Utbyte av bilirubin

Bilirubin är den slutliga produkten av hemförfall. Huvuddelen (80-85%) bilirubin bildas från hemoglobin och endast en liten del från andra hemehaltiga proteiner, till exempel cytokrom P450. Bildningen av bilirubin sker i cellerna i retikuloendotelialsystemet. Ungefär 300 mg bilirubin bildas dagligen.

Omvandlingen av hem till bilirubin sker med deltagande av det mikrosomala enzymet hemoxygenas, för vilket syre och NADPH krävs. Klyvningen av porfyrinringen sker selektivt i metangruppen vid position a. Kolatomen som utgör en del av a-metanbroen oxideras till kolmonoxid, och istället för bron bildas två dubbelbindningar med syremolekyler som kommer från utsidan. Den resulterande linjära tetrapyrrolen är IX-alfa-biliverdin i struktur. Vidare omvandlas den av biliverdinreduktas, ett cytosoliskt enzym, till IX-alfa-bilirubin. Linjär tetrapyrrol av denna struktur bör lösas upp i vatten, medan bilirubin är en fettlöslig substans. Lösligheten i lipider bestäms av strukturen av IX-alfa-bilirubin - genom närvaron av 6 stabila intramolekylära vätebindningar. Dessa bindningar kan förstöras av alkohol i diazoreaktion (Van den Berg), där okonjugerat (indirekt) bilirubin omvandlas till ett konjugerat (direkt) bilirubin. In vivo förstörs stabila vätebindningar genom förestring med glukuronsyra.

Cirka 20% av cirkulerande bilirubin bildas inte från hemmet hos mogna erytrocyter, men från andra källor. En liten mängd kommer från omogen celler i mjälten och benmärgen. Med hemolys ökar denna mängd. Resten av bilirubin bildas i levern från hemehaltiga proteiner, till exempel myoglobin, cytokromer och från andra oidentifierade källor. Denna fraktion ökar med skadlig anemi, erytropoietisk uroporfyrin och i Kriegler-Nayyar syndrom.

Transport och konjugering av bilirubin i levern

Okonjugerat bilirubin i plasma är fast bunden till albumin. Endast en mycket liten del av bilirubin kan genomgå dialys, men under påverkan av ämnen som konkurrerar med bilirubin för bindning till albumin (till exempel fettsyror eller organiska anjoner) kan det öka. Detta är viktigt hos nyfödda, där ett antal droger (t.ex. Sulfonamider och salicylater) kan underlätta diffusion av bilirubin i hjärnan och därmed bidra till utvecklingen av kärnenergi.

Levern utsöndrar många organiska anjoner, inklusive fettsyror, gallsyra och andra galla komponenter, inte är relaterade till zholchnym syror, såsom bilirubin (trots sin starkt band med albumin). Studier har visat att bilirubin separeras från albumin i sinuskurvorna, diffunderar genom vattenskiktet på hepatocyt ytan. De tidigare angivna antagandena om närvaron av albuminreceptorer har inte bekräftats. Överföring av bilirubin genom plasmamembranet in i hepatocyt genom att använda transportproteiner, såsom protein transport av organiska anjoner och / eller mekanism "flip-flop". Fånga bilirubin är mycket effektiv på grund av dess snabba metabolism i levern glyukuronidizatsii reaktion och isolering i gallan, såväl som på grund av närvaron i cytosolen bindande proteiner, såsom ligandiny (8 glutationtransferas).

Okonjugerat bilirubin är en icke-polär (fettlöslig) substans. I konjugeringsreaktionen blir den till en polär (vattenlöslig substans) och kan därför utsöndras till gallan. Denna reaktion fortgår via mikrosomalt enzym uridindifosfatglyukuroniltransferazy (UDFGT) omvandling okonjugerat bilirubin konjugerade mono- och diglukuronid bilirubin. UDFGT är en av flera isoformer av enzymet som ger konjugering av endogena metaboliter, hormoner och signalsubstanser.

Genen UDFGT bilirubin är på 2: a paret av kromosomer. Strukturen hos genen är komplex. För alla isoformer av UDPGT är de konstanta komponenterna exoner 2-5 vid 3'-änden av genets DNA. För att uttrycka genen måste en av de första exonerna vara involverade. För bildandet av bilirubin-UDPGT-isoenzymerna 1 * 1 och 1 * 2 måste således exonerna 1A respektive ID vara involverade. Isozyme 1 * 1 deltar i konjugationen av praktiskt taget alla bilirubiner, och isoenzymen 1 * 2 är nästan eller helt inte inblandad i detta. Andra exoner (IF och 1G) kodar fenol-UDPGT-isoformerna. Således bestämmer valet av en av sekvenserna av exon 1 substratspecificiteten och egenskaperna hos enzymerna.

Ytterligare uttryck av UDPGT 1 * 1 beror också på promotorregionen vid 5'-änden associerad med var och en av de första exonerna. Promotorregionen innehåller TATAA-sekvensen.

Detaljer om strukturen av genen är viktiga för att förstå patogenesen av okonjugerad hyperbilirubinemi (Gilbert syndrom och Crigler-Najjar) när innehållet i leverenzymer som är ansvariga för konjugering, de är reducerad eller frånvarande.

Aktiviteten av UDFGT i hepatiska gulsot upprätthålls på en tillräcklig nivå och ökar till och med med kolestas. Hos nyfödda är UDFGT-aktivitet låg.

I humant gallan representeras bilirubin huvudsakligen av diglukuronid. Omvandlingen av bilirubin till monoglykuronid såväl som diglukuronid sker i samma mikrosomala glukuronyltransferas-system. När överbelastning bilirubin, såsom hemolys, företrädesvis bildade monoglyukuronida och innehåll ökar med minskande diglukuronid bilirubin Inkommande eller enzyminduktion.

Det viktigaste är konjugation med glukuronsyra, men en liten mängd bilirubin är konjugerad till sulfater, xylos och glukos; med kolestas intensifieras dessa processer.

I de sena stadierna av kolestatisk eller hepatisk gulsot, trots det höga innehållet i plasma, detekteras inte bilirubin i urinen. Uppenbarligen är orsaken till detta bildandet av bilirubintyp III, monokonjugerat, som är kovalent bunden till albumin. Det filtreras inte i glomeruli och förekommer därför inte i urinen. Detta minskar den praktiska betydelsen av de prover som används för att bestämma innehållet av bilirubin i urinen.

Utsöndring av bilirubin i tubulären sker med hjälp av en familj av ATP-beroende multispecifika transportproteiner för organiska anjoner. Transporthastigheten för bilirubin från plasma till gallan bestäms av expansionssteget av glukuronid-bilirubin.

Gallsyrorna transporteras till galla med hjälp av ett annat transportprotein. Närvaro av olika mekanismer för transport av bilirubin och gallsyror kan exemplifieras av Dubin-Johnson syndrom, som stör utsöndringen av konjugerad bilirubin, men behöll normal utsöndring av gallsyror. Det mesta av det konjugerade bilirubinet i gallan finns i blandade miceller innehållande kolesterol, fosfolipider och gallsyror. Betydelsen av Golgi-apparaten och mikrofilamenten hos cytoskeletten av hepatocyter för intracellulär transport av konjugerat bilirubin har ännu inte fastställts.

Diglukuronid bilirubin, beläget i gallan, vattenlöslig (polär molekyl), så tunntarmen absorberas inte. I tjocktarmen genomgår konjugerat bilirubin hydrolys av b-glukuronidasebakterier med bildandet av urobilinogener. Med bakteriell kolangit hydrolyseras en del av diglukuronid bilirubin redan i gallvägen, följt av utfällning av bilirubin. Denna process kan vara viktig för bildandet av bilirubin gallstenar.

Urolilinogen, som har en ickepolär molekyl, absorberas väl i tunntarmen och i en minimal mängd - i den tjocka. En liten mängd urobilinogen, som normalt absorberas, utsöndras igen av lever och njurar (enterohepatisk cirkulation). När hepatocytfunktionen störs, avbryts leverreeksekretion av urobilinogen och renal utsöndring ökar. Denna mekanism förklarar urobilinogenuri i alkoholisk leversjukdom, feber, hjärtsvikt och även i de tidiga stadierna av viral hepatit.