Standarder för behandling av ischemisk och hemorragisk stroke

År 1995 publicerades resultaten av NINDS-studien om vävnadsplasminogenaktivator. Detta var en milstolpe inom strokebehandling eftersom det gav de första definitiva bevisen för att hjärnskador från stroke kunde begränsas genom terapeutisk intervention. Detta gjorde stroke till en verklig neurologisk nödsituation. För närvarande är vävnadsplasminogenaktivator följt av långvarig administrering av ett antitrombotiskt medel den enda bevisade behandlingen för stroke. Emellertid genomgår ett antal medel med förmodade neurobeskyddande effekter för närvarande kliniska prövningar i fas II och III. Det är möjligt att, liksom i fallet med hjärtischemi, en kombination av reperfusion och cytoprotektion snart kommer att användas vid strokebehandling.

Tidigare var det allmänt accepterat att ischemisk hjärnskada utvecklades snabbt, eftersom det neurologiska underskottet nådde sin maximala svårighetsgrad strax efter att symtomen debuterade. Man trodde att även om den hjärnvävnad som var i fara kunde räddas, skulle detta inte påverka det slutliga resultatet, eftersom det funktionella underskottet inte skulle förändras. Dessutom fanns det ingen information om den tid som krävdes för att irreversibel hjärnskada skulle uppstå, eftersom det inte fanns något sätt att ingripa i denna process. Analys av kliniska data har lett till antagandet att hjärnskador uppstår snabbt och når sin maximala svårighetsgrad vid tidpunkten för symtomdebut.

Denna slutsats stöddes till viss del av data som erhållits i studien av cerebral perfusion vid hjärtstillestånd. I detta fall kan tidsramen för cerebral ischemi lätt uppskattas. När hjärtaktiviteten upphör sjunker cerebral perfusion snabbt till noll, och hjärnreperfusion motsvarar tydligt ögonblicket för återställande av artärtrycket. Hjärnan kan tolerera avbrott i blodtillförseln i högst 10 minuter, varefter irreversibel skada uppstår på de känsligaste områdena i hjärnan. Mindre känsliga områden i hjärnan kan överleva global ischemi endast i ytterligare några minuter. Således uppstår massiv skada på hjärnbarken om patienten återupplivas mer än 15 minuter efter hjärtstillestånd. Andra organ är inte mycket mer motståndskraftiga mot ischemi än hjärnan. Njurar, lever och hjärta skadas vanligtvis avsevärt under hjärtstillestånd av sådan varaktighet att det är tillräckligt för utveckling av massiv hjärnskada. Plötsliga uppkomsten av strokesymtom har lett till tron att hjärnskador snabbt blir irreversibla. Detta har fram till nyligen lett till slutsatsen att behandling av stroke i den akuta fasen sannolikt inte har någon effekt.

Ischemisk penumbra

Lyckligtvis avbryter inte den arteriella ocklusion som orsakar ischemisk stroke blodtillförseln till alla berörda områden i hjärnan, eftersom perfusionen endast i vissa områden minskar till den nivå som ses vid hjärtstillestånd. I denna centrala zon av ischemi utvecklas förmodligen irreversibla skador inom några minuter och är, åtminstone för närvarande, inte behandlingsbara. Emellertid är det mesta av den berörda hjärnvävnaden utsatt för mellanliggande nivåer av ischemi, eftersom ju större avståndet från den centrala zonen är, desto högre perfusion, upp till området med normal perfusion som tillhandahålls av ett annat kärl. Det finns en viss perfusionströskel över vilken hjärnvävnad kan överleva på obestämd tid; endast tillfällig funktionsförlust är möjlig, men infarkt utvecklas aldrig. Gränsen för infarktzonen vid cerebral artärocklusion definieras av perfusionströskellinjen, som skiljer den vävnad som kommer att överleva från den som senare kommer att genomgå nekros.

Minskad perfusion orsakar omedelbar funktionsförlust, vilket förklarar den snabba symtomdebuten som snabbt når sin maximala utveckling. Även om symtomen uppträder snabbt tar det lite tid att utveckla en fullständig infarkt. Experimentella modeller av cerebral ischemi har visat att mild ischemi måste bibehållas i 3–6 timmar för att initiera infarkt. Om en infarkt inte har utvecklats efter 6 timmar med mildt minskad cerebral perfusion, kommer den inte att utvecklas ytterligare. Den region med intermediär perfusionsreduktion där infarkt kan utvecklas inom några timmar kallas ischemisk penumbra. Det är det primära målet för akut strokebehandling. Att den ischemiska penumbran är en hjärnregion som kan räddas efter att strokesymtom har utvecklats är svår att bevisa hos patienter, men dess existens följer av resultat som erhållits i experimentella modeller av ischemi. Fram till nyligen fanns det inga metoder som kunde studera cerebral perfusion eller den mänskliga hjärnans funktionella status under en ischemisk episod. För närvarande studeras förmågan hos nya magnetiska resonanstekniker - diffusionsvägd och perfusions-MRI - för att differentiera reversibla och irreversibla ischemiska hjärnskador.

Strokegruppen och konceptet "hjärninfarkt"

Med tanke på de organisatoriska svårigheter som är förknippade med att leverera en patient till ett sjukhus och mobilisera läkare för att utföra akuta diagnostiska och terapeutiska åtgärder, bör särskilda grupper specialiserade på behandling av stroke organiseras inom medicinska institutioner. Termen "hjärninfarkt" föreslås som ett alternativ till termen "stroke" för att betona att hjärnischemi för närvarande är ett lika behandlingsbart tillstånd som en hjärtinfarkt.

I takt med att akut strokebehandling blir standardvård bör sjukhusen etablera ett system för att snabbt undersöka patienter med tecken på cerebral ischemi, precis som de gör vid hjärtischemi. Liksom vid akut hjärtischemi bör patienter med akut cerebral ischemi endast läggas in på sjukhus där det är möjligt att snabbt undersöka och påbörja behandling.

Den enda tillgängliga specifika akuta behandlingen för ischemisk stroke är tPA, som bör administreras inom 3 timmar efter symtomdebut. Innan tPA administreras bör en datortomografi av huvudet utföras för att utesluta intracerebral blödning. Minimikraven för strokebehandling inkluderar därför möjligheten att utföra en snabb neurologisk undersökning, datortomografi och tPA.

Terapeutiska strategier för strokebehandling

Principerna för akutbehandling av stroke är desamma som de som används vid behandling av hjärtischemi. Vid hjärtischemi används flera strategier för att minimera skador på hjärtmuskeln, varav den första, reperfusion, är av avgörande betydelse. Blodflödet måste återställas så snabbt som möjligt för att förhindra ytterligare skador. För detta ändamål utförs trombolys vanligtvis i den akuta fasen för att återställa perfusionen, vilket sedan ofta kompletteras med strukturell restaurering av artärerna, antingen genom ballongangioplastik eller genom kranskärlsbypass. Cytoprotektiv terapi används också för att öka hjärtmuskelns motståndskraft mot ischemi, vilket gör att den kan överleva längre vid en låg perfusionsnivå. Således minskar farmakologisk intervention belastningen på hjärtat, vilket gör att ischemisk vävnad kan överleva en period med låg perfusion. Dessutom ordineras läkemedel till patienter med hjärtischemi för att förhindra efterföljande ischemiska episoder. Antikoagulantia och trombocythämmande medel används för detta ändamål, vilket förhindrar trombbildning.

Reperfusion och trombolytisk behandling

Med tanke på oförmågan att snabbt och tillförlitligt mäta perfusion hos patienter med symtomatisk cerebral ischemi är det lite känt om det spontana förloppet av ischemi. Befintliga data indikerar att spontan reperfusion ofta inträffar vid cerebral ischemi. Emellertid verkar sådan reperfusion inträffa efter att möjligheten att begränsa volymen av skadad vävnad har gått förlorad.

De första erfarenheterna av trombolytisk behandling vid hjärtischemi erhölls med intraarteriell administrering av trombuslösande enzymer eller deras aktivatorer, såsom urokinas, streptokinas eller tPA. Efter att det praktiska värdet av intraarteriell behandling demonstrerats undersöktes möjligheterna till intravenös trombolys under kontroll av koronarangiografi.

Initiala studier av trombolys vid stroke involverade även intraarteriell administrering av trombolytika. Resultaten var ofta dramatiska: efter trombupplösning och snabb eliminering av den stora kärlocklusionen upplevde många patienter en betydande återhämtning av neurologisk funktion. Studier har dock visat att den största komplikationen vid trombolytisk behandling är blödning, vilket är särskilt vanligt när försök gjordes att lysera tromben många timmar efter ischemins debut.

TPA-studien som genomfördes av National Institutes of Health (USA) visade effektiviteten av intravenös trombolys vid stroke. Förbättring av strokeutfallet noterades efter 3 månader, mätt med fyra graderingsskalor. tPA-studien var väl utformad och bekräftade behovet av att minimera tiden mellan symtomdebut och behandling. Ett av målen med studien var att testa ett kliniskt protokoll som kunde användas på alla sjukhus där snabb neurologisk undersökning och datortomografi finns tillgängliga. Eftersom syftet med studien var att utvärdera effektiviteten av tPA i en rutinmässig klinisk miljö utfördes ingen angiografi. Därför baserades antagandet om kärlocklusion och bedömningen av behandlingseffektivitet endast på kliniska data. Det var inte syftet med studien att avgöra om läkemedlet faktiskt orsakar reperfusion.

Den största komplikationen vid trombolytisk behandling är hjärnblödning. Incidensen av intracerebral blödning i tPA-studien var 6,4 %. Denna andel var mycket lägre än i den europeiska streptokinasstudien (21 %), som inte kunde påvisa en terapeutisk effekt av trombolys. Även om tPA-administrering orsakade ett fåtal fall av dödlig intracerebral blödning, fanns det ingen signifikant skillnad i dödligheten efter 3 månader mellan behandlings- och kontrollgrupperna.

Behandlingsprotokoll för vävnadsplasminogenaktivator (tPA)

Inklusionskriterier

• Misstänkt akut ischemisk stroke
• Möjlighet till administrering av tPA inom 3 timmar efter de första symtomen
• Inga nyligen genomförda förändringar på datortomografi (exklusive milda tidiga tecken på ischemi)

Uteslutningskriterier

• Intracerebral blödning eller misstänkt spontan subaraknoidalblödning
• Snabb förbättring tyder på TIA
• Minimal symtomsvårighetsgrad (National Institutes of Health Stroke Scale-poäng, USA - mindre än 5 poäng)
• Stroke eller allvarlig huvudskada under de senaste 3 månaderna
• En historia av intracerebral blödning som kan öka patientens risk för efterföljande blödning
• Större operation under de senaste 14 dagarna
• Blödning från mag-tarmkanalen eller urinvägarna under de senaste 3 veckorna
• Okomprimerad arteriell punktion under de föregående 7 dagarna
• Lumbalpunktion under de senaste 7 dagarna
• Systoliskt tryck >185 mmHg eller diastoliskt tryck >110 mmHg eller behov av aktiv blodtryckssänkande behandling (t.ex. med nitroprussid)
• Användning av warfarin eller heparin under de senaste 48 timmarna (användning av aspirin eller tiklopidin är tillåten)
• Koagulopati (med en ökning av partiell tromboplastin- och protrombintid eller en minskning av trombocytantalet - under 100 000 i 1 μl)
• Möjlighet till graviditet (fertila kvinnor måste ha ett negativt graviditetstest)
• Misstanke om perikardit
• Tecken på avancerad leversjukdom eller njursjukdom i slutstadiet
• Epileptiska anfall vid strokeuppkomst
• Koma vid inläggning
• Symtomatisk hypoglykemi

Rekommendationerna för klinisk användning av tPA överensstämmer med studieprotokollet. Dosen bör vara 0,9 mg/kg och bör inte överstiga 90 mg. Av särskild vikt är kravet att det inte får gå mer än 3 timmar från symtomdebut (vars tidpunkt bör vara tydligt definierad) till administrering av läkemedlet. Läkemedlet är inte indicerat för patienter med milda eller snabbt avtagande symtom. En kontraindikation för användning av tPA är tecken på intracerebral blödning på datortomografi. Den kliniska prövningen inkluderade inte patienter med systoliskt tryck överstigande 185 mm Hg eller diastoliskt tryck överstigande 110 mm Hg. I vissa fall användes milda blodtryckssänkande medel för att säkerställa att blodtrycket uppfyllde inklusionskriterierna. Även om detta krav i protokollet bör följas, bör försiktighet iakttas för att undvika överdriven sänkning av blodtrycket.

Försiktighet bör också iakttas vid administrering av tPA till patienter med tidiga hypodensa lesioner på datortomografi. Även om sådana patienter inte exkluderades från tPA-studien, visade resultaten att incidensen av hypodensa lesioner hos patienter med symtomatisk intrakraniell blödning var 9 % (4 patienter fick tPA, 2 fick placebo), jämfört med 4 % i den totala gruppen. Eftersom tidiga hypodensa lesioner på datortomografi kan indikera ett fel i tidpunkten för symtomdebut och antalet sådana patienter är litet, är det förmodligen bäst att avstå från tPA i denna patientgrupp.

Baserat på resultaten från tPA-studien invänder vissa experter mot användningen av detta läkemedel och hänvisar till en relativt hög risk för komplikationer. Även med hänsyn till dessa begränsningar bör det dock noteras att användningen av läkemedlet totalt sett ledde till en statistiskt signifikant förbättring av strokeutfallet. Det verkar troligt att användningen kommer att utökas i takt med att erfarenheten av läkemedlet ackumuleras. För närvarande pågår försök att optimera protokollet för att minimera hemorragiska komplikationer och för att avgöra om kombinationen av tPA med andra läkemedel, särskilt neurobeskyddande medel, är effektiv.

Vävnadsplasminogenaktivator och reperfusion

Cerebrala kärlsystem undersöktes inte under tPA-studien. Studien delades in i två delar. Den första delen avslutades med att patienten undersöktes 24 timmar efter tPA-administrering, vid en tidpunkt då behandlingseffekten ännu inte kunde påvisas med kliniska skalor. Den terapeutiska effekten blev tydligare under studiens andra del, 3 månader efter att läkemedlet administrerats. Vissa studier som använde intraarteriell tPA inkluderade identifiering av ockluderade artärer, vilket möjliggjorde korrelation av arteriell öppenhet med kliniska manifestationer. Eftersom återställande av blodflöde i vissa fall åtföljs av dramatisk regression av symtom, kan det antas att effekten av tPA kan vara associerad inte bara med en direkt effekt på den ockluderade artären, utan också med dess effekt på primära kollateraler, vilka är utsatta för sekundär ocklusion på grund av lågt blodflöde. Å andra sidan råder det ingen tvekan om att tPA främjar reperfusion av det drabbade området i hjärnan, eftersom en fördröjning av administreringen av läkemedlet är associerad med utveckling av blödningar som indikerar reperfusion.

Andra strategier för att främja reperfusion

I en modell av reversibel ocklusion av mellersta cerebrala artären hos råttor minskade blockering av leukocytadhesion storleken på den ischemiska lesionen. Efter ischemi ökade endotelceller i den drabbade hjärnregionen uttrycket av leukocytadhesionsmolekylen ICAM-1. Eftersom storleken på den ischemiska zonen minskades i den experimentella modellen med monoklonala antikroppar mot ICAM-1 administrerade under reperfusion, kan det antas att endotelsvaret på ischemi saktar ner återhämtningen under reperfusion. Således kan perfusionsåterhämtningen vara mer fullständig med hämning av leukocytadhesion.

En annan faktor som kan minska cerebralt blodflöde under reperfusion är trombos i små kollaterala kärl. Det är möjligt att upplösningen av dessa tromber är en viktig komponent i tPA:s verkan. Antitrombotiska medel såsom aspirin eller heparin kan också vara användbara i dessa fall.

Andra strategier kan användas för att förbättra perfusionen efter ischemi och deras effektivitet har studerats i både djurmodeller och patienter. Av dessa har hypertoni och hemodilution studerats mest intensivt. Potentialen för att inducera hypertoni har studerats väl vid traumatisk hjärnskada, där ökat intrakraniellt tryck begränsar cerebral perfusion. Hypertoni används ofta vid behandling av subaraknoidalblödning, där cerebral vasospasm minskar perfusionen och kan leda till sekundär ischemisk hjärnskada.

Endotelial kväveoxid spelar också en viktig roll i hjärnvävnadens reperfusion. Kväveoxid produceras i olika vävnader, inklusive endotelet, där den fungerar som en intracellulär och intercellulär mediator. Kväveoxid, en kraftfull vasodilator, upprätthåller normalt arteriellt blodflöde, men kan också vara en mediator av ischemisk neuronal skada. Effekter på kväveoxidnivåer i experimentella modeller av cerebral ischemi har gett motstridiga resultat, eftersom resultatet beror på sambandet mellan dess effekt på cerebral perfusion och dess neurotoxiska effekt.

I klinisk miljö är det inte alltid nödvändigt att sträva efter strikt kontroll av blodtrycket inom ett snävt intervall i den akuta fasen av stroke, med undantag för den situation som redan nämnts när patienter får tPA. Även om hypertoni är en riskfaktor för stroke på lång sikt, kan det förbättra perfusionen i den akuta fasen av stroke. Först när blodtrycket stiger till farliga nivåer blir intervention nödvändig. Antihypertensiva läkemedel sätts ofta ut i den akuta fasen av stroke, men detta är kontraindicerat hos patienter som tar betablockerare, eftersom deras utsättning kan framkalla myokardischemi, så företräde ges till läkemedel som minskar symtomen på arteriell ocklusion. De farmakodynamiska effekterna av sådana läkemedel bör påverka blodkärlens kontraktila respons, det cerebrala blodflödet och blodets reologiska egenskaper.

Halidor (bencyklan) ökar tillförlitligt nivån av cerebralt blodflöde i det ischemiska området vid intravenös administrering, utan att orsaka en "stöld"-effekt. I detta avseende är det värt att nämna de data enligt vilka bencyklan kan relaxera sklerotiskt förändrade kärl. Under ischemi ökar sannolikheten för att erytrocyternas rörelseförmåga hämmas. Användningen av bencyklan orsakar två patogenetiska effekter: hämmande av osmotisk plasmolys och viskositeten hos erytrocytcytosolen, och eliminerar även den inhomogena fördelningen av membranprotein.

Frekvensen av återocklusion av stenoserade kärl efter kateteriseringsdeobliteration med Dotter-metoden kan minskas avsevärt genom användning av bencyklan. I en dubbelblind studie fann Zeitler (1976) att bencyklan i en dos på 600 mg per dag oralt minskar frekvensen av återtrombos i kärlen med återställande av öppenhet i samma utsträckning som ASA.

Individuella komponenter i helblodets viskositet - trombocytaggregation och elasticitet, koagulerbarhet - förändras med en viss farmakologisk effekt. Korrelationsanalys visade ett linjärt samband mellan koncentrationen av bencyklan och en minskning av spontan trombocytaggregation. Läkemedlet minskar upptaget av adenosin av trombocyter, samtidigt som det hämmar den serotonininducerade reaktionen på frisättning av trombocytinnehåll. Detta gäller främst beta-tromboglobulinproteinet (P-TG). Enligt de senaste uppgifterna bör beta-TG-halten korrelera med AG. Vid användning av bencyklan minskade beta-TG-nivån i blodplasma signifikant.

Bencyklan blockerar Ca-kanaler, minskar den intracellulära koncentrationen av Ca2 ⁺, aktiverar NO-syntas och ökar NO-produktionen. Samtidigt hämmar det fosfodiesteras och blockerar selektivt 5-HT-serotoninreceptorer i erytrocyter och blodplättar, vilket leder till ackumulering av cykliskt AMP, vilket indirekt påverkar minskningen av leukocytadhesion, vilket gör det möjligt att återställa blodflödet i mikrokärl.

Således blir det förståeligt att Galidor används hos patienter med stroke. Den rekommenderade dosen av läkemedlet bör vara minst 400 mg per dag. Läkemedlets användningstid beror på svårighetsgraden av kärlpatologin och varierar från 3 veckor till 3 månader, med efterföljande upprepade kurer efter sex månader.

Samtidigt bör man inte glömma det faktum att användningen av bencyklan hos patienter med svår hjärtpatologi kan orsaka en ökning av takyarytmi, men det har bevisats att 90% av patienterna inte upplever biverkningar och komplikationer vid användning av bencyklan.

Kontraindikationer för förskrivning av läkemedlet är takyarytmi, njur- eller leverinsufficiens, ålder under 18 år.

Halidor är kompatibelt med läkemedel från andra farmakologiska grupper, men i kombination med hjärtglykosider och diuretika är det nödvändigt att övervaka kaliumnivån i blodserumet på grund av eventuell utveckling av hypokalemi. I kombination med dessa läkemedel och läkemedel som hämmar hjärtmuskeln reduceras dosen av Halidor till 200 mg per dag.

Förebyggande av återkommande ischemiska episoder

Studier har konsekvent visat en hög risk för ischemisk förstoring över tid eller för återkommande stroke i någon annan del av hjärnan. Detta överensstämmer med uppfattningen att de flesta ischemiska stroke är emboliska till sin natur, där embolin har sitt ursprung i hjärtat eller ateromatösa plack i stora kärl. Följaktligen tros tidig behandling med antitrombotiska medel minska risken för återkommande ischemiska händelser. Effektiviteten av denna metod är dock inte bevisad eftersom de flesta publicerade studier har utvärderat incidensen av sent återfall hos patienter som registrerades veckor eller månader efter stroken. Flera kliniska prövningar pågår för närvarande för att utvärdera effektiviteten av tidig antitrombotisk behandling för att förebygga ischemisk förstoring och förebygga efterföljande ischemiska händelser.

Bildandet och förstoringen av en tromb involverar blodplättar och trombin. Även om den ena eller den andra kan vara viktigare i en situation, bidrar båda sannolikt till tidig återfall av stroke. De flesta publicerade studier har utvärderat effekten av trombocythämmande medel och har baserats på långvarig användning av aspirin eller tiklopidin för att förhindra återfall av stroke hos patienter utan tydlig etiologi för stroke. Sådana studier måste vara stora eftersom risken för stroke även i denna population är relativt låg. Under senare år har flera studier utvärderat effekten av läkemedel under den mellanliggande perioden efter stroke, då risken för återfall av stroke är särskilt hög.

Aspirin

Aspirin (acetylsalicylsyra) hämmar irreversibelt cyklooxygenas genom att acetylera enzymets funktionellt viktiga serinrest. Cyklooxygenas främjar omvandlingen av arakidonsyra till många eikosanoider, inklusive prostaglandiner och tromboxaner. Även om aspirin kan ha andra effekter är hämning av cyklooxygenas avgörande för att förhindra trombos. Eftersom blodplättar inte har en cellkärna kan de inte syntetisera nytt enzym efter att det befintliga cyklooxygenaset hämmats av aspirin. För detta ändamål behöver läkemedlet därför bara tas en gång om dagen, även om halveringstiden inte överstiger 3 timmar, men effektens varaktighet motsvarar blodplättarnas livslängd.

Aspirin är det läkemedel som oftast används för att minska risken för återkommande stroke. Minst fyra stora kliniska studier har visat aspirins effektivitet hos patienter som har haft en överkomlig stroke (TIA) eller stroke. En begränsning med dessa studier är att bedömningen av läkemedlets effektivitet i allmänhet inte bara omfattade återkommande stroke utan även andra händelser, såsom dödsfall. Således har den förebyggande effekten av aspirin på hjärtischemi komplicerat tolkningen av resultaten från vissa av dessa studier om återkommande stroke. Icke desto mindre rekommenderas aspirin till alla patienter som inte tar andra trombocythämmande eller antikoagulantia.

Även om bevisen för aspirins förmåga att minska risken för återkommande stroke är tydliga, är det viktigt att förstå sammanhanget i vilket dessa studier genomförs. Risken för återkommande stroke är generellt låg, 5–10 % per år. Med aspirin minskas denna risk med cirka 25 %. Det stora antalet patienter som behövs för sådana studier tolkas ibland felaktigt som ett tecken på aspirins låga effektivitet. Stora patientgrupper bör studeras även om försökspersonerna löper hög risk för återkommande stroke, eftersom sannolikheten för sådana händelser fortfarande är låg. Å andra sidan finns det ibland en missuppfattning att trombocythämmande läkemedel förhindrar stroke helt. Dessa läkemedel minskar dock bara risken för stroke, och sannolikheten för återkommande stroke minskas med mindre än hälften. Därför bör strokeöverlevande informeras om den fortsatta risken för stroke och den relativa effekten av aspirin. Patienter med hög risk för återkommande stroke bör informeras om aktuella behandlingsalternativ som kan användas om en ny stroke inträffar. Under senare år har aspirin som ges i den akuta fasen av stroke (inom 48 timmar efter symtomdebut) visat sig minska dödligheten och tidig återkommande stroke, men verkar inte ha någon signifikant effekt på nivåerna av kvarvarande defekter.

Det finns en viss debatt om den optimala dosen av aspirin för sekundärprevention av stroke. Kliniska data tyder på att aspirin 75 mg/dag effektivt kan minska risken för stroke och minska risken för dödsfall i hjärtinfarkt. Experimentella laboratoriedata visar att låga doser av aspirin helt kan hämma cyklooxygenas. Eftersom gastrointestinala biverkningar är dosberoende verkar lägre doser vara att föredra. Frågan kvarstår dock om högre doser ger ytterligare skydd som överväger risken för biverkningar. Under senare år har det funnits enighet bland experter om att låga doser av aspirin är effektiva vid behandling av hjärt-kärlsjukdomar, men det finns ingen sådan enighet om användningen av aspirin vid behandling av stroke.

Det råder kontroverser om vilken dos aspirin som behövs för att minska risken för stroke, eftersom det inte finns några studier som definitivt har löst denna fråga. Det har visats att högre doser aspirin kan vara effektiva hos vissa patienter som är resistenta mot den trombocythämmande effekten av låga doser aspirin. Det är möjligt att hämning av cyklooxygenasaktivitet inte är den enda verkningsmekanismen för aspirin vid cerebrovaskulär sjukdom, eftersom aspirin också acetylerar ett antal andra proteiner. Eftersom låga doser aspirin är effektiva för att förhindra dödsfall på grund av kranskärlssjukdom och det inte finns några data som bekräftar att cerebral vaskulär ocklusion skiljer sig i mekanism från hjärtvaskulär ocklusion, verkar det troligt att låga doser aspirin borde vara ganska effektiva hos patienter med stroke.

Nuvarande praxis är att förskriva lågdos aspirin (75 mg/dag) för att minska risken för kärlsjukdom i den allmänna befolkningen och mellandoser (325 mg/dag) till patienter med högre risk, varvid dosen minskas om signifikanta biverkningar uppstår. Högdos aspirin (1300 mg/dag) är endast indicerat när cerebrovaskulära händelser inträffar under standardbehandling.

Den vanligaste biverkningen av aspirin är mag-tarmbesvär, vilket förekommer hos 2–10 % av patienterna som tar vanliga smärtstillande doser. Denna andel ökar signifikant (upp till 30–90 %) när aspirin förskrivs till personer med magsår eller gastrit i anamnesen. Gastrointestinala biverkningar inkluderar halsbränna, illamående och obehag i magtarmkanalen. Dessa effekter är dosberoende och förklaras (åtminstone delvis) av läkemedlets lokala irriterande effekt på mag-tarmslemhinnan. I allmänhet tolereras enterodragerade läkemedel bättre av de flesta patienter, inklusive de med magsår eller gastrit i anamnesen. För att förhindra biverkningar rekommenderas det dessutom att ta aspirin tillsammans med mat eller tillsammans med antacida.

Aspirin bör användas med försiktighet till patienter med aktiva gastrointestinala sjukdomar (såsom gastrit eller sår) eller med en historia av dessa sjukdomar. Hos dessa patienter rekommenderas regelbunden övervakning, lågdos aspirin och testning för ockult gastrointestinal blödning. Försiktighet bör också iakttas vid förskrivning av aspirin till patienter som konsumerar alkohol eller tar kortikosteroider. Den enda absoluta kontraindikationen för aspirin är sällsynt överkänslighet mot salicylater.

Magirritation orsakad av långvarig användning av aspirin kan leda till dold, smärtfri gastrointestinal blödning. Om betydande blodförlust uppstår kan järnbristanemi utvecklas.

De flesta fall av aspirinförgiftning orsakas av doser som är betydligt högre än de som används för att förebygga stroke. De första symtomen på akut eller kronisk förgiftning är ofta tinnitus och hörselnedsättning. Dessa symtom försvinner vanligtvis när aspirindosen minskas. Akut aspirinöverdos orsakar metabolisk acidos, vilket inkluderar dåsighet, förvirring, illamående och hyperventilation. Aspirinöverdos kan vara dödlig på grund av multiorgansvikt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Tiklopidin

Läkemedlet blockerar trombocytaggregation genom att hämma adenosindifosfatvägen. Liksom aspirin är effekten av tiklopidin irreversibel.

Tiklopidin-aspirin-strokestudien (TASS) jämförde effekten av aspirin och tiklopidin för att förebygga återkommande stroke. Resultaten visade att tiklopidin var överlägset aspirin i sin effekt. Studien omfattade 3 069 patienter - andelen återkommande stroke med eller utan dödlig utgång efter 3 års behandling var 10 % för tiklopidin och 13 % för aspirin, vilket innebär att den skyddande effekten av tiklopidin var 21 % högre. Fördelen med tiklopidin bibehölls under hela den 5-åriga studieperioden.

Diarré, ofta åtföljd av magkramper, är den vanligaste biverkningen av tiklopidin. Den förbättras vanligtvis med en tillfällig dosminskning. Blåmärken, petekier, epistaxis och mikroskopisk hematuri rapporterades också i den kliniska prövningen, men gastrointestinal blödning var sällsynt. Liksom aspirin bör tiklopidin sättas ut en vecka före planerad kirurgi.

Hos en liten andel patienter orsakar tiklopidin blodförändringar, vanligtvis under de första 3 månaderna av behandlingen. Neutropeni är vanligast (2,4 %). Agranulocytos observeras mer sällan, och ännu sällsynta komplikationer inkluderar aplastisk anemi, pancytopeni, trombocytopeni, trombotisk trombocytopen purpura och immun trombocytopeni. Ett kliniskt blodprov med trombocytantal och vita blodkroppar bör utföras varannan vecka under de första 3 månaderna av behandlingen med tiklopidin. Tiklopidin bör omedelbart sättas ut om blodförändringar upptäcks eller om infektion eller blödning utvecklas.

Dessutom är hudutslag och klåda möjliga vid användning av tiklopidin, men de är sällan allvarliga. I en klinisk prövning av tiklopidin upptäcktes utslag hos 5 % av patienterna. De uppstod vanligtvis under de första 3 månaderna av behandlingen. I vissa fall kan tiklopidin förskrivas igen efter ett läkemedelsuppehåll som är tillräckligt för att utslaget ska försvinna – denna biverkning kanske inte uppstår igen.

Liksom aspirin bör tiklopidin användas med försiktighet till patienter med magsår eller gastrit i akut fas. Eftersom tiklopidin, till skillnad från aspirin, inte irriterar mag-tarmslemhinnan bör det dock föredras framför aspirin hos denna patientkategori. Tiklopidin bör också användas med försiktighet till patienter med ökad blödning. Säkerheten vid kombinationen av läkemedlet med aspirin, warfarin och trombolytika har inte studerats.

Eftersom tiklopidin metaboliseras i levern bör försiktighet iakttas vid förskrivning till patienter med leversjukdom. Det är kontraindicerat vid leversvikt.

Klopidogrel

Läkemedlet, kemiskt besläktat med tiklopidin, har en liknande verkningsmekanism. Studien visade dess effektivitet som ett medel för sekundärprevention av ischemiska episoder. Vid jämförelse av resultaten från studier på patienter med stroke, hjärtinfarkt och perifer kärlsjukdom visades det att i gruppen som tog klopidogrel noterades stroke, hjärtinfarkt eller död i samband med kärlsjukdomar hos 9,78 % av patienterna, medan liknande episoder inträffade hos 10,64 % av patienterna i gruppen som tog aspirin. Till skillnad från tiklopidin orsakar klopidogrel inte blodförändringar. För närvarande är användningen av läkemedlet för sekundärprevention av stroke godkänd av FDA.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dipyridamol

ESPS2-studien visade att dipyridamol 200 mg två gånger dagligen (som depottabletter) var lika effektivt som aspirin (25 mg två gånger dagligen) för att förebygga stroke, hjärtinfarkt och vaskulär död hos patienter med tröghetsinfarkt (TIA) eller mindre stroke. Jämfört med placebo var den relativa riskminskningen för stroke eller död 13 % för aspirin och 15 % för dipyridamol. Kombinationen av dipyridamol (som depottabletter) och aspirin visade sig också vara mer effektiv för att minska risken för återkommande stroke (37 %) än placebo och enbart aspirin (22 %). En doseringsform innehållande 200 mg dipyridamol (depottabletter) och 25 mg aspirin är för närvarande godkänd av FDA för användning vid sekundär strokeprevention.

[ 17 ], [ 18 ]

Heparin

Det är en naturligt förekommande familj av molekyler som finns i mastceller. Läkemedlet utvinns vanligtvis från lungor eller mag-tarmvävnad hos nötkreatur. Heparin är en glykosaminoglykan. Dess genomsnittliga molekylvikt är cirka 12 000. Eftersom heparin administreras intravenöst och därför har en snabbt insättande verkan, används det när en snabb antikoagulerande effekt behövs, till exempel för omedelbar sekundärprevention av stroke. Heparin används till patienter med högsta risk för stroke under laboratorieövervakning. Warfarin, ett oralt antikoagulantia, används för långtidsbehandling.

Medan trombocythämmande medel blockerar trombocytaggregation och bromsar trombbildning och -tillväxt, hämmar heparin och warfarin direkt blodkoagulering. När heparin administreras i tillräckliga doser kan det helt blockera blodkoagulationsprocessen.

Heparin fungerar som en katalysator som påskyndar den reaktion genom vilken antitrombin III neutraliserar trombin, enzymet som hjälper till att omvandla fibrinogen till fibrin. Eftersom fibrin är det huvudsakliga koaguleringsbildande proteinet i plasma, förhindrar blockering av dess produktion trombbildning. Vid lägre doser förhindrar heparin omvandlingen av faktor X till protrombin och sedan till trombin.

Även om det inte finns några direkta kliniska bevis som stöder heparins effekt i den akuta fasen av stroke, stöds dess användning av data som indikerar warfarins terapeutiska effekt, eftersom båda läkemedlen hämmar koagulation, om än genom olika mekanismer. Eftersom warfarins antikoagulerande effekt manifesterar sig långsamt, används heparin i akuta situationer när en snabb effekt behövs (till exempel när det finns risk för återkommande embolisk stroke under de första dagarna efter en cerebrovaskulär händelse). Heparin är ett snabbverkande antikoagulantia som används tills warfarins fulla terapeutiska effekt har manifesterat sig.

Eftersom lågdos heparin endast förhindrar trombinaktivering är det förmodligen mest användbart för att förhindra trombbildning och kan ha liknande verkan som trombocythämmande medel för att förhindra trombocytaggregation (Internastional Stroke Trial, 1996). Högdos heparin inaktiverar trombin och är därför mer användbart i fall där trombinaktivering redan har inträffat och målet med behandlingen är att förhindra trombustillväxt. Således, ur teoretisk synvinkel, är heparins huvudsyfte att förhindra utvecklingen av fullständig ocklusion av en delvis tromboserad artär eller att förhindra spridning av en tromb från en artär till en annan.

Eftersom heparin bör vara särskilt användbart i situationer där trombbildning uppstår, används det vanligtvis hos patienter med cerebral ischemi med progressiva eller flimrande symtom, när endast en del av den drabbade artärbäckenet är involverad. Heparin är därför indicerat om symtomen på cerebral ischemi, som är övergående, ständigt återkommer eller ökar ("TIA crescendo") eller, efter att ha blivit ihållande, tenderar att progrediera (stroke pågående). Om symtomen på ischemi har stabiliserats och stroken anses vara fullständig, används inte heparin. Eftersom det är svårt att förutsäga hur en viss vaskulär episod kommer att utvecklas i framtiden, är det klokt att förskriva heparin i den akuta fasen av ischemisk stroke. Efter symtomdebut ökar symtomen ofta, och stroken, som verkar ha upphört, kan faktiskt progrediera. Det kan vara för sent att påbörja behandling som syftar till att förhindra spridning av stroke efter en plötslig expansion av den ischemiska zonen på grund av involvering av en ytterligare del av kärlbädden.

Användningen av lågmolekylärt heparin utökar de terapeutiska alternativen avsevärt. En studie av en lågmolekylär heparinfraktion hos patienter med djup ventrombos i nedre extremiteter visade att det i detta tillstånd är ett mer effektivt och bekvämt botemedel än standardheparinpreparatet.

I en liten randomiserad klinisk studie gavs lågmolekylärt heparin till patienter med stroke. Resultaten visade att det kunde förbättra det neurologiska resultatet efter 6 månader (jämfört med placebo) med låg risk för blödningskomplikationer. Behandlingen påbörjades inom 48 timmar efter symtomdebut och fortsatte i 10 dagar, varefter aspirin gavs (även om aspirin vanligtvis inte försenas till dag 10–12). Eftersom tidig aspirinbehandling är erkänd som effektiv är det viktigt att jämföra effekten av lågmolekylärt heparin med aspirin i denna situation.

Biverkningarna av heparin är endast relaterade till dess antikoagulerande verkan. Den huvudsakliga biverkningen är blödning, vars svårighetsgrad kan variera från mindre blåmärken till större blödningar. Av särskild oro är heparins förmåga att orsaka intrakraniell blödning och främja hemorragisk transformation av infarkt. Detta kräver försiktighet vid administrering av antikoagulantia till patienter med hjärt-embolisk stroke. Risken för hemorragisk transformation är högst under de första 3 dagarna efter infarkt. I detta avseende rekommenderas det att skjuta upp administreringen av antikoagulantia till patienter med allvarlig hjärt-embolisk stroke. Det finns inget allmänt accepterat kriterium för strokes omfattning, men det är allmänt accepterat att alla infarkter som involverar mer än en tredjedel av hjärnhalvan bör inkluderas i denna kategori.

Särskild försiktighet krävs vid förskrivning av heparin till patienter med hög risk för hemorragiska komplikationer. Denna kategori inkluderar postoperativa patienter och patienter med mag-tarmsjukdomar, såsom magsår, divertikulit eller kolit. Bristen på tillförlitlig information om heparins terapeutiska effekt hos patienter med stroke gör det svårt att bedöma risk-nytta-förhållandet för heparin. Det föreslås att trombocythämmande medel eller låga doser warfarin kan användas istället för heparin om blödningsrisken är betydande.

Heparin kan också orsaka akut reversibel trombocytopeni genom att direkt påverka trombocyterna eller genom att stimulera produktionen av antikroppar som främjar heparinberoende trombocytaggregation. Eftersom trombocytopeni kan vara mild, även vid långtidsbehandling, bör heparinbehandling endast avbrytas om trombocytantalet sjunker signifikant (under 100 000/mm3 ⁾. Även om allergiska reaktioner är möjliga är de sällsynta.

Warfarin

Flera blodkoagulationsfaktorer genomgår karboxylering under aktivering, en enzymatisk reaktion som involverar vitamin K. Genom att störa vitamin K-metabolismen minskar warfarin produktionen av dessa faktorer och hämmar därför trombbildning.

Det är viktigt att notera att warfarin inte direkt påverkar blodets koagulationsprocessen och inte inaktiverar redan fungerande koagulationsfaktorer, så dess insättande effekt beror på den tid det tar för de aktiverade faktorerna att metaboliseras. Det tar vanligtvis flera dagar med regelbunden användning för att uppnå maximal effekt av warfarin. Att ta en högre dos under de första dagarna av behandlingen påskyndar inte effekten, men kan göra det svårare att uppnå en stabil dos.

Warfarins förmåga att minska risken för hjärt-embolisk stroke är väl etablerad. Dess effekt har visats under många år hos patienter med hjärtklaffsjukdom och artificiella klaffar, vilka har den högsta risken för stroke. Fram till nyligen ansågs förmaksflimmer som inte är associerat med hjärtklaffsjukdom inte vara en indikation för warfarin. Flera kliniska prövningar har dock visat att warfarin i denna patientkategori minskar risken för stroke med 68 % utan att öka sannolikheten för större hemorragiska komplikationer. Två av dessa studier jämförde warfarin med aspirin. I en studie hade aspirin i en dos på 75 mg/dag ingen signifikant gynnsam effekt, medan aspirin i en dos på 325 mg/dag i den andra minskade risken för stroke i denna patientkategori, med effekten särskilt uttalad hos patienter med arteriell hypertoni.

Warfarin har visat sig vara mer effektivt än aspirin, och risken för hemorragiska komplikationer vid dess användning är inte så hög som man allmänt tror. Warfarin kan därför betraktas som det första läkemedlet för följsamma patienter med förmaksflimmer. Undantaget är yngre individer som inte har andra riskfaktorer för stroke (t.ex. hypertoni, diabetes, rökning, hjärtsjukdom). Risken för stroke hos dessa patienter med isolerat förmaksflimmer är inte så hög att det motiverar användning av warfarin.

Warfarin orsakar sällan några signifikanta biverkningar som inte är relaterade till dess antikoagulerande verkan. Liksom med heparin är blödningar, allt från mindre blåmärken till episoder med massiv blödning, den främsta biverkningen av warfarin.

Säkerheten vid långtidsanvändning av warfarin har bekräftats i många studier inom ett brett spektrum av indikationer. Hemorragiska komplikationer är vanligtvis förknippade med förhöjda nivåer av antikoagulantia i plasma, vilket kräver regelbunden övervakning av patientens tillstånd. Hemorragiska komplikationer kan dock uppstå även med terapeutiska koncentrationer av läkemedlet i blodet - i händelse av magsår eller skada.

Warfarin kan orsaka nekros, men denna komplikation är sällsynt. De flesta fall förekommer hos kvinnor och uppstår tidigt i behandlingen, men inte alltid efter den första dosen. Nekros drabbar huden och subkutana vävnader i områden där subkutant fett är mest förekommande – buken, bröstet, skinkorna och låren.

I sällsynta fall uppstår allergiska reaktioner och dermatit under behandling med warfarin. Ett antal gastrointestinala störningar (illamående, kräkningar, diarré) har också beskrivits.

Andra strokebehandlingar

Kirurgisk behandling av stroke

Den nordamerikanska studien NASCET (Symtomatic Carotid Endarterectomy Trial) visade effekten av endarterektomi hos patienter med carotisstenos större än 70 % på den drabbade sidan. Viktigt är att studien inte gjorde någon skillnad mellan lesioner i stora och små kärl, eller mellan stroke och tröghetskomplikation (TIA). Studien visade att denna grupp har en hög risk för återkommande stroke, särskilt under de första veckorna efter den ischemiska episoden. Detta stöder idén att maximal nytta av endarterektomi uppnås när operationen utförs så snart som möjligt – inom några dagar efter den första ischemiska episoden.