Symtom på kombinerad T- och B-cellsimmunbrist

Hos människor beskrevs allvarlig kombinerad immunbrist först 1950 i Schweiz, hos flera spädbarn med lymfopeni som dog av infektioner under det första levnadsåret. Det är därför uttrycket "schweizisk typ av SCID" förekom i litteraturen under många år. Under de följande åren visade det sig att allvarlig kombinerad immunbrist innefattar många syndrom med olika genetiska ursprung och olika typer av nedärvning (X-länkad i 46 % av fallen och autosomalt recessiv i 54 %). Den totala incidensen av SCID är 1:50 000 nyfödda. För närvarande är det genetiska ursprunget för cirka 15 former av SCID känt, vilka, baserat på skillnader i den immunologiska fenotypen, kan delas in i 5 grupper: T-B+ NK+, TB- NK+, T-B+ NK-, T+B+NK- och TB-NK-.

De huvudsakliga kliniska manifestationerna av svår kombinerad immunbrist är praktiskt taget oberoende av den genetiska defekten. Patienter med SCID kännetecknas av tidiga, under de första veckorna och månaderna i livet, kliniska manifestationer av sjukdomen i form av lymfoidvävnadshypoplasi, ihållande diarré, malabsorption, hud- och slemhinneinfektioner, progressiv skada på luftvägarna. De orsakande agensen för infektioner är bakterier, virus, svampar, opportunistiska mikroorganismer (främst Pneumocyctis carini). Cytomegalovirusinfektion förekommer i form av interstitiell lunginflammation, hepatit, enterovirus och adenovirus orsakar meningoencefalit. Candidiasis i slemhinnor och hud, onykomykos är mycket vanliga. Utvecklingen av regional och/eller generaliserad BCG-infektion efter vaccination är typisk. Mot bakgrund av svåra infektioner observeras en fördröjning i fysisk och motorisk utveckling. Man bör komma ihåg att även vid svår kombinerad immunbrist utvecklar spädbarn inte omedelbart alla ovanstående symtom, och under 2-3 månader kan de växa och utvecklas nästan normalt, särskilt om BCG-vaccination inte har utförts. Transplacental överföring av maternella lymfocyter kan orsaka symtom på graft-versus-host-sjukdom (GVHD), i detta fall kallad maternal-fetal GVHD. Det manifesterar sig huvudsakligen i form av kutant erytematöst eller papulärt utslag och leverskada.

Laboratorieundersökningar visar i de flesta fall svår lymfopeni, hypogammaglobulinemi och minskad proliferativ aktivitet hos lymfocyter. Ett nästan normalt lymfocytantal kan vara resultatet av transplacental överföring av lymfocyter från modern. Som nämnts ovan är T-lymfocyter signifikant reducerade vid alla former av svår kombinerad immunbrist, men antalet och funktionerna hos B-lymfocyter och NK-celler beror på den genetiska defekten som ligger bakom SCID. I sällsynta fall observeras normala immunglobulinkoncentrationer, men deras otillräckliga specificitet leder till fullständig ineffektivitet av den humorala länken. Nedan kommer vi att behandla några egenskaper hos patogenesen för olika former av svår kombinerad immunbrist.

Molekylära genetiska egenskaper hos olika former av svår kombinerad immunbrist

T- B- NK- TKIN

• Retikulär dysgenes

Retikulär dysgenes är en sällsynt form av svår kombinerad immunbrist som kännetecknas av försämrad mognad av lymfoida och myeloida prekursorer i tidiga utvecklingsstadier i benmärgen. Autosomalt recessiv nedärvning antas, men på grund av sjukdomens sällsynthet har den inte bevisats. Den molekylärgenetiska grunden för sjukdomen är okänd. Sjukdomen kännetecknas av svår lymfopeni, granulocytopeni, trombocytopeni och svåra infektioner som leder till tidig död hos patienterna.

T- B+ NK- TKIN

• X-länkad svår kombinerad immunbrist

X-länkad SCID, eller g-kedjebrist, är den vanligaste formen (mer än 50 % av alla former av svår kombinerad immunbrist). Den utvecklas som ett resultat av en mutation i genen för den gemensamma g-kedjan (CD132) hos receptorerna för interleukinerna 2, 4, 7, 9, 15. Mutationen i kedjan leder till blockering av receptorerna, vilket resulterar i att målcellerna inte kan reagera på verkan av motsvarande interleukiner. Immunologiska störningar som utvecklas hos dessa patienter kännetecknas av frånvaron av T-celler och NK-celler och en ökning av antalet B-celler. Som ett resultat av bristande T-cellsreglering minskar produktionen av immunoglobuliner av B-celler kraftigt.

• Jak3-brist

Janusfamiljens tyrosinkinas Jak3 krävs för att överföra aktiveringssignalen från den gemensamma kedjan av IL2, 4, 7, 9, 15 till cellkärnan. Brist på jak3 orsakar samma djupa försämring av T- och NK-cellsdifferentiering som brist på den gemensamma kedjan. Immunologiska avvikelser och kliniska manifestationer hos patienter med Jak3-brist liknar de vid X-länkad SCID.

• CD45-brist

Det transmembrana proteinet tyrosinkinas CD45, specifikt för hematopoetiska celler, är nödvändigt för signaltransduktion från antigenreceptorn hos T- och B-celler. Mutationer i CD45-genen leder till utvecklingen av SCID, vilket kännetecknas av en kraftig minskning av antalet T-celler, normala B-celler och en progressiv minskning av serumimmunglobulinkoncentrationerna. Antalet NK-lymfocyter minskar, men inte helt.

T- B- NK+ TKIN

• Fullständig RAG1/RAG2-brist

Proteinprodukter från rekombinationsaktiverande gener (RAG1 och RAG2) initierar bildandet av immunglobuliner och T-cellsreceptorer som är nödvändiga för differentiering av B- och T-celler. Således leder mutationer av RAG-gener till bildandet av allvarlig kombinerad immunbrist. Vid denna form av immunbrist saknas T- och B-celler, medan antalet NK-celler är normalt. Mängden serumimmunglobuliner minskar kraftigt.

• Radiosensitiv SCID (Artemis-brist)

År 1998 identifierades patienter med svår kombinerad immunbrist vid TB-NK+ utan RAG1/RAG-genmutationer, högkänslighet för joniserande strålning och nedsatt reparation av DNA-dubbelsträngsbrott. T- och B-lymfocyter känner igen antigener med hjälp av T-cellsreceptormolekyler (TCR) och immunglobulinos. De antigenspecifika regionerna hos dessa receptorer består av tre segment: V (variabel), D (diversitet) och J (förening). Polymorfism av de antigenspecifika regionerna hos TCR och immunglobuliner tillhandahålls genom processen med somatisk omorganisering och V(D)J-rekombination. Under rekombinationen av immunglobulingener och TCR inducerar RAG-proteiner dubbelsträngsbrott i DNA. Reparation av strålningsinducerade och spontana DNA-brott kräver ett antal proteinkinaser och en nyligen identifierad faktor som kallas Artemis. Artemis krävs för cellcykelstopp vid DNA-skada.

Mutationer i Artemis-genen leder till utveckling av autosomal recessiv svår kombinerad immunbrist med ökad strålkänslighet, kännetecknad av frånvaron av T- och B-lymfocyter och kromosomal instabilitet. Ett utmärkande drag för kliniska manifestationer, utöver de som är karakteristiska för scex SCID, är förekomsten av nomo-liknande lesioner i munslemhinnan och andra lokaliseringar.

T- B+ NK+ TKÍH

• IL-7R-brist

T- och B-cellsprekursorer uttrycker en funktionell IL7R bestående av en α-kedja och en gemensam Y-kedja. Uttryck av denna receptor är avgörande för T-lymfocytmognad men inte för B-lymfocytutveckling. Mutationer i IL-7R alfa-kedjegenen resulterar i SCID, med en TB-NK+ fenotyp och markant reducerade serumimmunglobulinkoncentrationer.

T+ B+ NK- TKIN

År 2001 beskrev Gilmour KC et al. först en patient med lågt absolut antal T-lymfocyter, normalt antal B-celler och fullständig avsaknad av NK-celler. Även om inga mutationer hittades i den gemensamma Y-kedjan eller JAK3-generna, visade funktionella studier försämrad fosforylering av JAK3 via IL2R-komplexet. Efterföljande flödescytometrisk analys visade en signifikant minskning av uttrycket av IL15-receptorns beta-kedja (IL15Rbeta). Emellertid detekterades inga mutationer i IL15Rbeta-genen, vilket tyder på förekomsten av transkriptionsdefekter som var ansvariga för avsaknaden av IL15Rbeta-kedjeuttryck.

• Brist på purinmetabolismenzym

Brist på två enzymer som katalyserar purinmetabolismen - adenosindeaminas (ADA) och purinnukleosidfosforylas (PNP) - är associerad med utvecklingen av kombinerad immunbrist. På grund av avsaknaden av dessa enzymer ackumuleras toxiska produkter för celler - deoxyadenosin och deoxyguanosin, vilka delvis fosforyleras i lymfoida celler och omvandlas till motsvarande deoxynukleosidtrifosfater. Toxiciteten hos dessa produkter är särskilt viktig i snabbt delande celler och består av hämning av DNA-syntes, induktion av apoptos, störning av metylering, etc. Båda dessa tillstånd är heterogena i kliniska manifestationer beroende på mutationens lokalisering längs generna och i vilken utsträckning funktionen hos motsvarande enzym lider som ett resultat.

• Adenosindeaminasbrist (ADA)

Adenosindeaminasbrist är en av de första identifierade formerna av SCID. Adenosindeaminasgenen är belägen på 20ql3.ll. Mer än 50 mutationer av ADA-genen är kända. Det finns ett samband mellan genetiskt bestämd kvarvarande adenosindeaminasaktivitet och den metaboliska och kliniska fenotypen. ADA uttrycks i olika vävnader, dess uttryck är särskilt högt i omogna tymocyter och B-lymfocyter, där ADA-uttrycket minskar allt eftersom cellerna mognar. Vid adenosindeaminasbrist ackumuleras deoxyadenosintrifosfat och S-adenosylhomocystein i cellerna. Dessa metaboliter hämmar proliferationen av TT- och B-lymfocyter.

De flesta patienter med adenosindeaminasbrist uppvisar alla tecken på SCID i tidig ålder. Dessa är vanligtvis patienterna med det lägsta lymfocytantalet och de tidigaste och svåraste manifestationerna. Dessa patienter uppvisar inte inplantering av maternella lymfocyter. Förutom immunologiska störningar kan purinmetabolismrubbningar orsaka skelettrubbningar. Röntgenundersökning avslöjar således förstorade kostokondrala leder (som vid rakit), vidgade revbensändar och bäckendysplasi. Följande neurologiska förändringar har också beskrivits hos patienter: nystagmus, sensorisk dövhet, spastiska störningar, nedsatt psykomotorisk utveckling (oberoende av infektioner). Ett vanligt tecken på adenosindeaminasbrist är en ökning av transaminaser, vilket troligen indikerar förekomst av toxisk hepatit.

Under senare år har ”sent debuterande” varianter av ADA-brist beskrivits, och även friska individer med partiell enzymbrist har identifierats.

Behandling av patienter med svåra manifestationer av ADA-brist skiljer sig praktiskt taget inte från behandling av andra SCID. En experimentell metod är dock administrering av substitutionsbehandling med enzymet PEG-ADA intramuskulärt i en dos av 15–30 mg/kg/vecka. Korrigering av defekter kräver långvarig och kontinuerlig behandling. Antalet och funktionen av T-lymfocyter förbättras vanligtvis efter 6–12 veckors behandling, men även efter långvarig behandling (10 år) kvarstår lymfopeni och nedsatt mitogent svar hos de flesta patienter.

• Purinnukleotidfosforylas (PNP)-brist

PNP-genen är belägen på 14ql3. Till skillnad från ADA ökar purinnukleosfosforylasaktiviteten när T-lymfocyter mognar. Vid PNP-brist ackumuleras deoxyguanosintrifosfat i cellerna, vilket hämmar T-lymfocytproliferation.

Liksom vid adenosindeaminasbrist utvecklar de flesta patienter med purinnukleosfosforylasbrist kliniska manifestationer av SCID i spädbarnsåldern, även om en senare debut i vissa fall har beskrivits. Associerade syndrom med PNP-brist är urikemi och urikuri. Patienter med purinnukleosfosforylasbrist har ofta autoimmuna (hemolytisk anemi, trombocytopeni, neutroleni, systemisk lupus erythematosus) och neurologiska (plegi, pares, ataxi, tremor, utvecklingsstörning) manifestationer. Patienterna har en ökad tendens till cancer. Laboratorietester visar en kraftig minskning av T-lymfocyter och som regel ett normalt antal B-lymfocyter. Manifestationer av B-lymfocytdysreglering inkluderar ökade nivåer av immunglobuliner, gammopati och förekomst av autoantikroppar.

• MHC II-brist

Naket lymfocytsyndrom är en medfödd immunbrist som utvecklas på grund av avsaknad av uttryck av klass II-molekyler av det stora histokompatibilitetskomplexet (MHC II) på cellytan. Vid denna sjukdom, på grund av defekter i generna som kontrollerar MHC II, finns det inget uttryck av dess molekyler som är nödvändiga för differentiering och aktivering av CD4+ celler, T-cellsselektionen i tymus försämras och allvarlig immunbrist utvecklas. Skadade gener kodar för fyra mycket specifika transkriptionsfaktorer (RFXANK, RFX5, RFXAP och CITA) som reglerar MHC II-uttryck. De tre första är subenheter av RFX (Regulatory Factor X), ett trimeriskt DNA-bindande komplex som reglerar alla MHC II-promotorer. CIITA (Class II Trans-aktivator) är en icke-DNA-bindande koaktivator som kontrollerar MHC II-uttryck.

Sjukdomen kännetecknas av typiska kliniska tecken på SCID, vilka dock är mildare. Således var den genomsnittliga livslängden 7 år i en grupp av 9 icke-transplanterade patienter med denna sjukdom.

Laboratorieundersökningar visar en signifikant minskning av CD4+ lymfocyter, med ett generellt normalt antal CD8+ lymfocyter. Vissa patienter uppvisar bristande uttryck av inte bara MHC II-molekyler, utan även MHC I. Generellt sett finns det en uttalad brist på T-cellsresponsen, och immunglobulinproduktionen är också kraftigt minskad.

• TAP-brist

TAP (Transporter Associated Protein) krävs för transport av antigenpeptider in i endoplasmatiskt retikulum och deras bindning till klass I MHC-molekyler. Defekter i TAP-subenheterna 1 och 2 (TAP1 och TAP2) har identifierats. Karakteristiska laboratoriemanifestationer hos patienter med TAP-brist är: brist på klass I MHC-uttryck, nästan normala immunglobulinnivåer (selektiv IgM-brist noterades hos vissa patienter) och brist på antikroppssvar mot polysackaridantigener. Olika patienter hade normalt eller progressivt minskande CD8 T-lymfocytantal, medan andra lymfocytsubpopulationer vanligtvis var normala. Denna form av CIN är associerad med hög mottaglighet för bakteriella infektioner i luftvägarnas slemhinna, och granulomatösa hudlesioner är karakteristiska. Virala infektioner och infektioner orsakade av intracellulära patogener är sällsynta. Asymtomatiskt förlopp och sen debut av kliniska manifestationer av immunbrist har beskrivits hos vissa patienter.

• CD25-brist

Mutationer i IL-2-receptorns alfakedjegen (IL2Rct) {CD25) resulterar i utveckling av CIN med en minskning av antalet och försämrad proliferation av perifera T-celler och normal utveckling av B-celler. Tymocytdifferentieringen är inte försämrad, men trots det normala uttrycket av CD2, CD3, CD4 och CD8, CD25, uttrycker kortikala tymocyter inte CD1. Patienter har ökad känslighet för virusinfektioner (CMV, etc.), och lider från tidig ålder av upprepade bakterie- och svampinfektioner, kronisk diarré. Patienter har också lymfoproliferation liknande den vid ALPS. Det antas att den är baserad på försämrad reglering av apoptos i tymus, vilket leder till expansion av autoreaktiva kloner i olika vävnader.

• Brist på SVZ och CD3e

T-cellers antigenigenkännande receptorkomplex består av själva T-cellsreceptorn (TCR) och CD3-molekylen. Det finns två typer av TCR, var och en bestående av två peptidkedjor - ab och yv. TCR:s huvudsakliga funktion är att binda en antigenpeptid associerad med produkterna från det huvudsakliga histokompatibilitetskomplexet, och CD3 är att överföra en antigensignal till cellen. CD3 inkluderar molekyler av 4-5 typer. Alla kedjor i CD3-komplexet (y, v, e, £, t) är transmembranproteiner. Mutationer i generna för y-, v- eller £-kedjorna leder till en minskning av antalet mogna T-celler med lågt TCR-uttryck. Mutationer i e-kedjegenen leder till en störning av tymocytdifferentieringen på CD4-CD8-nivå. Hos människor resulterar CD3-brist i en minskning av CD8+ T-lymfocyter och CD4+CD45RA+, innehållet av CD4+CD45R0+, B- och NK-celler samt serumimmunoglobulinkoncentrationer är normala. Den kliniska fenotypen vid CD3y- och CD3e-brist varierar även mellan medlemmar i samma familj, från manifestationer till ett ganska milt sjukdomsförlopp.

• ZAP70-brist

Proteintyrosinkinaser i ZAP70/Syk-familjen spelar en viktig roll i signaltransduktion från den antigenigenkännande receptorn och är nödvändiga för normal T-lymfocytutveckling. ZAP70 är nödvändigt för ab T-lymfocytdifferentiering. ZAP70-brist resulterar i en selektiv brist på CD8+ celler. Antalet cirkulerande CD4+ celler är normalt, men de har betydande funktionella försämringar i form av brist på IL-2-produktion och proliferativ aktivitet. Serumimmunoglobulinkoncentrationerna är reducerade.