Läkemedel som används för stroke

TAP (rekombinant vävnadsplasminogenaktivator, aktivas, alteplas)

Dos för intravenös administrering - 0,9 mg/kg (högst 90 mg)

Aspirin

Förskrivs med en dos på 325 mg/dag i form av en tablett i ett drageringsfilm som löses upp i tarmen. Dosen reduceras till 75 mg/dag om svåra mag-tarmbesvär uppstår.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Tiklopidin (Ticlid)

Vanlig dos är 250 mg, administrerat oralt 2 gånger dagligen i samband med mat. Ett kliniskt blodprov med trombocytantal och vita blodkroppar utförs före behandlingsstart, därefter varannan vecka under de första 3 månaderna av behandlingen. Därefter utförs hematologiska tester enligt kliniska indikationer.

Klopidogrel (Plavice)

Förskrivs oralt i en dos av 75 mg en gång dagligen

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Aspirin/dipyridamol förlängd frisättning (apreiox)

1 kapsel av läkemedlet innehåller 25 mg aspirin och 200 mg dipyridamol med fördröjd frisättning. Förskrivs till 1 kapsel 2 gånger om dagen.

[ 12 ]

Heparin

Intravenös administrering av heparin i full dos utförs under kontroll av partiell tromboplastintid (under behandlingen bör denna indikator ökas med 2 gånger jämfört med kontrollen). Den bästa kontrollen av antikoagulationsnivån uppnås genom kontinuerlig infusion av heparin med hjälp av en infusionspump med en hastighet av 1000 enheter per timme.

Hos patienter utan etablerad hjärninfarkt administreras heparin som en bolusdos i en dos av 2500 till 5000 enheter för att uppnå en snabbare effekt. Partiell tromboplastintid bör mätas var fjärde timme tills indikatorn stabiliseras. På grund av risken för intrakraniella hemorragiska komplikationer hos patienter med infarkter påbörjas infusionen utan en initial bolusdos. Risken för hemorragiska komplikationer är störst omedelbart efter att bolusen administrerats. Eftersom den antikoagulerande effekten inträder snabbt efter intravenös administrering av läkemedlet, bör behandlingen noggrant övervakas och individualiseras så mycket som möjligt för att minimera risken för hemorragiska komplikationer. I avsaknad av terapeutisk effekt under de första 4 timmarna bör infusionshastigheten ökas till 1200 enheter per timme.

Warfarin (Waran)

Terapin utförs under kontroll av International Normalized Ratio (INR), vilket är en kalibrerad analog av protrombintid. Hos patienter med hög risk för stroke (till exempel vid förekomst av en konstgjord hjärtklaff eller återkommande systemisk emboli) höjs INR till en högre nivå (3-5). Hos alla andra patienter bibehålls INR på en lägre nivå (2-3).

Behandlingen påbörjas med en dos på 5 mg/dag, vilken bibehålls tills INR börjar öka. INR bör övervakas dagligen tills den stabiliseras, sedan varje vecka och slutligen varje månad. Varje gång justeras dosen med en liten mängd för att uppnå önskat INR-värde.

Warfarin är kontraindicerat under graviditet eftersom det kan orsaka multipla fostermissbildningar och dödfödsel. Eftersom heparin inte passerar placentabarriären bör det föredras i fall där antikoagulantiabehandling är absolut nödvändig under graviditet.

Extrem försiktighet bör iakttas vid förskrivning av warfarin till en patient med blödningstendens.

Vid långtidsbehandling med warfarin är det viktigt att beakta möjligheten till interaktioner med andra läkemedel: warfarins effekt kan öka eller minska av vissa läkemedel. Till exempel kan ett antal läkemedel påverka metabolismen av warfarin eller blodkoagulationsfaktorer. Eftersom denna effekt kan vara tillfällig kan upprepade justeringar av warfarindosen krävas vid samtidig användning av andra läkemedel.

Läkemedelsinteraktioner kan leda till livshotande situationer, så patienten bör informera läkaren om alla nya läkemedel han eller hon börjar ta. Alkohol och receptfria läkemedel kan också interagera med warfarin, särskilt läkemedel som innehåller betydande mängder vitamin K och E. Laboratorieövervakning bör ökas tills effekten av det nya läkemedlet är känd och koagulationsparametrarna har stabiliserats.

Möjligheter för behandling med trombocythämmande medel och warfarin

Även om aspirin minskar risken för stroke hos patienter som tidigare haft stroke eller tröghetsinfarkt (TIA), får många patienter fortfarande återkommande stroke trots behandling. Dess låga kostnad och gynnsamma biverkningsprofil gör aspirin till det första läkemedlet för långtidsbehandling hos patienter med hög risk för stroke. Patienter som inte tolererar aspirin kan behandlas med tiklopidin eller klopidogrel. Om standarddoser av aspirin inte tolereras kan en kombination av lågdos aspirin och depotdipyridamol användas. Klopidogrel och kombinationen av aspirin och dipyridamol har fördelar jämfört med tiklopidin på grund av deras mer gynnsamma biverkningsprofil.

I fall där återkommande ischemiska stroke eller TIA inträffar under aspirinbehandling används ofta warfarin i praktiken. Denna praxis bygger dock på missuppfattningen att aspirin nödvändigtvis bör förebygga stroke. Eftersom vissa patienter är resistenta mot aspirin är det lämpligare att byta till klopidogrel eller tiklopidin snarare än warfarin.

Neuroprotektion

Det finns för närvarande inga neurobeskyddande medel vars effektivitet vid stroke har övertygande bevisats. Även om många läkemedel har visat en signifikant neurobeskyddande effekt i experiment, har detta ännu inte visats i kliniska prövningar.

Vid hjärtischemi finns välutvecklade strategier som samtidigt återställer perfusionen och skyddar hjärtmuskeln från skador orsakade av otillräcklig energiförsörjning. Neuroprotektiva metoder syftar också till att öka hjärncellernas motståndskraft mot ischemi och återställa deras funktion efter återställande av blodförsörjningen. Skyddande terapi vid hjärtischemi minskar belastningen på hjärtat. Myokardiets energibehov minskas genom att förskriva medel som minskar för- och efterbelastning. Sådan behandling bidrar till att bevara hjärtfunktionen längre och fördröja utvecklingen av energibrist och cellskador. Det kan antas att vid cerebral ischemi kan en minskning av energibehovet också skydda celler från ischemi och främja deras återhämtning.

Genom att skapa en vävnadsodlingsmodell av cerebral ischemi blev det möjligt att fastställa de faktorer som bestämmer neuronal känslighet. Intressant nog liknar dessa faktorer de som är viktiga för hjärtmuskelkänslighet.

Motståndskraft mot skador bestäms av förmågan att upprätthålla och återställa cellulär homeostas. Cellernas huvudfunktioner är att upprätthålla jonkradienter och oxidera cellulärt "bränsle" för att erhålla energi. Det antas att NMDA-receptorn spelar en nyckelroll i utvecklingen av ischemi, eftersom den jonkanal den innehåller tillåter en massiv ström av joner att passera genom när den är öppen. Dessutom, som visas i figuren, är denna kanal permeabel för både natrium och kalcium. Energin som produceras av mitokondrier i form av ATP förbrukas av Na ⁺ /K ⁺ ATPase, som pumpar ut natriumjoner ur cellen. Mitokondrier utför en buffrande funktion med avseende på kalciumjoner, vilket kan påverka cellens energistatus. Figuren återspeglar inte många potentiellt viktiga interaktioner mellan natrium, kalcium, andra budbärarsystem och energiförsörjningsprocesser.

NMDA-receptorns komplexa struktur representeras av tre numrerade regioner. Region 1 är bindningsstället för liganden, den exciterande neurotransmittorn glutamat. Denna region kan blockeras av kompetitiva receptorantagonister, såsom APV eller CPR. Region 2 är bindningsstället inom jonkanalen. Om denna region blockeras av en icke-kompetitiv antagonist, såsom MK-801 eller cerestat, stoppas jonernas rörelse genom kanalen. Region 3 är ett komplex av modulerande regioner, inklusive bindningsstället för glycin och polyaminer. En region som är känslig för oxidation och reduktion har också beskrivits. Alla dessa tre regioner kan vara mål för neurobeskyddande medel. Koncentrationsgradienten för ett antal joner, störning av kalciumgradienten, verkar vara den viktigaste faktorn som orsakar cellskador. Strikt kontroll över de oxidativa processerna är också ett villkor för att upprätthålla integriteten hos cellstrukturer. Störning av redoxhomeostas med utveckling av oxidativ stress är den viktigaste faktorn för cellskador. Det antas att oxidativ stress är mest uttalad under reperfusion, men cellulär homeostas störs också av ischemi i sig. Fria radikaler, vars ökning av nivån är karakteristisk för oxidativ stress, uppstår inte bara i processen med mitokondriella oxidativa reaktioner, utan också som en biprodukt av intracellulära signalprocesser. Att upprätthålla kalciumhomeostas och åtgärder för att begränsa produktionen av fria radikaler kan således minska cellskador vid cerebral ischemi.

Eputamat- och NMDA-receptorer.

En av de viktigaste faktorerna för nervskador är exciterande aminosyror, av vilka glutaminsyra (glutamat) är den viktigaste. Andra endogena föreningar har också en exciterande effekt, inklusive asparaginsyra (aspartat), N-acetyl-aspartyl-glutaminsyra och kinolinsyra.

Farmakologiska och biokemiska studier har identifierat fyra huvudfamiljer av exciterande aminosyrareceptorer. Tre av dessa är jonotropa receptorer, vilka är jonkanaler vars tillstånd moduleras av receptor-ligand-interaktioner. Den fjärde typen är en metabotrop receptor, kopplad till det andra budbärarsystemet via ett G-protein.

Av de tre jonotropa receptorerna har NMDA (N-metyl-D-aspartat)-receptorfamiljen studerats mest intensivt. Denna receptortyp kan spela en nyckelroll vid neuronal skada, eftersom dess jonkanal är permeabel för både natrium och kalcium. Eftersom kalcium spelar en ledande roll i utvecklingen av cellulär skada är det inte förvånande att blockering av NMDA-receptorer har en neurobeskyddande effekt i en experimentell modell av cerebral ischemi hos försöksdjur. Även om det finns bevis för att blockering av andra jonotropa excitatoriska aminosyrareceptorer kan ha en skyddande effekt i vävnadsodling och experimentella modeller av stroke, är det bara NMDA-receptorantagonister som för närvarande genomgår storskaliga kliniska prövningar. Med tanke på den viktiga rollen av excitatoriska aminosyror i hjärnfunktionen kan man förvänta sig att läkemedel som blockerar receptorer för dessa substanser kommer att ha många och möjligen mycket allvarliga biverkningar. Prekliniska och kliniska prövningar indikerar att även om dessa medel har negativa effekter på kognitiv funktion och orsakar sedering, är de i allmänhet relativt säkra, kanske för att det finns mycket få excitatoriska aminosyrareceptorer utanför CNS.

När det gäller hjärtmuskeln är det tillräckligt att minska arbetsbelastningen för att öka myocyternas motståndskraft mot skador. Ganska radikala åtgärder, liknande de som används för att skydda hjärtat under transplantation, kan vidtas för detta ändamål. Denna metod har dock sina begränsningar, eftersom arbetsbelastningen inte bör minskas till en nivå som skulle äventyra hjärtfunktionen. I hjärnan är det inte nödvändigt att helt blockera alla excitatoriska system och framkalla koma för att skydda neuroner från ischemi. Målet är naturligtvis inte att göra neuroner osårbara för ischemi, utan snarare att öka deras motståndskraft mot de negativa effekterna av minskad perfusion till följd av arteriell ocklusion.

Det finns en stor mängd bevis från vävnadskultur och djurmodeller som visar att glutamatreceptorantagonister ökar neuronernas resistens mot ischemisk skada. Initiala djurstudier baserades på att skapa global ischemi, vilket simulerade hjärtstillestånd. I detta fall reducerades perfusionen till mycket låga nivåer under en kort tid (mindre än 30 minuter). I detta fall är skadan begränsad till de känsligaste områdena i hjärnan och är mest märkbar i hippocampus. Ett kännetecken för denna modell är den fördröjda naturen hos neuronal skada: hippocampala neuroner verkar intakta i flera dagar efter ischemi och genomgår först därefter degeneration. Den fördröjda naturen hos skadan ger möjlighet att rädda neuroner under en tid genom att blockera glutamatreceptorer. I denna modell visades det att ischemi åtföljs av en kraftig ökning av extracellulära glutamatnivåer. Höga glutamatnivåer kan spela en viktig roll i initieringen av neuronal skada. Dess negativa effekter kan dock också kvarstå under återhämtningsperioden, eftersom glutamatreceptorantagonister ger en skyddande effekt även när de administreras flera timmar efter den ischemiska episoden.

En mer adekvat modell för de processer som sker under en stroke är fokal ischemi, som skapas genom att blockera ett av kärlen. Glutamatreceptorantagonister har också visat sig effektiva i denna modell.

Det är troligt att ischemisk skada på neuroner i penumbran sker långsamt mot bakgrund av låg perfusion, metabolisk och jonisk stress orsakad av exciterande aminosyrors verkan, vilket ökar vävnadernas känslighet för ischemi och förvärrar energiunderskottet. Upprepad depolarisering av neuroner registrerad i penumbran och i samband med jonrörelser och pH-förskjutningar kan bidra till skador på ischemisk vävnad.

Det är viktigt att fastställa hur lång tid det tar från symtomdebut under vilken det är meningsfullt att påbörja behandling. Det är känt att trombolytisk behandling bör utföras så tidigt som möjligt. Annars ökar risken för hemorragiska komplikationer kraftigt, vilket omintetgör alla resultat av reperfusion. Emellertid har varaktigheten av det "terapeutiska fönstret" för neurobeskyddande medel ännu inte fastställts. I ett experiment beror varaktigheten av den period under vilken det är möjligt att minska neuronal skada på modellen och svårighetsgraden av ischemi, samt på det neurobeskyddande medlet som används. I vissa fall är läkemedlet endast effektivt om det administreras före ischemins början. I andra fall kan skadan minskas om läkemedlet administreras inom 24 timmar efter exponering för ischemi. Den kliniska situationen är mer komplex. Till skillnad från standardförhållanden i en experimentell modell kan graden av kärlocklusion hos en patient förändras över tid. Det finns också en risk för expansion av den ischemiska zonen under de första dagarna efter stroke. Således kan fördröjd behandling snarare skydda områden som kommer att skadas inom en snar framtid, snarare än att främja återställandet av redan skadade områden.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Neurobeskyddande medel

När skydd beaktas i samband med metabolisk stress blir det tydligt varför så olika ämnen kan dämpa ischemisk cellskada i vävnadskulturer eller försöksdjur. Ett antal substanser med förmodade neurobeskyddande effekter genomgår för närvarande kliniska prövningar, inklusive fas III-studier.

Cerestat

Cerestat är en icke-kompetitiv NMDA-receptorantagonist. Läkemedlet testades nyligen i en fas III-studie, men det stoppades. De huvudsakliga biverkningarna i samband med NMDA-receptorblockad var dåsighet och psykotomimetisk effekt. Det bör erinras om att fencyklidin (en psykoaktiv substans som orsakar missbruk) och ketamin (ett dissociativt anestetikum) också är icke-kompetitiva NMDA-receptorantagonister. Ett av de viktigaste problemen i samband med utvecklingen av NMDA-receptorantagonister är att bestämma den dos som ger en neurobeskyddande men inte psykotomimetisk effekt.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Querven (nalmefen)

Querven är en opioidreceptorantagonist som redan har använts av läkare för att blockera effekterna av opioider. Opioidreceptorantagonisten har en neurobeskyddande effekt i djurmodeller av stroke, möjligen på grund av dess förmåga att hämma frisättningen av glutamat.

[ 27 ], [ 28 ]

Stilleståndstid (lubeluzol)

Verkningsmekanismen för prosynap är fortfarande okänd, även om det har visat sig minska vävnadsodlingsskador medierade av glutamatreceptoraktivering.

[ 29 ]

Citikolin (cytidyldifosfokolit)

Citikolins verkan verkar inte vara relaterad till hämning av glutamaterg transmission. Citikolin är en naturlig substans som fungerar som en prekursor i lipidsyntesprocessen. Farmakokinetiska studier visar att den efter oral administrering metaboliseras huvudsakligen till två komponenter - cytidin och kolin. Hos råttor förändrar oralt administrerad citikolin hjärnans lipidsammansättning. I nyligen genomförda kliniska prövningar för att testa läkemedlets neurobeskyddande egenskaper var läkemedlet ineffektivt när det administrerades inom 24 timmar efter symtomdebut.

Nyligen genomförda dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska studier på strokepatienter misslyckades också med att visa neurobeskyttande aktivitet hos GABA-receptoragonisten klometiazol.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]