^

Hälsa

Proteashämmare

, Medicinsk redaktör
Senast recenserade: 09.08.2022
Fact-checked
х

Allt iLive-innehåll är mediekontrollerat eller faktiskt kontrollerat för att säkerställa så mycket faktuell noggrannhet som möjligt.

Vi har strikta sourcing riktlinjer och endast länk till välrenommerade media webbplatser, akademiska forskningsinstitut och, när det är möjligt, medicinsk peer granskad studier. Observera att siffrorna inom parentes ([1], [2] etc.) är klickbara länkar till dessa studier.

Om du anser att något av vårt innehåll är felaktigt, omodernt eller på annat sätt tveksamt, välj det och tryck på Ctrl + Enter.

Proteashämmare är en heterogen struktur av antivirala medel som, till skillnad från revers transkriptashämmare, verkar i slutstadiet av HIV-reproduktion.

Viralt proteas ingår i arbetet vid reproduktionstiden av virioner. Aspartatproteas fungerar som en sax, skärande band av protein i mogna virala partiklar, som sedan lämnar den infekterade HIV-reproducerande cellen. Proteashämmare binder enzymets aktiva plats, vilket förhindrar bildandet av fullvärdiga viruspartiklar som kan infektera andra celler.

Denna klass av antiretrovirala läkemedel anses för närvarande vara den mest aktiva i förhållande till HIV-infektion. Behandling med dessa läkemedel leder till den positiva dynamiken av surrogatmarkörer för infektion (ökning chislaS04 + -celler och minskning i viruskoncentration i blodet, d.v.s. Viral belastning), dessutom deras användning ger patienternas kliniska fördelar - minskad dödlighet och kliniska tillstånd, bestämning av en diagnos av AIDS. Proteashämmare uppvisar antiviral aktivitet i både lymfocyter och monocytceller. Deras fördel är aktiviteten med avseende på hiv-isolat. Resistent mot zidovudin. I syfte att åstadkomma en antiviral effekt av proteasinhibitorer, till skillnad från de nukleosidanaloger, det krävs inte intracellulär metabolism, så att de behåller en varaktig effekt i kroniskt infekterade celler.

För närvarande i världen praktiken används fyra inhibitor av HIV-proteas - saquinavir (Invirase), indinavir (Crixivan), nelfinavir (Viracept), ritonavir (Norvir).

trusted-source[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Saquinavir

Saquinavir (Invirase; Hoffmann La-Roche) - den första av de proteasinhibitorer som godkänts för användning vid HIV-infektion är den mest kraftfulla av dessa, inhibera in vitro-syncytiumbildning, förbättra dendritisk cellfunktion som bär antigenet, vilket antyder förmågan hos läkemedlet att återställa immun status.

Saquinavir metaboliseras av enzymer i cytokrom P450-systemet. Enzyminduktorerna i detta system, såväl som rifampicin-depressiv aktivitet. Saquinavir visar en uttalad antiviral aktivitet i kombination med AZT, zalcitabin (ddC), liksom lamivudin och stavudin. Det är effektivt och väl tolererat av patienter som startar behandling, och de som redan har fått nukleosidanaloger. Det har visat sig att kombinationen av saquinavir, zidovudin och zalcitabin har en synergistisk aktivitet in vitro, minskar resistansutvecklingen mot vart och ett av dessa läkemedel.

För att studera effekten av proteasinhibitom i 97 patienter med trippelterapi: xs retrovir200 mg två gånger om dagen, zalcitabin 750 mghZ gånger om dagen, saquinavir 600 mg x 3 gånger om dagen visade en mest gynnsamma prestanda för trippelterapi jämfört med mono- och biterapiey. Samtidigt ökade antalet CD4-celler, en signifikant minskning av virusbelastningen och inga signifikanta tecken på toxicitet. Observera att, till skillnad Retrovir, proteashämmare, liksom de flesta andra omvänt transkriptas, dåligt penetrera blod-hjärnbarriären, och eftersom Retrovir uppdrag krävs.

Saquinavir i form av en gel (SYC), som marknadsförs under namnet Fortovase, är mycket biotillgänglig jämfört med den fasta formen av läkemedlet (HGC). Det används i en dos av 1200 mgx3 gånger om dagen eller 1600 mg2 gånger om dagen i kombination med ritonavir 400 mg2 gånger om dagen. Samtidig användning av kombinationen saquinavir / ritonavir (400 mg / 400 mg) ger bekväm dosering - 2 gånger dagligen, rekommenderas för första behandlingen. Speciella studier har visat att virusbelastningen minskar signifikant snabbare än vid användning av kryven vid användning av retrovir, epivir och fortovas.

År 1999 etablerades ett nytt sätt för dosering av fortvärda. Den nya behandlingsregim, i vilken proteasinhibitom Fortovase (saquinavir) administreras en gång per dag i kombination med de minimi doser av ritonavir (en annan proteashämmare) saquinavir tillåter upprätthållande terapeutiska koncentrationer i hela 24-timmars doseringsintervall. Fortovaz ordineras i en dos av 1600 mg per dag + ritonavir 100 mg per dag.

. Enligt A.V.Kravchenko et al, 2002, antiretroviral kombinationsterapi Fortovase® / Norvir Nikavir + Didanosine + HIV-infekterade patienter under 24 veckor var effektivt: reduktion uppnås HIV-RNA nivå genom 2,01 log / l, medan 63% av patienterna - nedan detekteringsnivån testsystem (400 kopior per ml), median CD4 lymfocytantal ökade med 220 celler i 1 mm% immunregulatorisk faktor (CD4 / 8 förhållande) ökade signifikant. Författarna har visat att användningen i 6 månader i ett terapeutiskt schema amplifierade HIV-proteas-inhibitor (kombination Fortovase® / Norvir) i de minsta dagliga doserna väsentligen ingen effekt pas lipidmetabolismen. Ansökan Fortovase tillsammans med en kapsel av Norvir om dagen kan minska den dagliga dosen till 8 kapslar Fortovase (i stället för 18), för att minska doseringsfrekvens av HIV-proteasinhibitor till 1 gånger per dag (i stället för tre), och nästan 2 gånger lägre månadskostnaden proteasinhibitor. Schemat, inklusive Fortovaz / Norvir, Nikavir och Videx, kan rekommenderas som förstahandsbehandling för behandling av HIV-infekterade patienter.

Nelfinavir

Nelfinavir (viracept, Roche-Agouion Pharmaceuticals) - antiretrovirala läkemedel, rekommenderas för behandling av HIV-infektion hos både vuxna och barn. Det är aktivt i förhållande till både HIV-1 och HIV-2.

Dessa antiretrovirala läkemedel finns i följande doseringsformer: 250 mg tabletter, tabletter 250 mg, pulver för injektion 50 mg / 1 g.

Rekommenderade doser för vuxna är 750 mgx3 gånger om dagen. Eller 1250 mg två gånger dagligen, för barn - 20-30 mg / kg kroppsvikt x 3 gånger om dagen. Biotillgängligheten av nelfinavir för oral administration är upp till 80%.

Erhållen genom hög terapeutisk effekt i kombination med nelfinavir zidovudin, lamivudin och stavudin, studerat kombinerad användning med andra nukleosid RT-inhibitorer, i synnerhet, abakavir, proteashämmare - saquinavir, indinavir, ritonavir och amprenamirom NNIO'G - delavirdin, nevirapin, lorividom, efavirenz.

Kontrollerad klinisk studie av nelfinavir (Viracept), i kombination med andra antivirala läkemedel för att inte mindre än 1 år gamla visade en ihållande minskning av plasma HIV-1 RNA och öka antalet CD4-celler i både tidigare obehandlade och hos tidigare obehandlade HIV-1-infekterade patienter.

Nelfinavir hämmar cytokrom P450 rekommenderas inte samtidig mottagning av andra vanligaste läkemedel som används för metabolismen av cytokrom, inklusive terfenadin, tsipradin, triazolam, rifampicin, och andra. Karbamazepin, fenobarbital, fenition kan minska koncentrationen av nelfinavir, tvärtom, indinavir saquinavir, rigonavir kan öka den. Vid samtidig administrering med ddI nelfinavir ska tas två timmar före eller en timme efter att ha fått didanosin.

Nelfinavir monoterapi till viral resistens genereras ganska snabbt, men i kombination med nukleosidanaloger av uppkomsten av resistens kan fördröjas. Således, till exempel, av 55 patienter behandlade med enbart eller i kombination med AZT och ZTS nelfinavir, dök motstånd i 56% av mottagarna av nelfinavir och 6% av mottagarna av kombinationsterapi. Resistens mot nelfinavir kan inte orsaka korsresistens med andra proteashämmare.

De flesta biverkningar som observerades i kliniska prövningar uttrycktes dåligt. Den vanligaste biverkningen av att använda nelfinavir i rekommenderade doser var diarré. Andra möjliga biverkningar: utslag, flatulens, illamående, minskning av antalet neutrofiler, ökad aktivitet av kretekinas och ALT / AST.

Nelfinavir metaboliseras och utsöndras huvudsakligen genom levern. Därför måste försiktighet åtgärdas vid administrering av läkemedlet till patienter med nedsatt leverfunktion.

Fördelarna med att använda Viracept (Nelfinavir) i första linjen HAART-regimer:

  • mutation i kodon D30N
  • Primär i behandlingen av nelfinavir,
  • D30N leder till en minskning av virusets livskraft och orsakar inte korsresistens med andra PI,
  • Hos patienter som tidigare fått nelfinavir är användningen av andra PI i systemen i 2: a linjen effektiv.

Ritonavir

Ritonavir (Norvir, Abbott Laboratories) visade den bästa effekten vid användning i en dos av 600 mg x 2 gånger om dagen. Dessa antiretrovirala läkemedel kan användas för monoterapi eller i kombination med nukleosidanaloger. Studier av Danner et al., 1995, påvisade en dosberoende reduktion av virusbelastningen och en ökning av antalet CD4 + -celler behandlade med ritonavir under 16-32 veckor. Cameron etal., 1996, presenterade resultaten av omfattande kliniska prövningar som visar en avmattning i sjukdomsprogressionen och en minskning av mortaliteten hos AIDS-patienter som fick ritonavir för standardterapi med nukleosidanaloger. Preliminära data visade att ritonavir kan användas för initial terapi samtidigt med retrovir och zalcitabin (ddC) eller lamivudin. Mellors et al., Molla et al. Visade en hög effektivitet av gemensam användning av ritonavir och saquinavir, medan nivån av viral belastning minskades signifikant och antalet CD4-celler ökade.

Ritonavir hämmar enzymerna i cytokrom P450-systemet och ändrar plasmakoncentrationerna hos många läkemedel, så vissa läkemedel måste elimineras, och för andra bör doserna ändras i kombination med ritonavir.

Mottagande ritonavir kan åtföljas av uppkomsten av oönskade händelser såsom allergiska reaktioner, illamående, kräkningar, diarré, anorexi, parestesier, trötthet, förändringar i levertester, och diabetes, som är kännetecknande för alla godkända proteashämmare.

Resistens mot ritonavir orsakar ofta framväxt av resistens mot indinavir, mindre ofta - till nelfinavir.

Indinavir

Indinavir (Merck) har en fördel jämfört med saquinavir och iritonavir: på grund av sin låga bindning till proteiner når den högre koncentrationer i plasma, vävnader och tränger igenom CNS. Den rekommenderade dosen är 2400 mg / dag. (800 mg x 3 r), indinavir tas på tom mage 1 timme före eller 2 timmar efter intag, oral biotillgänglighet är 65%. Möjligheten att använda läkemedlet hos barn studeras.

Indinavir minskar signifikant nivån av viral belastning och ökar antalet CD4 + -celler när de används ensamma eller i kombination med nukleosidanaloger. Många studier bekräftar dock den största effekten av kryptan i kombinationsterapi.

Resistens mot indinavir utvecklas ganska snabbt, men i mindre utsträckning hos de patienter som började ta indinavir i kombination med andra antiretrovirala medel och inte tidigare fått anti-HIV-behandling. Indinavir-resistenta stammar av HIV-1 kan visa uttalat motstånd mot andra proteashämmare - ritonavir, nelfinavir och mindre - till saquinavir.

Indinavir hämmar cytokrom P450, så det bör undvikas att dela det med andra läkemedel som använder cytokrom P450-systemet för metabolism. Didanosin minskar absorptionen av indinavir, därför rekommenderas att dessa två droger tas separat med ett intervall på 1 timme. Ketokonazol hämmar metabolismen av indinavir, varför dosen av indinavir ska minskas till 600 mg x 3 gånger om dagen. Indinavir hämmar i sin tur metabolismen av rifabutin, vilket kräver en 50% minskning av dosen av rifabutin.

När man tar indinavir kan sådana obetydliga komplikationer som diabetes, hemolytisk anemi, samt nefrolitias och dysuri, som är associerade med indinavirs förmåga att bilda kristaller i urinen, noteras.

De nyaste potentiella hämmarna av HIV-1 och HIV-2 proteasen

Amprenavir (141W94) - antiretrovirala senaste potentiella hämmare av HIV-1-proteas och HIV-2, som utvecklats av GlaxoSmithKline, godkänt för användning i RP. Har en god oral biotillgänglighet (> 70%), kännetecknad av en lång halveringstid (ca 7 timmar), ges i en dos av 1200 mg 2 gånger om dagen, oavsett matintag. Metaboliserad, liksom andra proteashämmare, genom cytokrom P450-systemet. Har en bra terapeutisk effekt med trituration med AZT och ZTS. Studerade kombinationen med andra proteashämmare (Fortovase, indinavir, nelfinavir) - i samtliga fall var det en signifikant minskning i virusmängd (AIDS klinisk vård). Ordning med amprenavir och ritonavir: Amprenavir 600 mg + ritonavir 200 mg 2 gånger dagligen för patienter med en misslyckad kombination av 3 droger. Amprenavir och ritonavir gavs med två eller tre andra antivirala läkemedel. Reducerade doser av amprenavir och ritonavir på grund av deras kombination umenshalotoksichesky effekten av varje läkemedel och visat sig effektiv för kliniska och laboratoriedata (reducering av virusbelastningen i 2-faldigt jämfört med den ursprungliga efter 2,5 månader. Med 4,86 x 1010 till 2,95 x log 1010 logg, en ökning av CD4 från 187 till 365 x 106 log / L. Bland de små biverkningarna av mindre diarré ökade kolesterol och triglycerider.

Bolaget Boehringer Ingelheim representerar en ny proteashämmare - tapranavir. Tipranavir är för närvarande i fas II-utveckling. Dessa är de första antiretrovirala läkemedlen från en ny klass av icke-peptidproteashämmare. Kliniska studier visar att läkemedlets huvudsakliga biverkningar är gastrointestinala manifestationer, särskilt diarré, som vanligtvis behandlas framgångsrikt.

Föreslagna nya antiretrovirala - lotshavir, som är en proteashämmare och tydligt minskar virusbelastningen. Lopinavir, i kombination med en annan proteashämmare, ritonavir, kallas caletra. Kaletra är det första kombinationsläkemedlet från klassen HIV-proteashämmare som produceras av Abbott Laboratories. Kombinationen i en kapsel Kaletra Lopinavir 133,3 mg och 33,3 mg ritonavir (80 mg lopinavir och 20 mg ritonavir i en ml oral lösning) gör det möjligt att nå höga, hållbara lopinavir plasmakoncentrationer, som ger kraftfull antiviral effekt läkemedel när den tas i en dos av 400/100 mg 2 gånger om dagen.

Vid tilldelning av Kaletra i kombination med två NRTI (d4T och ZTS) har patienter som inte tidigare fått antiretroviral droger, efter 144 veckors behandling minskning HIV RNA-halt mindre än 400 kopior per 1 ml plasma observerades i 98% (RT-analys). Dessutom har antalet av CD4-celler öka hos patienter med en initialt låg kvantitet av CD4 lymfocyter (minst 50 celler i en mm1) till signifikant hos patienter som får Kaletra - 265 celler (grupp nelfinavir - 198 celler).

Hos patienter som tidigare behandlats med åtminstone en HIV-proteashämmare (Studie 765) efter 144 veckor av behandling Kaletra i kombination med nevirapipom och en NRTI i 86% och 73% av fallen registreras nedgång i HIV RNA som är mindre än 400 och 40 kopior per 1 ml plasma, respektive (RT-analys).

Interaktion med andra droger:

  • Kaletra dosökning till 533 mg / 133 mg (4 kapslar eller 6,5 ml) av 2 gånger om dagen med måltider när tagna med läkemedel nevirapin eller efavirenz producerade patienter som kliniskt observerade förutsägbar minskning i känslighet av viruset till lopinavir (resultat för behandling eller laboratorie data).
  • dosen av andra PI bör minskas när den tas med calyx. Baserat på ett begränsat antal observationer är dosen av amprenavir 750 mg 2 gånger om dagen, indinavir 600 mg 2 gånger dagligen, saquinavir 800 mg 2 gånger om dagen när de tar dessa läkemedel med calyx. De optimala doserna av andra PI i kombination med kaletra, med hänsyn till deras säkerhet och effekt, är inte bestämda.
  • Det rekommenderas att minska den dagliga dosen av rifabutin (300 mg per dag) till 75% (maximal dos av 150 mg varannan dag eller 150 mg 3 gånger i veckan). Vid tilldelningen av en sådan kombination är noggrann övervakning av utvecklingen av oönskade fenomen nödvändigt. Det kan vara nödvändigt att ytterligare minska dosen av rifabutin.
  • noggrann övervakning krävs vid samtidig administrering av kalv och hämmare av HMG-CoA-reduktas: pravastatin, fluvastatin eller minimala doser av atorvastatin och cerivastatin.

I en studie av 863 behandling med Kaletra 9% patienter hade ökat kolesterolnivåer (> 300 mg / dl) och triglitserilov (> 750 mg / dl).

I närvaro av patienter med HIV-infektion Hepatit B eller C skall vara försiktigt assign Kaletra, eftersom det finns belägg för att efter 60 veckors behandling i 12% av fallen var det en ökning med ALT (patienter utan viral hepatit - 3% av fallen), som var fullt jämförbar med ökningen frekvensen av ALT-nivåer hos patienter med HIV-infektion och kronisk hepatit B och C, behandlades med nelfinavir - säkraste antiretrovirala läkemedel av den klass av HIV-proteasinhibitorer - 17%.

Mot bakgrund av upptagningen observerade kaletra utvecklingen av pankreatit. I vissa fall noterades ökade triglyceridnivåer. Trots det faktum att orsakssambandet mellan caletra och pankreatit inte har bevisats kan en ökning av triglyceridnivåerna i blodet indikera en ökad risk för pankreatit. Om patienten klagar på förekomsten av illamående, kräkningar, buksmärta, samt detektion av förhöjda nivåer av serum-amylas eller lipasbehandling Kaletra och / eller andra antiretrovirala läkemedel bör avbrytas. Patienter som får PI-behandling rapporterar fall av hyperglykemi, diabetes mellitus och ökad blödning (hos patienter med hemofili).

Kaletra ska användas med försiktighet i leverskador, inklusive viral hepatit B, C och med ökade nivåer av aminotransferaser.

Typ av problem:

  • Mjuka gelatinkapslar: Den rekommenderade vuxna dosen är 3 kapslar 2 gånger om dagen med måltider. Varje calyxkapsel innehåller 133,3 mg lopinavir och 33,3 mg ritopavir.
  • Lösning för oral administrering: Den rekommenderade dosen av en lösning av munhålan för vuxna är 5 ml 2 gånger dagligen under måltiden. Den rekommenderade dosen för barn från 6 månader till 12 år bestäms enligt barnets yta.
  • Varje 5 ml innehåller 400 mg lopinavir och 100 mg ritonavir. Det är lätt att ta kalken: det finns inga restriktioner på kosten, det finns inga krav på hur mycket vätska som konsumeras.

I pediatrisk praxis rekommenderas barn att utse caletra (lopinavir och ritonavir) samtidigt med nevirapin.

I en studie som rapporterats vid en konferens i Glasgow Julio Montaner aktiveras ett system med två proteashämmare: indinavir 1200 mg och ritonavir 100 mg eller indinavir 800 mg 4 ritonavir 200 mg; antingen saquinavir 1600 mg, ritonavir 100 mg + efavirenz600 mg 1 gång per dag eller kapetra.

Den farmakokinetiska profilen gjorde det möjligt att utveckla den första IP för att ta en gång om dagen (2 kapslar 200 mg) atazanavir. Under dessa intagsvillkor kvarstår koncentrationen av atazanavir (visiv) inom intervallet av värden som överstiger 1і90 under långa perioder. Atazanavir har en gynnsam biverkningsprofil, sällan orsakar bildandet av läkemedelsresistenta former av säkra och effektiva i mer än 48 veckor, inte orsaka en ökning i nivån av lipider och triglycerider (M.Fleip, sjunde europeiska symposium om HIV-behandling "för livet", Budapest , 1-3 februari 2002).

Således atazanavir:

  • kraftfull, säker och väl tolererad,
  • på antiviral aktivitet ligger nära nelfinavir,
  • kan kombineras med alla grundläggande NRTI,
  • det minsta antalet tabletter som tas i jämförelse med andra PI,
  • till skillnad från andra PI. Orsakar inte en ökning av lipidnivåerna,
  • Motståndets profil, inte identisk med profilen för andra PI.

Nya kandidater som kan ersätta proteashämmare är AVT 378 och tipranavir.

Tipranavir är en ny klass av HIV-1 proteashämmare som inte är peptider. Dessa proteashämmare har visat utmärkt aktivitet mot en rad olika laboratoriestammar av HIV-1-isolat som erhållits från patienter, inklusive resistenta mot nukleosid-inhibitorer av HIV omvänt transkriptas - zidovudin och delavirdin. Tidigare experiment har visat att kombinationen av tipranavir från ritonaviro.m sinergichiy vidare uppvisar måttlig antiviral effekt mot HIV-isolat känsliga för ritonavir, och stark synergi inträffar mot isolat. Resistent mot ritonavir.

Tipranavir hålls konstant antiviral aktivitet mot kliniska isolat av HIV-proteasinhibitorer polyresistant till, och kan vara användbara i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av patienter för tillstånd i vilka användningen av terapi som innefattar proteashämmare, har varit ineffektiva.

En annan kraftfull nukleosid är adefovir, till vilken många stammar som är resistenta mot nukleosider är känsliga.

Immunostimulans roll, såsom interleukin 2, vid rekonstruktion av immunsystemet kräver ytterligare studier.

Den höga effekten av en ny, icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTI) - TMS 125 visas av dessa studier. Dessa antiretrovirala läkemedel är derivat av diazylpyrimidin. Dess stora fördel är förmågan att påverka HIV-stammar med viktiga mutationer till NNRTIs - K103NL1001. TMS 125 utövar en markerad undertryckning på HIV, vilket väsentligt undertrycker replikationen av viruset med mindre biverkningar. En 7-dagars monoterapikurs genomfördes för patienter som inte tidigare behandlats. Biverkningar av TMS 125:

  • Dyspepsi - (8,3%)
  • Huvudvärk - (8,3%)
  • Utbrott - (8,3%)
  • Ökningen i ALT (125-250 enheter) - (8,3%)
  • Bilirubinemi (22-31 μmol / l) - (8,3%)

Potentiellt hämmande fusioner är aktiva. Antiretrovirala läkemedel T-20 (Enfuvirtid) finns i kliniska prövningar. Eventuella fördelar med fusionshämmare: effekt, säkerhet, brist på korsresistens. Eventuella nackdelar: parenteral administrering, antikroppsbildning, hög kostnad. T-20 säkringar med gp 41 - ytan markören av HIV - och därigenom gör det omöjligt för hiv att vara ansluten till celler. Ha en CD4-receptor. Det är viktigt att notera att T-20 (enfuvirtid) är synergistisk i sin aktivitet med nukleosid och icke-nukleosidhämmare av omvänt transkriptas, såväl som med proteas.

Uppmärksamhet!

För att förenkla uppfattningen av information, är denna instruktion för användning av läkemedlet "Proteashämmare" översatt och presenterat i en speciell form på grundval av officiella instruktioner för medicinsk användning av läkemedlet. Före användning läs anteckningen som kom direkt till medicinen.

Beskrivning tillhandahålls för informationsändamål och är inte en guide till självläkning. Behovet av detta läkemedel, syftet med behandlingsregimen, metoder och dos av läkemedlet bestäms enbart av den behandlande läkaren. Självmedicinering är farlig för din hälsa.

Translation Disclaimer: For the convenience of users of the iLive portal this article has been translated into the current language, but has not yet been verified by a native speaker who has the necessary qualifications for this. In this regard, we warn you that the translation of this article may be incorrect, may contain lexical, syntactic and grammatical errors.

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.