Pyruvatkinasbrist: orsaker, symtom, diagnos, behandling

Brist på pyruvatkinasaktivitet är den näst vanligaste orsaken till ärftlig hemolytisk anemi efter G6PD-brist. Den ärvs autosomalt recessivt, manifesterar sig som kronisk hemolytisk (icke-sfärocytisk) anemi, förekommer med en frekvens av 1:20 000 i befolkningen och observeras i alla etniska grupper.

Patogenes av pyruvatkinasbrist

På grund av brist på pyruvatkinas i erytrocyten sker en blockering av glykolysen, vilket leder till otillräcklig produktion av adenosintrifosfat (ATP). Som ett resultat av minskningen av ATP-nivån i den mogna erytrocyten störs transporten av katjoner - kaliumjoner förloras och koncentrationen av natriumjoner i erytrocyten saknas, vilket resulterar i att koncentrationen av monovalenta joner minskar och cellen uttorkas.

Pyruvatkinas är ett av de viktigaste enzymerna i den glykolytiska vägen. Pyruvatkinas katalyserar omvandlingen av fosfoenolpyruvat till pyruvat och deltar därmed i den glykolytiska reaktionen för ATP-bildning (adenosintrifosfat). Enzymet aktiveras allosteriskt av fruktos-1,6-difosfat (F-1,6-DP) och hämmas av den resulterande ATP. Vid pyruvatkinasbrist ackumuleras 2,3-difosfoglycerat och andra glykolysprodukter i erytrocyter. Koncentrationen av ATP, pyruvat och laktat i erytrocyter minskar. Paradoxalt nog minskar även koncentrationen av adenosinmonofosfat (AMP) och ADP i erytrocyter, främst på grund av ATP:s beroende av fosforibosylpyrofosfatsyntetas och andra enzymer involverade i syntesen av adeninnukleotider. ATP-brist påverkar också syntesen av nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD). Eftersom glykolyshastigheten begränsas av tillgängligheten (mängden) av NAD, bidrar otillräcklig NAD-syntes till en ytterligare minskning av ATP-bildningen och provocerar hemolys av röda blodkroppar. Sjukdomen ärvs autosomalt recessivt.

Diagnos av pyruvatkinasbrist

Baserat på bestämningen av pyruvatkinasaktivitet i erytrocyter reduceras aktiviteten som regel till 5–20 % av normen. För att bekräfta sjukdomens ärftliga natur är det nödvändigt att undersöka patienternas föräldrar och släktingar.

Hematologiska parametrar

Ett allmänt blodprov avslöjar tecken på hemolytisk icke-sfärocytisk anemi:

• hemoglobinkoncentration - 60-120 g/l;
• hematokrit - 17–37 %;
• normokromi;
• normocytos (hos barn under ett år och med hög retikulocytos är makrocytos möjlig);
• retikulocyter 2,5-15%, efter splenektomi - upp till 70%;
• morfologiska egenskaper:
  • polykromasi av erytrocyter;
  • anisocytos;
  • poikilocytos;
  • Närvaron av normoblaster är möjlig.

Erytrocyternas osmotiska resistens före inkubation förändras inte, efter inkubation minskas den och korrigeras genom tillsats av ATP.

Autohemolysen ökar signifikant och korrigeras genom tillsats av ATP, men inte glukos.

Aktiviteten hos erytrocytpyruvatkinas reduceras till 5-20% av det normala, innehållet av 2,3-difosfoglycerat och andra mellanliggande metaboliter av glykolys ökar med 2-3 gånger; på grund av ökningen av innehållet av 2,3-difosfoglycerat förskjuts syredissociationskurvan åt höger (hemoglobins affinitet för syre minskar).

Screeningtestet baseras på fluorescensen av NADH under ultraviolett ljus: fosfoenolpyruvat, NADH och laktatdehydrogenas tillsätts till det testade blodet, appliceras på filterpapper och undersöks under ultraviolett ljus. Vid pyruvatkinasbrist bildas inte pyruvat och NADH används inte, vilket resulterar i att fluorescensen kvarstår i 45–60 minuter. Normalt försvinner fluorescensen efter 15 minuter.

Symtom på pyruvatkinasbrist

Sjukdomen kan upptäckas i alla åldrar, men manifesterar sig oftast under barnets första levnadsår. Svårighetsgraden av tillståndet varierar, svår anemi kan observeras, inte inducerad av läkemedelsbehandling. Gulsot utvecklas vanligtvis från födseln. Hemolys är lokaliserad intracellulärt, förekommer jämnt i olika organ som innehåller retikuloendotelceller. Patienter har blek hud, gulsot, splenomegali. Splenomegali är nästan alltid närvarande. Med åldern utvecklas kolelitiasis, sekundär järnöverskott och förändringar i skelettet (på grund av frekventa transfusioner av röda blodkroppar). Aplastiska kriser provoceras av parvovirus B19-infektion.

Behandling av pyruvatkinasbrist

Folsyra 0,001 g/dag dagligen.

Ersättningsterapi med röda blodkroppar för att upprätthålla hemoglobinnivåer över 70 g/l.

Splenektomi används endast när behovet av transfusioner av röda blodkroppar ökar över 200–220 ml/kg per år (med ett Ht-värde för röda blodkroppar på 75 %), splenomegali åtföljd av smärta i vänster hypokondrium och/eller risk för mjältruptur, samt vid hypersplenism. Före kirurgisk behandling måste patienten vaccineras mot meningokock-, pneumokock- och Haemophilus influenzae typ B-infektion.

Det är oönskat att använda salicylater, eftersom salicylater under förhållanden med pyruvatkinasbrist framkallar en störning av oxidativ fosforylering i mitokondrier.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]