Symptom på kombinerade T- och B-cellimmunfektorer

Hos människa beskrevs först och främst svåra kombinerade immunbrister 1950 i Schweiz hos flera spädbarn med lymfopeni, som avled från infektioner under det första levnadsåret. Därför var det i många år i litteraturen uttrycket "schweizisk typ TKIN". Under de följande åren har det visat sig, att svår kombinerad immunbrist innefattar ett flertal syndrom med olika genetisk natur och olika typer av arv (X-enchained i 46% av fallen och autosomal recessiv 54%). Den totala frekvensen av SCID är 1:50 000 nyfödda. Närvarande kända genetiska naturen ca 15 former SCID att, baserat på skillnader i den immunologiska fenotypen kan delas upp i 5 grupper: T-B + NK +, TB-NK ^, T-B + NK-, T + B + NK- och T -B-NK-.

De viktigaste kliniska manifestationerna av allvarlig kombinerad immunbrist är praktiskt taget oberoende av den genetiska defekten. För patienter med SCID som kännetecknas av tidigt, under de första veckorna och månaderna i livet, i början av kliniska manifestationer av sjukdomen i form av hypoplastic lymfvävnad, ihållande diarré, malabsorption, infektioner i hud och slemhinnor, den progressiva förstörelsen av luftvägarna. Smittsamma medel är bakterier, virus, svampar, opportunistiska mikroorganismer (främst Pneumocyctis carini). Cytomegalovirus infektion inträffar i form av interstitiell pneumoni, hepatit, enterovirus och adenovirus orsakar meningoencefalit. Mycket del finns i candidiasis av slemhinnor och hud, onychomycosis. Karakteristisk är utvecklingen av regional och / eller generaliserad BCG-infektion efter vaccination. Mot bakgrund av svåra infektioner finns det en eftersläpning i fysisk och motorisk utveckling. Man bör komma ihåg att även i närvaro av svår kombinerad immunbrist hos spädbarn inte omedelbart utveckla alla ovanstående symtom, och inom 2-3 månader de kan växa och utvecklas nästan normalt, speciellt när BCG-vaccination inte gjordes. Transplacental överföring av maternellt lymfocytreaktion kan orsaka symtom "transplantat-mot-värd" sjukdom (GVHD), i detta fall kallas moder till foster GVHD. Det manifesterar sig huvudsakligen som en hudutslagning av utrymmet och papulära utslag och leverskada.

I laboratorieundersökning, i de flesta fall, märkt lymfopeni, hypogammaglobulinemi och en minskning av den proliferativa aktiviteten av lymfocyter. Ett nära normalt antal lymfocyter kan vara resultatet av transplacental överföring av lymfocyter från moderen. Som noterats ovan reduceras T-lymfocyter signifikant i alla former av svår kombinerad immunbrist, men antalet och funktionen hos B-lymfocyter och NK-celler beror på den genetiska defekten som ligger bakom SCID. I sällsynta fall noteras en normal koncentration av immunglobuliner, men deras otillräckliga specificitet leder till fullständig ineffektivitet hos den humorala länken. Därefter kommer vi att överväga vissa egenskaper hos patogenesen av olika former av svår kombinerad immunbrist.

Molekylära genetiska egenskaper hos olika former av svår kombinerad immunbrist

T-B-NK-TKIN

• Retikulär dysgenes

Retikulär dysgenes är en sällsynt form av svår kombinerad immunbrist som kännetecknas av nedsatt mognad av lymfoida och myeloida stamceller i de tidiga utvecklingsstadierna i benmärgen. Autosomalt recessivt arv antas, men på grund av sjukdomen är det inte bevisat. Den molekylära genetiska grunden för sjukdomen är inte känd. Sjukdomen kännetecknas av allvarlig lymfopeni, granulocytopeni, trombocytopeni, allvarliga infektioner som leder till patienternas tidiga död.

T- B + NK- TKİN

• X-länkad allvarlig kombinerad immunbrist

X-länkad TKIN eller g-brist är den vanligaste formen (mer än 50% av alla former av svår kombinerad immunbrist). Det utvecklas som ett resultat av mutation av genen som är gemensam i kedjan (CD132) av interleukinreceptorerna 2, 4, 7, 9, 15. Mutationen i kedjan leder till blockering av receptorerna, varigenom målcellerna inte kan reagera på verkan av motsvarande interleukiner. Immunologiska störningar som utvecklas hos dessa patienter karakteriseras av frånvaron av T-celler och NK-celler och en ökning av antalet B-celler. Som ett resultat av bristen på T-cellreglering reduceras produktionen av immunglobuliner med B-celler kraftigt.

• Brist på Jak3

Janus-Jak3-familjetyrosinkinaset erfordras för att överföra aktiveringssignalen från den totala ligamenten av IL2, 4, 7, 9, 15 till cellens kärna. Brist på jak3 orsakar samma djupa kränkningar av T- och NK-celldifferentiering som en allmän cohoshbrist. Immunologiska abnormiteter och kliniska manifestationer hos patienter med Jak3-brist liknar dem i X-länkad SCID.

• Brist CD45

Transmembranproteintyrosinkinas CD45, som är specifik för hematopoietiska celler, erfordras för signalöverföring från den antigena T- och B-cellreceptorn. Mutationer av CD45-genen leder till utvecklingen av SCID som karakteriseras av en kraftig minskning av antalet T-celler, normalt B-cellinnehåll och en progressiv minskning av serumimmunoglobulinkoncentrationer. Antalet NK-lymfocyter är reducerat, men inte fullständigt.

T-B-NK + TKIN

• Total brist på RAG1 / RAG2

Proteinprodukterna från rekombinationsaktiverande gener (RAGl och RAG2) initierar bildningen av immunglobuliner och T-cellreceptorer som är nödvändiga för differentieringen av B- och T-celler. Således leder mutationer av RAG-gener till bildandet av svår kombinerad immunbrist. Med denna form av immunbrist finns det inga T- och B-celler, medan antalet NK-celler är normala. Mängden serumimmunoglobuliner reduceras kraftigt.

• Radiosensitiv TKIN (Artemis-brist)

I 1998 godu patienter med T-B-NK + svår kombinerad immunbrist, som har ingen mutation gen RAG1 / RAG, kännetecknad av en hög känslighet för joniserande strålning och som har störningar återvinning av dubbelsträngade DNA-brott (DNA-dubbelsträngbrott reparation) identifierades, T- och B lymfocyter känner igen antigener med användning av T-cellreceptormolekyler (TCR) och immunoglobuliner. De antigenspecifika regionerna hos dessa receptorer består av tre segment: V- (variabel), D (variation) och J (poolning). Polymorfis av antigenspecifika regioner av TCR och immunglobuliner tillhandahålls genom förfarandet för somatisk re-arangement och V (D) J rekombination. Vid rekombination av immunoglobulin och TCR RAG-gener inducerar proteiner dubbelsträngade DNA-raster. Återställande av strålningsinducerade och spontana DNA-raster kräver deltagande av ett antal proteinkinaser och en nyligen identifierad faktor som heter Artemis. Artemis krävs för att stoppa cellcykeln vid DNA-skada.

Mutationer av Artemis-genen leder till utvecklingen av autosomal recessiv svår kombinerad immunbrist med ökad radiosensitivitet, kännetecknad av frånvaron av T- och B-lymfocyter och kromosomal instabilitet. En särskiljande egenskap hos kliniska manifestationer utöver de karakteristiska egenskaperna hos scex SCID är närvaron av nome-liknande lesioner av den orala slemhinnan och andra lokaliseringar.

T-B + NK + TKIH

• Brist på IL-7R

T-och B-cellprogenitorerna uttrycker funktionell IL7R bestående av en kedja och en gemensam kedja. Uttrycket av denna receptor är kritisk för mognad av T-lymfocyter, men inte kritisk för utvecklingen av B-lymfocyter. Mutationer av alfa-IL-7R-genen leder till utvecklingen av SCID, med fenotypen av TB-NK + och en markant minskning av serumkoncentrationer; immunoglobuliner.

T + B + NK- TKİN

2001, för första gången, Gilmour KC et al. Beskrev en patient med ett lågt absolut antal T-lymfocyter, ett normalt antal B-celler och en fullständig frånvaro av NK-celler. Trots att inga mutationer hittades i generna gemensamma för kedjan eller JAK3 visade funktionella studier en störning av fosforyleringen av JAK3 genom IL2R-komplexet. Efterföljande cytometrisk analys visade en signifikant minskning av uttrycket av beta-kedjan av IL15-receptorn (IL15Rbeta). Mutationer av IL15Rbeta-genen kunde emellertid inte detekteras, vilket tyder på att transkriptionsfel var närvarande som var ansvariga för frånvaron av IL15Rbeta-kedjeuttryck.

• Brist på Purine Exchange Enzymer

Brist på två enzymer som katalyserar purinmetabolism - adenosindeaminas (ADA) och purinnukleozidfosfarilazy (PNP), är förknippad med utvecklingen av kombinerad immunbrist. På grund av frånvaron av dessa enzymer för toxiska produkter ackumuleras celler - deeoksiadenozin och deoxiguanosin, delvis fosforylerad i lymfoidceller, omvandlas till de motsvarande deoxinukleosidtrifosfater. Toxiciteten hos dessa produkter är särskilt viktigt i snabbt delande celler och består i inhibering av DNA-syntes, induktion av apoptos, och andra itu metylering. Båda dessa tillstånd är heterogena kliniska manifestationer beroende på platsen för mutation av gener för total som ett resultat lider funktionen av respektive enzym.

• Brist på adenosindeaminas (ADA)

Brist på adenosindeaminas är en av de första identifierade formerna av SCID. Gen-adenosindeaminas är vid 20ql3ll. Det finns mer än 50 varianter av mutationer av ADA-genen. Det finns en relation mellan den genetiskt bestämda restaktiviteten hos adenosindeaminas och den metaboliska och kliniska fenotypen. ADA uttrycks i olika vävnader, särskilt dess uttryck i omogna tymocyter och i lymfocyter, när cellerna mognar minskar uttrycket av ADA. Med adenosin deaminasbrist ackumuleras deoxyadenosintrifosfat och S-adenosylhomocystein i cellerna. Dessa metaboliter hämmar proliferationen av TT- och B-lymfocyter.

I de flesta patienter med adenosin deaminasbrist uppträder alla tecken på SCID i en tidig ålder. Detta är vanligen en patient med det lägsta antalet lymfocyter och de tidigaste och mest allvarliga manifestationerna. Dessa patienter har ingen engraftment av moderlymfocyter. Förutom immunologiska kan överensstämmelse med purinmetabolism orsaka skelettstörningar. Således med röntgenundersökning avslöjas förstorade benkondrala leder (som i rickets), utvidgning av ribbändarna, bäckdysplasi. Patienter beskrev också följande neurologiska förändringar: nystagmus, sensorisk dövhet, spastiska störningar, nedsatt psykomotorisk utveckling (oavsett infektioner). Ett vanligt tecken på adenosin deaminasbrist är en ökning av transaminaser, vilket antagligen är en indikation på förekomst av giftig hepatit.

Under senare år har varianter beskrivits med "sena start" av ADA-brist och även friska individer med partiell brist på enzymet detekteras.

Hantering av patienter med allvarliga manifestationer av ADA-brist är praktiskt taget densamma som för andra SCIDs. Experimentell metod är emellertid utnämningen av en substitutionsintramuskulär terapi med PEG-ADA-enzym i en dos av 15-30 mg / kg / vecka. Korrigering av defekter kräver lång och konstant behandling. Antalet och funktionen hos T-lymfocyter förbättras generellt till 6-12 veckors behandling, men även efter långvarig behandling (10 år) behåller de flesta patienter lymfopeni och mitogen respons.

• Purin-Nukleosondfosforylasbrist (PNP)

PNP-genen är belägen vid 14ql3. I motsats till ADA ökar purinukleosynfosforylasaktiviteten med mognad av T-lymfocyter. Med brist på PNP i cellerna ackumuleras deoxyguanosintrifosfat, vilket hämmar proliferationen av T-lymfocyter.

Som med adenosindeaminas brist, de flesta patienter med brist på purin-nukleozndfosforilazy kliniska manifestationer av SCID utvecklas i barndomen, men i vissa fall beskrivs senare start. Samtidiga syndrom med brist på PNP är urikemi och urikuri. Ofta hos patienter med brist på purin-nukleozndfosforilazy observerade autoimmuna (hemolytisk anemi, trombocytopeni, neytroleniya, systemisk lupus erythematosus) och neurologiska (plegia, pares, ataxi, tremor, utvecklingsstörning) symptom. Patienter med ökad tendens till cancer. I en laboratoriestudie sker en kraftig minskning av T-lymfocyter och som regel ett normalt B-lymfocytantal. Manifestation av dysreglering av B-lymfocyter är att höja nivån av immunoglobuliner, gammopati, närvaron av autoantikroppar.

• Brist på MHC II

Syndrom "nakna lymfocyt" är en medfödd immunbrist, utveckla grund av brist på ytexpression av klass Il-molekyler av det större histokompatibilitetskomplexet celler (MHC II). I denna sjukdom på grund av defekter i generna som kontrollerar MHC II, sker ingen expression av dess molekyler som är nödvändiga för differentieringen och aktiveringen av CD4 + celler, sönder val av T-celler i tymus, och utvecklar svår immunbrist. Skadade gener kodar fyra högspecifika transkriptionsfaktorer (RFXANK, RFX5, RFXAP och SITA) som reglerar uttrycket av MHC II. De första tre är subenheter av RFX (Regulatory Factor X), ett trimeriskt, DNA-bindande komplex som reglerar alla MHC II-promotorer. CIITA {Class II Trans activator) är en icke-bindande DNA-co-aktivator som kontrollerar uttrycket av MHC II.

Sjukdomen kännetecknas av typiska kliniska tecken på SCID, som dock fortsätter lättare. I gruppen av 9 otransplanterade patienter med denna sjukdom var den genomsnittliga livslängden 7 år.

I en laboratoriestudie var det en signifikant minskning av CD4 + lymfocyter, med ett normalt normalt CD8 + lymfocytantal. Hos vissa patienter finns inget uttryck för inte bara MHC II-molekyler, utan även MHC I. Överlag, det finns en uttalad brist på T-cellsvaret, produktionen av immunglobuliner reduceras också kraftigt.

• TAP-brist

TAP {Transporter Associated Protein) krävs för transport av antigena peptider till endolasomatisk retikulum och deras bindning till MHC klass I-molekyler. Defekter av 1 och 2 subenheter av TAP (TAP1 och TAP2) avslöjades. Typiska laboratorie manifestationer hos patienter med brist på TAP är: avsaknad av uttryck av MHC klass I, nära normala nivåer av immunglobuliner (vissa patienter hade selektiv IgM-brist), brist på antikroppssvar på polysackaridantigener. Olika patienter hade ett normalt eller progressivt minskande antal CD8 T-lymfocyter, de återstående subpopulationerna av lymfocyter var vanligtvis normala. Med denna form av CIN finns det en hög känslighet för bakteriella infektioner i slemhinnan, granulomatösa hudskador är karakteristiska. Virala infektioner och infektioner orsakade av intracellulära patogener är sällsynta. Individuella patienter beskrev asymptomatisk kurs och sen start av kliniska manifestationer av immunbrist.

• Brist CD25

Mutationer av genen av alfa-kedjan IL-2-receptorn (IL2Rct) {CD25) ledde till utvecklingen av CIN med minskning i antalet och kränkningar av proliferation av perifera T-celler och normala B-cellutveckling. Differentieringen av tymocyter inte bruten, men trots det normala uttrycket av CD2, CD3, CD4 och CD8, CD25, inte kortikala tymocyter inte uttrycka CD1. Patienter har en ökad mottaglighet för virala infektioner (CMV et al.), Och från en tidig ålder lider återkommande bakterie- och svampinfektioner, kronisk diarré, patienter också indikerar lymfoproliferation, liknande den i ALPS. Det antas att det är baserat på en störning vid reglering av apoptos i tymus, vilket leder till expansionen av autoreaktiva kloner i olika vävnader.

• Brist på CBZ och CD3e

Det antigen-igenkännande receptorkomplexet av T-celler består av själva T-cellreceptorn (TCR) och CD3-molekylen. Det finns två typer av TCR, som var och en består av två peptidkedjor - ab och yv. Huvudfunktionen hos TCR är bindningen av den antigena peptiden associerad med produkterna i det stora histokompatibilitetskomplexet, och CD3 är överföringen av antigensignalen till cellen. CD3 innefattar molekyler av 4-5 typer. Alla kedjor i komplexet CD3 (y, v, e, £, t) är transmembrana proteiner. Mutationer i genkedjorna y, v eller £ leder till en minskning av antalet mogna T-celler med lågt TCR-uttryck. Mutationer av e-genen i kedjan leder till en kränkning av tymocytdifferentiering vid nivån av CD4-CD8-. Hos människor, brist i CD3 minskar mängden av CD8 + T-lymfocyter och CD4 + CD45RA +, halten av CD4 + CD45R0 +, B- och NK-celler och koncentrationen av serum immunoglobuliner - normalt. Den kliniska fenotypen med brist på CD3y och CD3e varierar även bland medlemmar i en familj från manifestationer till en ganska mild sjukdom.

• Brist ZAP70

Proteintyrosinkinaser från ZAP70 / Syk-familjen spelar en viktig roll i signalöverföring från den antigen-igenkänningsreceptor, de är nödvändiga för normal utveckling av T-lymfocyter. ZAP70 är nödvändig för differentiering av ab T-lymfocyter. Med en brist på ZAP70 utvecklas selektiv brist på CD8 + -celler. Antalet CD4 + -cirkulationsceller är normalt, men de har uttalade försämringar i form av brist på IL-2-produktion och proliferativ aktivitet. Koncentrationer av serumimmunoglobuliner reduceras.