Patogenes av lunginflammation

Utvecklingen av samhällsförvärvad eller sjukhusförvärvad lunginflammation sker som ett resultat av implementeringen av flera patogenetiska mekanismer, varav de viktigaste är:

• störning av det komplexa flerstegssystemet för att skydda andningsorganen från mikroorganismers penetration i lungornas andningsvägar;
• mekanismer för utveckling av lokal inflammation i lungvävnad;
• bildandet av systemiska manifestationer av sjukdomen;
• bildandet av komplikationer.

I varje specifikt fall bestäms patogenesens egenskaper och det kliniska förloppet av lunginflammationen av patogenens egenskaper och tillståndet hos olika system i den makroorganism som är involverad i inflammationen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Vägar för mikroorganismers penetration in i lungornas andningsvägar

Det finns tre huvudsakliga sätt på vilka mikroorganismer kommer in i lungornas luftvägar:

Bronkogen väg är den vanligaste infektionsvägen i lungvävnaden. I de flesta fall sker bronkogen spridning av mikroorganismer som ett resultat av mikroaspiration av innehållet i orofarynx. Det är känt att hos en frisk person representeras mikrofloran i orofarynx av ett stort antal aeroba och anaeroba bakterier. Pneumokocker, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, anaeroba bakterier och även gramnegativa Escherichia coli, Friedlanders bacill och Proteus finns här.

Mikroaspiration av orofaryngealt innehåll är känt för att förekomma hos friska personer, till exempel under sömn. Normalt sett förblir dock luftvägarna distalt om stämbanden (larynx) alltid sterila eller innehåller en liten mängd bakterieflora. Detta sker som ett resultat av försvarssystemets normala funktion (mukociliär clearance, hostreflex, humorala och cellmedierade försvarssystem).

Under inverkan av dessa mekanismer avlägsnas den orofaryngeala sekretionen effektivt och kolonisering av de nedre luftvägarna av mikroorganismer sker inte.

Mer massiv aspiration i de nedre luftvägarna sker när självrengörande mekanismer är nedsatta. Detta observeras oftare hos äldre patienter, hos personer med nedsatt medvetandegrad, inklusive personer i alkoholberusningstillstånd, vid överdosering av sömntabletter eller läkemedel, vid metabolisk dyscirculatorisk encefalopati, konvulsivt syndrom, etc. I dessa fall observeras ofta undertryckande av hostreflexen och reflexen som ger en reflexspasm i glottis (JV Hirschman).

Sannolikheten för dysfagi och aspiration av orofaryngealt innehåll ökar signifikant hos patienter med mag-tarmsjukdomar - akalasi i matstrupen, gastroesofageal reflux, diafragmabråck, minskad tonus i matstrupen och magen med hypo- och aklorhydri.

Sväljningsdysfunktion och hög sannolikhet för aspiration observeras också hos patienter med systemiska bindvävssjukdomar: polymyosit, systemisk sklerodermi, blandad bindvävssjukdom (Sharp syndrom), etc.

En av de viktigaste mekanismerna för utveckling av nosokomial lunginflammation är användningen av endotrakealtub hos patienter som får artificiell lungventilation (ALV). Själva intubationsögonblicket kännetecknas av den högsta risken för aspiration och är den huvudsakliga patogenetiska mekanismen för utveckling av sjukhusförvärvad aspirationspneumoni under de första 48 timmarna av ALV. Emellertid bidrar själva endotrakealtuben, som förhindrar stängning av glottis, till utvecklingen av mikroaspiration. När man vrider huvudet och kroppen sker oundvikligen rörelser i endotrakealtuben, vilket bidrar till penetrationen av sekret i de distala delarna av luftvägarna och utbredningen av lungvävnaden (RG Wunderink).

En viktig mekanism för kolonisering av luftvägarna av mikroorganismer är störningen av mukociliär transport, vilket sker under påverkan av rökning, alkohol, virala luftvägsinfektioner, exponering för kall eller varm luft, såväl som hos patienter med kronisk bronkit och hos äldre.

Man bör komma ihåg att pneumokocker, Haemophilus influenzae och andra mikroorganismer som koloniserar de distala delarna av luftvägarna, efter att ha vidhäftat till ytan av epitelceller, själva kan producera faktorer som skadar det cilierade epitelet och ytterligare saktar ner deras rörelse. Hos patienter med kronisk bronkit är slemhinnan i luftstrupen och bronkerna alltid koloniserad med mikroorganismer, främst pneumokocker och Haemophilus influenzae.

En viktig faktor i koloniseringen av lungornas andningsvägar är dysfunktionen hos lymfocyter, makrofager och neutrofiler, såväl som den humorala försvarslänken, särskilt produktionen av IgA. Dessa störningar kan också förvärras av hypotermi, rökning, virusinfektion i luftvägarna, hypoxi, anemi, svält och olika kroniska sjukdomar som leder till undertryckande av cellulär och humoral immunitet.

Således skapar minskningen av bronkiernas dräneringsfunktion och andra beskrivna störningar i luftvägarnas självrengörande system, tillsammans med mikroaspiration av orofarynxinnehållet, förutsättningar för bronkogen sådd av lungans andningssektion med patogena och opportunistiska mikroorganismer.

Man bör komma ihåg att sammansättningen av orofarynxmikrofloran kan förändras avsevärt under inverkan av vissa endogena och exogena faktorer. Till exempel, hos patienter med diabetes, alkoholism och andra samtidiga sjukdomar ökar andelen gramnegativa mikroorganismer, särskilt E. coli, Proteus, avsevärt. Patientens långa sjukhusvistelse, särskilt på intensivvårdsavdelningen, har också denna effekt.

De viktigaste faktorerna som bidrar till bronkogen penetration av patogena mikroorganismer i lungornas andningsvägar är:

1. Mikroaspiration av orofaryngealt innehåll, inklusive vid användning av endotrakealtub hos patienter som får mekanisk ventilation.
2. Störningar i luftvägarnas dräneringsfunktion till följd av kroniska inflammatoriska processer i bronkerna hos patienter med kronisk bronkit, upprepade virusinfektioner i luftvägarna, under påverkan av rökning, alkoholöverskott, svår hypotermi, exponering för kall eller varm luft, kemiska irriterande ämnen, samt hos äldre och senila individer.
3. Skada på ospecifika försvarsmekanismer (inklusive lokal cellulär och humoral immunitet).
4. Förändringar i sammansättningen av mikrofloran i övre luftvägarna.

Den luftburna infektionsvägen i lungornas andningsvägar är förknippad med spridning av patogener med inandningsluft. Denna penetrationsväg för mikroorganismer i lungvävnaden har mycket gemensamt med den bronkogena infektionsvägen, eftersom den till stor del beror på tillståndet i det bronkopulmonala försvarssystemet. Den grundläggande skillnaden är att det inte är den opportunistiska mikrofloran som finns i det aspirerade sekretet från munhålan (pneumokocker, Haemophilus influenzae, Moraxella, streptokocker, anaerober, etc.) som kommer in i lungorna via luftburna droppar, utan patogener som vanligtvis inte finns i munhålan (Legionella, mykoplasma, klamydia, virus, etc.).

Den hematogena vägen för mikroorganismers penetration i lungvävnaden blir viktig vid närvaro av avlägsna septiska härdar och bakteriemi. Denna infektionsväg observeras vid sepsis, infektiv endokardit, septisk tromboflebit i bäckenvenerna etc.

Den smittsamma infektionsvägen i lungvävnad är förknippad med direkt spridning av patogener från infekterade organ intill lungorna, till exempel med mediastinit, leverabscess, som ett resultat av ett penetrerande sår i bröstet etc.

Bronkogena och luftburna vägar för mikroflorans penetration in i lungornas andningsvägar är av största betydelse för utvecklingen av samhällsförvärvad lunginflammation och kombineras nästan alltid med allvarliga försämringar av luftvägarnas barriärfunktion. Hematogena och smittsamma vägar är mycket mindre vanliga och anses vara ytterligare vägar för lunginfektion och utveckling av övervägande sjukhuspneumoni (nosokomial lunginflammation).

Mekanismer för utveckling av lokal inflammation i lungvävnad

Inflammation är en universell reaktion i kroppen på alla faktorer som stör homeostasen och syftar till att neutralisera den skadliga faktorn (i detta fall en mikroorganism) eller/och separera det skadade vävnadsområdet från angränsande områden och hela kroppen som helhet.

Processen för inflammationsbildning, som känt, innefattar tre steg:

1. förändring (vävnadsskada);
2. mikrocirkulationsstörningar med utsöndring och utsöndring av blodkroppar;
3. spridning.

Ändring

Den första och viktigaste komponenten i inflammation är förändring (skada) av lungvävnaden. Den primära förändringen är förknippad med mikroorganismers effekt på alveolocyter eller epitelceller i luftvägarna och bestäms först och främst av patogenens biologiska egenskaper. Bakterier som vidhäftar till ytan av typ II-alveolocyter utsöndrar endotoxiner, proteaser (hyaluronidas, metalloproteinas), väteperoxid och andra ämnen som skadar lungvävnaden.

Massiv bakteriell kontaminering och skada på lungvävnad (primär förändring) lockar ett stort antal neutrofiler, monocyter, lymfocyter och andra cellulära element till inflammationszonen, vilka är utformade för att neutralisera patogenen och eliminera skada eller död hos själva cellen.

Den ledande rollen i denna process spelas av neutrofiler, vilka säkerställer bakteriernas fagocytos och deras destruktion på grund av aktivering av hydrolaser och lipidperoxidation. Under bakteriernas fagocytos i neutrofiler ökar hastigheten för alla metaboliska processer och andningsintensiteten avsevärt, och syre förbrukas huvudsakligen för bildandet av peroxidföreningar - väteperoxid (H2O2). radikaler av hydroxidjoner (HO+), singlettsyre (O2) och andra, vilka har en uttalad bakteriedödande effekt. Dessutom skapar neutrofiler som migrerat till inflammationsstället en hög koncentration av joner (acidos), vilket ger gynnsamma förhållanden för hydrolasernas verkan som eliminerar döda mikrobiella kroppar.

Monocyter kan också snabbt ackumuleras i inflammationens centrum, utföra endocytos i form av pinocytos och fagocytos av olika partiklar i storlek från 0,1 till 10 µm, inklusive mikroorganismer och virus, som gradvis omvandlas till makrofager.

Lymfocyter och lymfoida celler producerar immunoglobuliner IgA och IgG, vars verkan syftar till att agglutinera bakterier och neutralisera deras toxiner.

Således utför neutrofiler och andra cellulära element den viktigaste skyddande funktionen, som främst syftar till att eliminera mikroorganismer och deras toxiner. Samtidigt har alla beskrivna faktorer för antimikrobiell aggression av leukocyter, inklusive frisatta lysosomala enzymer, proteaser, aktiva syremetaboliter, en uttalad skadlig cytotoxisk effekt på alveolocyter, luftvägsepitel, mikrokärl och bindvävselement. Sådan skada på lungvävnaden orsakad av dess egna cellulära och humorala försvarsfaktorer och kallad "sekundär förändring" är en naturlig reaktion från kroppen på införandet av en patogen i lungparenkymet. Den syftar till att begränsa (lokalisera) infektiösa agens och den lungvävnad som skadas av dem från hela kroppen. Sekundär förändring är därför en integrerad del av alla inflammatoriska processer.

Den sekundära förändringen av lungvävnaden som började i inflammationsfokus, orsakad av neutrofilers och andra cellulära elements verkan som migrerar till inflammationsfokus, är inte längre beroende av det infektiösa agenset, och för dess utveckling finns det inget behov av ytterligare närvaro av mikroorganismen i inflammationsfokuset. Med andra ord utvecklas sekundär förändring och de efterföljande faserna av inflammation enligt sina egna lagar, oavsett om det orsakande agenset till lunginflammation finns ytterligare i lungvävnaden eller redan har neutraliserats.

Naturligtvis beror de morfologiska och funktionella manifestationerna av primär och sekundär förändring av lungvävnad som helhet på både de biologiska egenskaperna hos lunginflammationspatogenen och förmågan hos elementen i makroorganismens cellulära och humorala immunitet att motstå infektion. Dessa förändringar varierar kraftigt: från mindre strukturella och funktionella störningar i lungvävnaden till dess förstörelse (nekrobios) och död (nekros). Den viktigaste rollen i denna process spelas av tillståndet hos mediatorlänken för inflammation.

Som ett resultat av primär och sekundär förändring av lungvävnaden i inflammationsfokus ökar hastigheten på metaboliska processer kraftigt, vilket tillsammans med vävnadsnedbrytning leder till 1) ansamling av sura produkter i inflammationsfokus (acidos), 2) ökning av det osmotiska trycket där (hyperosmi), 3) ökning av kolloid-osmotiskt tryck på grund av nedbrytning av proteiner och aminosyror. Dessa förändringar bidrar av liknande skäl till vätskans förflyttning från kärlbädden till inflammationsfokus (exsudation) och utveckling av inflammatoriskt ödem i lungvävnaden.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Inflammatoriska mediatorer

Under processen med primär och sekundär förändring frigörs stora mängder humorala och cellulära inflammationsmediatorer, vilka i huvudsak avgör alla efterföljande händelser som sker i det inflammatoriska fokuset. Humorala mediatorer bildas i flytande medier (plasma och vävnadsvätska), cellulära mediatorer frigörs under förstörelsen av strukturerna hos cellulära element som deltar i inflammation, eller bildas igen i celler under inflammationsprocessen.

Humorala mediatorer av inflammation inkluderar vissa komplementderivat (C5a, C3a, C3b och C5-C9-komplexet), såväl som kininer (bradykinin, kallidin).

Komplementsystemet består av ungefär 25 proteiner (komplementkomponenter) som finns i plasma och vävnadsvätska. Några av dessa komponenter spelar en roll i att skydda lungvävnaden från främmande mikroorganismer. De förstör bakterieceller, såväl som kroppens egna celler infekterade med virus. C3b-fragmentet är involverat i opsopiseringen av bakterier, vilket underlättar deras fagocytos av makrofager.

Det viktigaste fragmentet av komplementet är komponenten C3, som aktiveras via två vägar - klassisk och alternativ. Den klassiska vägen för komplementaktivering "startas" av immunkomplexen IgG, IgM, och den alternativa vägen - direkt av bakteriella polysackarider och aggregat av IgG, IgA och IgE.

Båda aktiveringsvägarna resulterar i klyvning av C3-komponenten och bildandet av C3b-fragmentet, vilket utför många funktioner: det aktiverar alla andra komplementkomponenter, opsoniserar bakterier, etc. Den huvudsakliga bakteriedödande effekten utförs av det så kallade membranattackkomplexet, bestående av flera komplementkomponenter (C5-C9), som är fixerat på membranet i en främmande cell, inbäddat i cellmembranet och stör dess integritet. Vatten och elektrolyter rusar in i cellen genom de resulterande kanalerna, vilket leder till dess död. Emellertid väntar samma öde skadade celler i själva lungvävnaden om de förvärvar egenskaperna hos ett främmande agens.

Andra komplementkomponenter (C3a, C5a) har förmågan att öka permeabiliteten hos postkapillärer och kapillärer, verka på mastceller och därigenom öka frisättningen av histamin, och även "locka" neutrofiler till inflammationsstället (C5a), vilket utför funktionen av kemotaxi.

Kininer är en grupp polypeptider med hög biologisk aktivitet. De bildas från inaktiva prekursorer som finns i blodplasma och vävnader. Aktivering av kallikrein-kinin-systemet sker vid vävnadsskada, till exempel kapillärendotel. Under inverkan av aktiverad Chagemal-faktor (blodkoagulationsfaktor XII) omvandlas prekallikreiner till enzymet kallikrein, vilket i sin tur, genom att verka på proteinet kininogen, leder till bildandet av bradykinin, den huvudsakliga effektorn i kallikrein-kinin-systemet. Samtidigt bildas kallidin-10 från kininogen, vilket skiljer sig från bradykinin genom närvaron av en ytterligare lysinrest i molekylen.

Den huvudsakliga biologiska effekten av bradykinin är en uttalad utvidgning av arterioler och en ökning av mikrokärlens permeabilitet. Dessutom har bradykinin:

• hämmar emigrationen av neutrofiler till inflammationsstället;
• stimulera migrationen av lymfocyter och utsöndringen av vissa cytokiner;
• förbättrar fibroblastproliferation och kollagensyntes;
• minskar känslighetströskeln för smärtreceptorer om de är belägna på inflammationsstället, vilket bidrar till uppkomsten av smärtsyndrom;
• verkar på mastceller och ökar frisättningen av histamin;
• ökar syntesen av prostaglandiner av olika typer av celler.

De huvudsakliga proinflammatoriska effekterna av bradykinin, som produceras i överskott vid vävnadsskada, är:

• vasodilatation;
• ökad vaskulär permeabilitet;
• acceleration av lymfocyternas migration till inflammationsstället och bildandet av vissa cytokiner;
• ökad känslighet hos smärtreceptorer;
• förbättrar processerna för fibroblastproliferation och kollagensyntes.

Bradykinins verkan blockeras fullständigt av kininaser lokaliserade i olika vävnader. Man bör komma ihåg att förmågan att förstöra bradykinin också innehas av angiotensinkonverterande enzym (ACE), ibland kallat "kininas-II".

Många cellulära mediatorer av inflammation representeras av vasoaktiva aminer, arakidonsyrametaboliter, lysosomala enzymer, cytokiner, aktiva syremetaboliter, neuropeptider, etc.

Histamin är den viktigaste cellulära mediatorn av inflammation. Det bildas från L-histidin av enzymet histidindekarboxylas. Den huvudsakliga källan till histamin är mastceller och, i mindre utsträckning, basofiler och trombocyter. Histaminets effekter uppnås genom två för närvarande kända typer av membranreceptorer: H1-H2. Stimulering av H1-receptorer orsakar sammandragning av bronkial glatt muskulatur, ökad vaskulär permeabilitet och förträngning av venoler, och stimulering av H2-receptorer ökar utsöndringen av bronkialkörtlar, ökar vaskulär permeabilitet och vidgar arterioler.

Vid utveckling av inflammation är histaminets vaskulära effekter de mest betydande. Eftersom dess effekt når sin topp 1-2 minuter efter frisättning från mastceller, och verkningstiden inte överstiger 10 minuter, anses histamin, liksom neurotransmittorn serotonin, vara de viktigaste mediatorerna för initiala mikrocirkulationsstörningar i inflammationsfokus och en snabb ökning av vaskulär permeabilitet. Intressant nog orsakar histamin, genom att verka på receptorerna i kärlväggen, utvidgning av arterioler, och genom H1-receptorer - förträngning av venoler, vilket åtföljs av en ökning av det intrakapillära trycket och en ökning av vaskulär permeabilitet.

Dessutom begränsar histamin i viss mån deras funktionella aktivitet (antiinflammatorisk effekt) genom att verka på H2-receptorerna hos neutrofiler. Genom att verka på H1-receptorerna hos monocyter stimulerar histamin tvärtom deras proinflammatoriska aktivitet.

De huvudsakliga effekterna av histamin som frisätts från mastcellsgranuler vid aktivering är:

• bronkial sammandragning;
• utvidgning av arterioler;
• ökad vaskulär permeabilitet;
• stimulering av bronkialkörtelns sekretoriska aktivitet;
• stimulering av monocyternas funktionella aktivitet under inflammation och hämning av neutrofilfunktionen.

Man bör också komma ihåg de systemiska effekterna av förhöjda histaminnivåer: hypotoni, takykardi, vasodilatation, ansiktsrodnad, huvudvärk, klåda i huden etc.

Eikosanoider är den centrala mediatorn i den inflammatoriska reaktionen. De bildas i processen för arohidonsyrametabolism av nästan alla typer av nukleära celler (mastceller, monocyter, basofiler, neutrofiler, trombocyter, eosinofiler, lymfocyter, epitel- och endotelceller) vid deras stimulering.

Arakidonsyra bildas från fosfolipider i cellmembran under inverkan av fosfolipas A2. Ytterligare metabolism av arakidonsyra sker på två sätt: via cyklooxygenas och lipoxygenas. Cyklooxygenasvägen leder till bildandet av prostaglandiner (PG) och tromboxan A2g (TXA2), medan lipoxygenasvägen leder till bildandet av leukotriener (LT). Huvudkällan till prostaglandiner och leukotriener är mastceller, monocyter, neutrofiler och lymfocyter som har migrerat till inflammationsstället. Basofiler deltar endast i bildandet av leukotriener.

Under påverkan av prostaglandinerna PGD2, PGE2 och leukotrienerna LTC4, LTD4 och LTE4 sker en betydande expansion av arterioler och en ökning av vaskulär permeabilitet, vilket bidrar till utvecklingen av inflammatorisk hyperemi och ödem. Dessutom orsakar PGD2, PGE2, PGF2b, tromboxan A2 och leukotrienerna LTQ, LTD4 och LTE4, tillsammans med histamin och acetylkolin, sammandragning av bronkial glatt muskulatur och bronkospasm, och leukotrienerna LTC4, LTD4 och LTE4 - en ökning av slemutsöndringen. Prostaglandin PGE2 ökar smärtreceptorernas känslighet för bradykinin och histamin.

De huvudsakliga effekterna av prostaglandiner och leukotriener i inflammationsfokus

Arakidonsyrametaboliter	Huvudeffekter i inflammationsfokus
Prostaglandiner och tromboxan A2
PGD 2	Bronkospasm Vasodilatation Ökad vaskulär permeabilitet Undertryckande av lymfocyternas sekretoriska och proliferativa aktivitet
PGE 2	Bronkospasm Vasodilatation Ökad vaskulär permeabilitet Ökad kroppstemperatur Ökad känslighet hos smärtreceptorer för bradykinin och histamin
PGF -2a	Bronkospasm Förträngning av lungkärlen
SGB	Förträngning av lungkärlen Undertryckande av lymfocyternas sekretoriska och proliferativa aktivitet
TXA 2	Glattmuskelkontraktion, bronkospasm Förträngning av lungkärlen Kemotaxi och leukocytadhesion Ökad trombocytaggregation och aktivering
Leukotriener
LTB 4	Kemotaxi och leukocytadhesion Undertryckande av lymfocyternas sekretoriska och proliferativa aktivitet
LTC 4	Bronkospasm Vasodilatation Ökad vaskulär permeabilitet Ökad slemsekretion i bronkierna
LTD 4	Bronkospasm Vasodilatation Ökad vaskulär permeabilitet Ökad slemsekretion i bronkierna
LTE 4	Bronkospasm Vasodilatation Ökad vaskulär permeabilitet Ökad slemsekretion i bronkierna Bronkial hyperaktivitet

Det är intressant att prostaglandinerna PGF2a, PGI och tromboxan A2 inte orsakar vasodilatation, utan deras sammandragning och följaktligen förhindrar utvecklingen av inflammatoriskt ödem. Detta indikerar att eikosanoider har förmågan att modulera de huvudsakliga patofysiologiska processerna som är karakteristiska för inflammation. Till exempel stimulerar vissa metaboliter av arakidonsyra leukocytkemotaxi, vilket ökar deras migration till inflammationsstället (LTB4, TXA2, PGE2), medan andra tvärtom hämmar aktiviteten hos neutrofiler och lymfocyter (PGF2b).

De huvudsakliga patofysiologiska effekterna av de flesta arakidonsyrametaboliter (prostaglandiner och leukotriener) på inflammationsstället är:

• vasodilatation;
• ökad vaskulär permeabilitet;
• ökad slemsekretion;
• sammandragning av bronkiernas glatta muskler;
• ökad känslighet hos smärtreceptorer;
• ökad migration av leukocyter till inflammationsstället.

Vissa eikosanoider har motsatta effekter, vilket visar på prostaglandiner och leukotriener som spelar en viktig reglerande roll i den inflammatoriska processen.

Cytokiner är en grupp polypeptider som bildas under stimulering av leukocyter, endotelceller och andra celler och som inte bara bestämmer många lokala patofysiologiska förändringar som sker i inflammationsfokus, utan också ett antal allmänna (systemiska) manifestationer av inflammation. För närvarande är cirka 20 cytokiner kända, varav de viktigaste är interleukiner 1-8 (IL 1-8), tumörnekrosfaktor (TNFa) och interferoner. De huvudsakliga källorna till cytokiner är makrofager, T-lymfocyter, monocyter och vissa andra celler.

I inflammationsfokus reglerar cytokiner interaktionen mellan makrofager, neutrofiler, lymfocyter och andra cellulära element och bestämmer, tillsammans med andra mediatorer, den inflammatoriska reaktionens natur som helhet. Cytokiner ökar vaskulär permeabilitet, främjar leukocytmigration till inflammationsfokus och deras vidhäftning, förbättrar mikroorganismers fagocytos, såväl som reparativa processer i skadefokus. Cytokiner stimulerar proliferationen av T- och B-lymfocyter, samt syntesen av antikroppar av olika klasser.

Sådan stimulering av B-lymfocyter sker med obligatoriskt deltagande av interleukinerna IL-4, IL-5, IL-6, som frisätts av T-lymfocyter. Som ett resultat sker proliferation av B-lymfocyter under inverkan av cytokiner, vilket producerar. De senare fixeras på mastcellernas membran, vilka är "förberedda" för detta på grund av interleukin IL-3:s verkan.

Så snart den IgG-belagda mastcellen stöter på motsvarande antigen, och det senare binder till antikroppen som finns på dess yta, sker degranulering av mastcellen, varifrån ett stort antal inflammatoriska mediatorer (histamin, prostaglandiner, leukotriener, proteaser, cytokiner, trombocytaktiverande faktor, etc.) frigörs, vilket initierar den inflammatoriska processen.

Förutom lokala effekter som observeras direkt vid inflammationsstället deltar cytokiner i allmänna systemiska manifestationer av inflammation. De stimulerar hepatocyter att producera proteiner i den akuta inflammationsfasen (IL-1, IL-6, IL-11, TNF, etc.), påverkar benmärgen genom att stimulera alla hematopoetiska groddar (IL-3, IL-11), aktiverar blodkoagulationssystemet (TNFa), deltar i uppkomsten av feber, etc.

I inflammationsfokus ökar cytokiner vaskulär permeabilitet, främjar leukocyters migration till inflammationsfokus, förbättrar mikroorganismernas fagocytos, reparativa processer i skadefokus, stimulerar syntesen av antikroppar och deltar också i allmänna systemiska manifestationer av inflammation.

Trombocytaktiverande faktor (PAF) produceras i mastceller, neutrofiler, monocyter, makrofager, eosinofiler och trombocyter. Den är en potent stimulator av trombocytaggregation och efterföljande aktivering av blodkoagulationsfaktor XII (Hageman-faktor), vilket i sin tur stimulerar bildandet av kininer. Dessutom orsakar PAF uttalad cellulär infiltration av luftvägsslemhinnan, såväl som bronkial hyperreaktivitet, vilket åtföljs av en tendens till bronkospasm.

Katjoniska proteiner som frigörs från specifika neutrofilgranuler har höga bakteriedödande egenskaper. På grund av elektrostatisk interaktion adsorberas de på bakteriecellens negativt laddade membran, vilket stör dess struktur och leder till att bakteriecellen dör. Man bör dock komma ihåg att katjoniska proteiner, utöver sin skyddande funktion, har förmågan att skada sina egna endotelceller, vilket avsevärt ökar den vaskulära permeabiliteten.

Lysosomala enzymer säkerställer huvudsakligen destruktion (lys) av bakteriellt cellavfall, såväl som skadade och döda celler i själva lungvävnaden. Den huvudsakliga källan till lysosomala proteaser (elastas, katepsin G och kollagenaser) är neutrofiler, monocyter och makrofager. Vid inflammationsstället orsakar proteaser ett antal effekter: de skadar det vaskulära basalmembranet, ökar kärlpermeabiliteten och förstör cellavfall.

I vissa fall leder skador på bindvävsmatrisen i det vaskulära endotelet orsakade av proteaser till allvarlig fragmentering av endotelcellen, vilket kan resultera i utveckling av blödningar och tromboser. Dessutom aktiverar lysosomala enzymer komplementsystemet, kallikrein-kininsystemet, koagulationssystemet och fibrinolys, och frisätter cytokiner från cellerna, vilket upprätthåller inflammation.

Aktiva syremetaboliter

En ökning av intensiteten hos alla metaboliska processer i inflammationsområdet, den "respiratoriska explosionen" av fagocyter under deras stimulering, aktivering av arakidonsyrametabolism och andra enzymatiska processer i cellen åtföljs av överdriven bildning av fria radikaler i syreformer:

• superoxidanjon (O');
• hydroxidradikal (H2O');
• singlettsyre (O'3);
• väteperoxid (H2O2), etc.

På grund av att de yttre atom- eller molekylära orbitalerna hos aktiva syremetaboliter innehåller en eller flera oparade elektroner, har de en ökad reaktivitet att interagera med andra molekyler, vilket orsakar den så kallade fria radikal- (eller peroxid-) oxidationen av biomolekyler. Av särskild betydelse är den fria radikal-oxidationen av lipider, såsom fosfolipider, som ingår i cellmembran. Som ett resultat av fria radikal-oxidationen förstörs omättade lipider snabbt, cellmembranets struktur och funktion störs och slutligen dör cellen.

Det är tydligt att den höga destruktiva potentialen hos fria radikaler från syremetaboliter manifesterar sig både i relation till bakterieceller och i relation till kroppens egna lungvävnadsceller och fagocyter. Den senare omständigheten indikerar deltagande av fria radikaler från oxidation i den inflammatoriska processen.

Man bör också komma ihåg att intensiteten av friradikaloxidation av lipider, kolhydrater och proteiner normalt regleras av det antioxidanta försvarssystemet, vilket hämmar bildandet av fria radikaler eller inaktiverar peroxidationsprodukter. De viktigaste antioxidanterna inkluderar: superoxiddismutas; glutationperoxidas; tokoferoler (vitamin E); askorbinsyra (vitamin C).

En minskning av antioxidantskyddet, till exempel hos patienter som missbrukar rökning, eller med otillräckligt intag av tokoferol, askorbinsyra och selen, bidrar till ytterligare progression och långvarig inflammation.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Mikrocirkulationsstörningar med exsudation och emigration av leukocyter

Olika kärlsjukdomar som utvecklas i inflammationscentret efter exponering för ett infektiöst agens är av avgörande betydelse för utvecklingen av inflammatorisk hyperemi, ödem och exsudation och bestämmer i hög grad den kliniska bilden av sjukdomen. Vaskulära inflammatoriska reaktioner inkluderar:

1. En kortvarig spasm i blodkärlen som uppstår reflexmässigt omedelbart efter den skadliga effekten av ett infekterande agens på lungvävnaden.
2. Arteriell hyperemi förknippad med effekten av ett flertal inflammatoriska mediatorer på arteriolernas tonus och orsakar två karakteristiska tecken på inflammation: rodnad och lokal ökning av vävnadstemperaturen.
3. Venös hyperemi, som åtföljer hela den inflammatoriska processen och bestämmer de huvudsakliga patologiska störningarna i mikrocirkulationen i inflammationsstället.

Ofullständig eller sann inflammatorisk hyperemi kännetecknas av en signifikant ökning av blodmängden i det inflammerade området i lungan och samtidigt av uttalade mikrocirkulationsstörningar på grund av ökad blodviskositet, aggregation av erytrocyter och blodplättar, en tendens till trombos, minskat blodflöde och till och med blodstasis i vissa grenar av mikrokärl. Som ett resultat uppstår svullnad av det vaskulära endotelet och en ökning av dess vidhäftningsförmåga. Detta skapar förutsättningar för vidhäftning av neutrofiler, monocyter och andra cellulära element till endotelet. Endotelceller sväller och blir rundade, vilket åtföljs av en ökning av interendoteliala mellanrum genom vilka exsudation och massiv migration av leukocyter in i den inflammerade vävnaden sker.

Exsudation är utsöndringen av den proteinhaltiga flytande delen av blodet (exsudat) genom kärlväggen in i den inflammerade vävnaden. Tre huvudmekanismer avgör exsudationsprocessen.

1. Ökad permeabilitet i kärlväggen (främst venoler och kapillärer), främst orsakad av påverkan av själva lunginflammationspatogenen, många inflammatoriska mediatorer, samt mikrocirkulationsstörningar
2. En ökning av blodfiltreringstrycket i kärlen som finns på inflammationsstället, vilket är en direkt följd av inflammatorisk hyperemi.
3. Ökat osmotiskt och onkotiskt tryck i den inflammerade vävnaden, orsakat av förstörelse av cellulära element i den inflammerade vävnaden och förstörelse av högmolekylära komponenter som frigörs från cellen. Detta ökar vattenflödet till inflammationsområdet och ökar vävnadsödem.

Alla tre mekanismerna säkerställer att den flytande delen av blodet kommer ut ur kärlet och att det stannar kvar i det inflammatoriska fokuset. Utsöndringen sker inte bara genom de vidgade interendoteliala mellanrummen, utan även aktivt av endotelcellerna själva. De senare fångar upp plasmamikrobubblor och transporterar dem mot basalmembranet, och kastar dem sedan in i vävnaden.

Man bör komma ihåg att det inflammatoriska exsudatet skiljer sig avsevärt i sammansättning från transudat av icke-inflammatoriskt ursprung. Detta beror främst på att störningen av vaskulär permeabilitet under inflammation orsakas av verkan av ett flertal leukocytfaktorer som skadar kärlväggen. Vid icke-inflammatoriskt ödem (till exempel vid hemodynamiskt eller toxiskt lungödem) har leukocytfaktorer praktiskt taget ingen effekt på kärlväggen och störningen av vaskulär permeabilitet uttrycks i mindre utsträckning.

Betydande försämring av kärlpermeabiliteten under inflammation förklaras av att exsudatet först och främst kännetecknas av ett mycket högt proteininnehåll (>30 g/l). Vid en liten grad av försämrad permeabilitet dominerar dessutom albuminer i exsudatet, och vid mer betydande skador på kärlväggen - globuliner och till och med fibrinogen.

Den andra skillnaden mellan exudat och transudat är den cellulära sammansättningen av den patologiska effusionen. Exudat kännetecknas av ett betydande innehåll av leukocyter, främst neutrofiler, monocyter, makrofager och vid långvarig inflammation, T-lymfocyter. Transudat kännetecknas inte av ett högt innehåll av cellulära element.

Beroende på protein- och cellkompositionen skiljer man sig åt i flera typer av exsudat:

1. serös;
2. fibrinös;
3. varig;
4. förruttnande;
5. hemorragisk;
6. blandad.

Seröst exsudat kännetecknas av en måttlig ökning (30-50 g/l) av huvudsakligen fint dispergerat protein (albumin), en liten ökning av vätskans specifika densitet (upp till 1,015-1,020) och ett relativt lågt innehåll av cellulära element (polymorfonukleära leukocyter).

Fibrinöst exsudat indikerar en betydande störning av vaskulär permeabilitet i inflammationsfokus. Det kännetecknas av en mycket hög halt av fibrinogen, som lätt omvandlas till fibrin vid kontakt med skadad vävnad. Fibrintrådar ger exsudatet ett unikt utseende, som påminner om en villös film belägen ytligt på luftvägarnas slemhinna eller alveolernas väggar. Fibrinfilmen separeras lätt utan att störa alveolocyternas slemhinna. Fibrinöst exsudat är ett karakteristiskt tecken på så kallad kruppös inflammation (inklusive kruppös lunginflammation).

Varigt exsudat kännetecknas av ett mycket högt innehåll av protein och polymorfonukleära leukocyter. Det är typiskt för variga lungsjukdomar (abscess, bronkiektasi etc.) och åtföljer ofta inflammation orsakad av streptokocker. Om patogena anaerober ansluter sig till denna bakteriella mikroflora får exsudatet en förruttnande karaktär - det har en smutsig grön färg och en mycket obehaglig, skarp lukt.

Hemorragiskt exsudat kännetecknas av en hög halt av erytrocyter, vilket ger exsudatet en rosa eller röd färg. Förekomsten av erytrocyter i exsudatet indikerar betydande skador på kärlväggen och nedsatt permeabilitet.

Om akut inflammation orsakas av pyogena mikrober dominerar neutrofiler i exsudatet. Vid kronisk inflammation innehåller exsudatet huvudsakligen monocyter och lymfocyter, och neutrofiler finns här i små mängder.

Den centrala händelsen i inflammationens patogenes är frisättningen av leukocyter till inflammationsstället. Denna process initieras av olika kemotaktiska medel som frisätts av mikroorganismer, fagocyter och skadade celler i själva lungvävnaden: bakteriella peptider, vissa komplementfragment, arakidonsyrametaboliter, cytokiner, granulocytnedbrytningsprodukter etc.

Som ett resultat av interaktionen mellan kemotaktiska medel och fagocytreceptorer aktiveras de senare, och alla metaboliska processer i fagocyterna intensifieras. Den så kallade "respiratoriska explosionen" inträffar, kännetecknad av en sällsynt ökning av syreförbrukningen och bildandet av dess aktiva metaboliter.

Detta bidrar till ökad leukocyternas vidhäftningsförmåga och deras fastklistring till endotelet - fenomenet med leukocyternas marginala position utvecklas. Leukocyterna frigör pseudopodier, som tränger in i de interendoteliala mellanrummen. När leukocyterna kommer in i utrymmet mellan endotelskiktet och basalmembranet utsöndrar de lysosomala proteinaser, som löser upp basalmembranet. Som ett resultat kommer leukocyterna in i inflammationsområdet och rör sig "amöbliknande" till dess centrum.

Under de första 4-6 timmarna från inflammationens början tränger neutrofiler in i inflammationsstället från kärlbädden, efter 16-24 timmar - monocyter, som här förvandlas till makrofager, och först sedan lymfocyter.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Spridning

Inflammatorisk proliferation förstås som multiplikationen av specifika cellulära element i vävnad som förlorats till följd av inflammation. Proliferativa processer börjar råda i senare stadier av inflammation, när en tillräcklig grad av vävnads"rengöring" från de orsakande mikroorganismerna till lunginflammation, såväl som från döda leukocyter och produkter av förändring av själva lungvävnaden, har uppnåtts i fokus. Uppgiften att "rengöra" inflammationsfokus utförs av neutrofiler, monocyter och alveolära makrofager, med hjälp av frisatta lysosomala enzymer (proteinaser) och cytokiner.

Spridning av lungvävnad sker på grund av mesenkymala element i stroma och element i lungparenkymet. En viktig roll i denna process spelas av fibroblaster, som syntetiserar kollagen och elastin och utsöndrar den huvudsakliga intercellulära substansen - glykosaminoglykaner. Dessutom, under inverkan av makrofager, sker proliferation av endotel- och glattmuskelceller och neoplasmer av mikrokärl i inflammationsfokus.

Vid betydande vävnadsskada ersätts dess defekter av prolifererande bindväv. Denna process ligger till grund för bildandet av pneumoskleros, som ett av de möjliga utfallen av lunginflammation.