer som främjar fibros.

Ett konstant kännetecken för proteinuriska former av nefrit är förekomsten av både glomerulär och tubulointerstitiell inflammation. På senare år har det fastställts att svår och långvarig proteinuri verkar på interstitiet som ett internt toxin, eftersom reabsorption av filtrerade proteiner aktiverar epitelet i de proximala tubuli.

Aktivering av tubulära celler som svar på proteinöverbelastning leder till stimulering av gener som kodar för inflammatoriska och vasoaktiva substanser - proinflammatoriska cytokiner, MCP-1 och endoteliner. Dessa substanser, syntetiserade i stora mängder, utsöndras genom de basolaterala delarna av tubulära celler och bidrar, genom att attrahera andra inflammatoriska celler, till den inflammatoriska interstitiella reaktionen, som i de flesta former av glomerulonefrit ofta föregår utvecklingen av nefroskleros.

TGF-beta är det viktigaste fibrogena cytokinet, eftersom det ökar syntesen och hämmar matrixnedbrytning, och är en stark kemoattraktant för monocyter och fibroblaster. Den huvudsakliga källan till TGF-beta-produktion vid interstitiell inflammation är tydligen interstitiella och tubulära celler. Trombocytderiverad tillväxtfaktor har också en fibrogen effekt och kan, liksom TGF-beta, omvandla interstitiella fibroblaster till myofibroblaster. AN produceras också av tubulära celler; det stimulerar TGF-beta-produktion i njurtubulära celler och inducerar TGF-beta-uttryck i fibroblaster. Slutligen är en annan fibrogen mediator endotel-1, som, förutom andra residenta celler, uttrycks av proximala och distala tubulära celler. Det kan stimulera proliferationen av njurfibroblaster och öka kollagensyntesen i dem.