Proteashämmare

Proteashämmare är en strukturellt heterogen klass av antivirala medel som, till skillnad från omvänt transkriptashämmare, verkar i det sista stadiet av HIV-reproduktion.

Viralt proteas aktiveras i reproduktionsstadiet av virionen. Aspartatproteas fungerar som en sax och skär proteinremsor till mogna viruspartiklar, som sedan frigörs från den infekterade HIV-reproducerande cellen. Proteashämmare binder till enzymets aktiva plats, vilket förhindrar bildandet av fullfjädrade viruspartiklar som kan infektera andra celler.

Denna klass av antiretrovirala medel anses för närvarande vara den mest aktiva mot HIV-infektion. Behandling med dessa läkemedel leder till positiv dynamik hos surrogatmarkörer för infektion (ökning av antalet CO4+-celler och minskning av viruskoncentrationen i blodet, dvs. virusmängden), dessutom ger deras användning patienter kliniska fördelar - minskar dödligheten och frekvensen av kliniska tillstånd som avgör diagnosen AIDS. Proteashämmare uppvisar antiviral aktivitet både i lymfocyter och i monocytiska celler. Deras fördel är deras aktivitet mot HIV-isolat som är resistenta mot zidovudin. För att ge en antiviral effekt kräver proteashämmare, till skillnad från nukleosidanaloger, inte intracellulär metabolism, så de bibehåller en långsiktig effekt i kroniskt infekterade celler.

För närvarande används fyra HIV-proteashämmare i världen: saquinavir (Invirase), indinavir (Crixivan), nelfinavir (Viracept), ritonavir (Norvir).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Sakvinavir

Saquinavir (Invirase; Hoffmann La-Roche) var den första proteashämmaren som godkändes för användning vid HIV-infektion och är den mest potenta av dem. Den hämmar syncytiumbildning in vitro och förbättrar funktionen hos antigenbärande dendritiska celler, vilket tyder på att läkemedlet kan återställa immunstatusen.

Saquinavir metaboliseras av cytokrom P450-enzymsystemet. Inducerare av detta systems enzymer, liksom rifampicin, hämmar aktiviteten. Saquinavir uppvisar uttalad antiviral aktivitet i kombination med AZT, zalcitabin (ddC), samt med lamivudin och stavudin. Det är effektivt och tolereras väl av både patienter som påbörjar behandling och de som redan har fått nukleosidanaloger. Det har fastställts att kombinationen av saquinavir, zidovudin och zalcitabin har synergistisk aktivitet in vitro, vilket minskar utvecklingen av resistens mot vart och ett av dessa läkemedel.

En studie av effekten av denna proteashämmare hos 97 patienter med trippelbehandling: retrovir 200 mg x3 gånger per dag, zalcitabin 750 mg x3 gånger per dag, saquinavir 600 mg x 3 gånger per dag visade den mest gynnsamma dynamiken vid trippelbehandling jämfört med mono- och dubbelbehandling. Samtidigt noterades en ökning av antalet CD4-celler, en signifikant minskning av virusmängden och avsaknad av märkbara tecken på toxicitet. Det bör beaktas att, till skillnad från retrovir, penetrerar proteashämmare, liksom de flesta andra omvänt transkriptashämmare, dåligt blod-hjärnbarriären, och därför är administrering av retrovir obligatorisk.

Saquinavir i gelform (SYC), producerat under namnet Fortovase, har hög biotillgänglighet jämfört med läkemedlets fasta form (HGC). Det används i en dos på 1200 mg x 3 gånger per dag eller 1600 mg 2 gånger per dag i kombination med ritonavir 400 mg 2 gånger per dag. Samtidig användning av saquinavir/ritonavir-kombinationen (400 mg/400 mg) ger enkel dosering - 2 gånger per dag rekommenderas för första linjens behandling. Speciella studier har visat att vid användning av Retrovir, Epivir och Fortovase minskar virusmängden betydligt snabbare än vid användning av Crixivan.

År 1999 etablerades en ny doseringsregim för Fortovase. Den nya behandlingsregimen, där proteashämmaren Fortovase (saquinavir) administreras en gång dagligen i kombination med minimala doser av ritonavir (en annan proteashämmare), gör att terapeutiska koncentrationer av saquinavir kan bibehållas under hela doseringsintervallet på 24 timmar. Fortovase administreras i en dos av 1600 mg per dag + ritonavir 100 mg per dag.

Enligt AV Kravchenko et al., 2002, var kombinationsbehandling med antiretrovirala läkemedel Fortovaza/Norvir + Nikavir + Videx hos HIV-infekterade patienter under 24 veckor effektiv: en minskning av HIV-RNA-nivåerna med 2,01 log/l uppnåddes, och hos 63 % av patienterna låg den under testsystemets detektionsnivå (400 kopior per ml), medianantalet CD4-lymfocyter ökade med 220 celler per 1 mm%, och den immunreglerande koefficienten (CD4/8-förhållandet) ökade signifikant. Författarna visade att användningen av en förstärkt HIV-proteashämmare (en kombination av Fortovaza/Norvir) i minimala dagliga doser i den terapeutiska regimen under 6 månader praktiskt taget inte har någon effekt på lipidmetabolismindex. Användning av Fortovase tillsammans med en kapsel Norvir per dag gör det möjligt att minska den dagliga dosen av Fortovase till 8 kapslar (istället för 18), minska frekvensen av HIV-proteashämmaren till 1 gång per dag (istället för 3) och minska den månatliga kostnaden för proteashämmaren med nästan 2 gånger. Schemat som inkluderar Fortovase/Norvir, Nikavir och Videx kan rekommenderas som en första nivån av behandling av HIV-infekterade patienter.

Nelfinavir

Nelfinavir (Viracept; Roche-Agouion Pharmaceuticals) är ett antiretroviralt läkemedel som rekommenderas för behandling av HIV-infektion hos både vuxna och barn. Det är aktivt mot både HIV-1 och HIV-2.

Dessa antiretrovirala läkemedel finns tillgängliga i följande doseringsformer: 250 mg tabletter, 250 mg filmdragerade tabletter, 50 mg/1 g oralt pulver.

Rekommenderade doser för vuxna är 750 mg x 3 gånger per dag eller 1250 mg 2 gånger per dag, för barn - 20-30 mg/kg kroppsvikt x 3 gånger per dag. Biotillgängligheten för nelfinavir vid oralt intag är upp till 80 %.

En hög terapeutisk effekt uppnåddes med en kombination av nelfinavir med zidovudin, lamivudin och stavudin; kombinerad användning med andra nukleosida RT-hämmare, i synnerhet med abakavir, proteashämmare - saquinavir, indinavir, ritonavir, amprenamir och NNIO'G - delavirdin, nevirapin, lorivid, efavirenz studeras.

Kontrollerade kliniska prövningar av nelfinavir (Viracept) i kombination med andra antivirala medel som varat i minst 1 år har visat ihållande minskningar av HIV-1 RNA-nivåer i plasma och ökningar av CD4-cellantal hos både tidigare obehandlade och tidigare behandlade HIV-1-infekterade patienter.

Nelfinavir hämmar cytokrom P450-systemet, därför rekommenderas det inte att ta andra vanliga läkemedel som använder cytokromsystemet för metabolism, inklusive terfenadin, cipradin, triazolam, rifampicin etc. Karbamazepin, fenobarbital och fenition kan minska koncentrationen av nelfinavir i plasma, medan indinavir, saquinavir och rigonavir kan öka den. När nelfinavir tas tillsammans med didanosin bör det tas två timmar före eller en timme efter didanosin.

När nelfinavir används ensamt utvecklas virusresistens ganska snabbt; men i kombination med nukleosidanaloger kan resistensen fördröjas. Till exempel, av 55 patienter som fick nelfinavir ensamt eller i kombination med AZT och ZTS, utvecklades resistens hos 56 % av mottagarna av nelfinavir ensamt och hos 6 % av mottagarna av kombinationsbehandling. Resistens mot nelfinavir orsakar eventuellt inte korsresistens med andra proteashämmare.

De flesta biverkningar som observerades i kliniska studier var milda. Den vanligaste biverkningen med nelfinavir vid rekommenderade doser var diarré. Andra möjliga biverkningar inkluderar utslag, gaser, illamående, minskat antal neutrofiler, förhöjt kreatininkinas och ALAT/AST.

Nelfinavir metaboliseras och elimineras huvudsakligen av levern. Därför bör försiktighet iakttas vid förskrivning av läkemedlet till patienter med nedsatt leverfunktion.

Fördelar med att använda Viracept (Nelfinavir) i första linjens HAART-behandling:

• mutation i kodon D30N
• den viktigaste i nelfinavirbehandling,
• D30N resulterar i minskad viral viabilitet och orsakar inte korsresistens med andra proteashämmare,
• Hos patienter som tidigare behandlats med nelfinavir är användning av andra proteashämmare i andra linjens behandling effektivt.

Ritonavir

Ritonavir (Norvir; Abbott Laboratories) har visat bäst effekt vid användning i en dos på 600 mg x två gånger dagligen. Dessa antiretrovirala läkemedel kan användas som monoterapi eller i kombination med nukleosidanaloger. Studier av Danner et al., 1995, visade en dosberoende minskning av virusmängden och en ökning av CD4+-cellantal med ritonavirbehandling i 16–32 veckor. Cameron et al., 1996, presenterade resultaten av stora kliniska prövningar som visade en bromsning av sjukdomsprogressionen och en minskning av dödligheten hos AIDS-patienter som fick ritonavir utöver standardbehandling med nukleosidanaloger. Preliminära data har visat att ritonavir kan användas för initial behandling samtidigt med Norvir och zalcitabin (ddC) eller lamivudin. Mellors et al., Molla et al. visade hög effekt av kombinerad användning av ritonavir och saquinavir, med en signifikant minskning av virusmängden och en ökning av CD4-cellantal.

Ritonavir hämmar cytokrom P450-enzymer och förändrar plasmakoncentrationerna av många läkemedel, så vissa läkemedel måste uteslutas och doserna av andra måste justeras vid samtidig användning med ritonavir.

Administrering av ritonavir kan vara associerad med biverkningar såsom allergiska reaktioner, illamående, kräkningar, diarré, anorexi, parestesi, asteni, förändringar i leverfunktionstester och diabetes, vilka är gemensamma för alla godkända proteashämmare.

Resistens mot ritonavir leder ofta till resistens mot indinavir, och mer sällan mot nelfinavir.

Indinavir

Indinavir (crixivan; Merck) har en fördel jämfört med saquinavir och iritonavir: på grund av låg proteinbindning når det högre koncentrationer i plasma, vävnader och penetrerar det centrala nervsystemet. Den rekommenderade dosen är 2400 mg/dag (800 mg x 3 gånger), indinavir tas på fastande mage 1 timme före eller 2 timmar efter måltid, oral biotillgänglighet är 65 %. Möjligheten att använda läkemedlet till barn studeras.

Indinavir minskar virusmängden signifikant och ökar CD4+-cellantalet när det används ensamt eller i kombination med nukleosidanaloger. Många studier bekräftar dock den största effekten av crixivan i kombinationsbehandling.

Resistens mot indinavir utvecklas ganska snabbt, men i mindre utsträckning hos de patienter som började ta indinavir i kombination med andra antiretrovirala medel och inte tidigare fått anti-HIV-behandling. Indinavirresistenta HIV-1-stammar kan uppvisa uttalad resistens mot andra proteashämmare - ritonavir, nelfinavir, och i mindre utsträckning - mot saquinavir.

Indinavir hämmar cytokrom P450, så det är nödvändigt att undvika kombinationsanvändning med andra läkemedel som använder cytokrom P450-systemet för metabolism. Didanosin minskar absorptionen av indinavir, så det rekommenderas att ta dessa två läkemedel separat med 1 timmes intervall. Ketokonazol hämmar metabolismen av indinavir, och därför bör dosen av indinavir minskas till 600 mg x 3 gånger per dag. Indinavir hämmar i sin tur metabolismen av rifabutin, vilket kräver en 50% minskning av dosen av rifabutin.

Vid användning av indinavir kan oönskade komplikationer som diabetes, hemolytisk anemi, såväl som nefrolitiasis och dysuri, vilka är förknippade med indinavirs förmåga att bilda kristaller i urinen, observeras.

Nya potentiella HIV-1- och HIV-2-proteashämmare

Amprenavir (141W94) - antiretrovirala läkemedel, de nyaste potentiella hämmarna av HIV-1- och HIV-2-proteas, utvecklade av GlaxoSmithKline, godkända för användning i RP. Det har god oral biotillgänglighet (>70%), kännetecknas av en lång halveringstid (cirka 7 timmar), förskrivs i en dos av 1200 mg 2 gånger per dag oavsett matintag. Det metaboliseras, liksom andra proteashämmare, av cytokrom P450-systemet. Det har en god terapeutisk effekt vid trippelbehandling med AZT och ZTS. Kombinationer med andra proteashämmare (fortovase, indinavir, nelfinavir) studerades - i alla fall noterades en signifikant minskning av virusmängden (AIDS Clinical Care). Amprenavir och ritonavir-regim: Amprenavir 600 mg + ritonavir 200 mg två gånger dagligen för patienter med misslyckad 3-läkemedelskombination. Amprenavir och ritonavir administrerades tillsammans med två eller tre andra antivirala läkemedel. Att minska doserna av amprenavir och ritonavir på grund av deras kombination minskade den toxiska effekten av varje läkemedel och var effektivt enligt kliniska och laboratoriedata (virusmängden minskade med 2 gånger jämfört med baslinjen efter 2,5 månader från 4,86 x 1010 log till 2,95 x 1010 log, CD4 ökade från 187 till 365 x 106 log/l). Milda biverkningar inkluderade diarré, förhöjda kolesterol- och triglyceridnivåer.

Boehringer Ingelheim introducerar en ny proteashämmare, tapranavir. Tipranavir är för närvarande i fas II-utveckling. Det är det första antiretrovirala läkemedlet från en ny klass av icke-peptidproteashämmare. Kliniska prövningar visar att de huvudsakliga biverkningarna av läkemedlet är gastrointestinala manifestationer, särskilt diarré, vilket vanligtvis behandlas framgångsrikt.

Nya antiretrovirala läkemedel har föreslagits - lotshavir, som är en proteashämmare och signifikant minskar virusmängden. Lopinavir i kombination med en annan proteashämmare - ritonavir - kallas Kaletra. Kaletra är det första kombinationsläkemedlet från klassen HIV-proteashämmare, tillverkat av Abbott Laboratories. Kombinationen av 133,3 mg lopinavir och 33,3 mg ritonavir i en Kaletra-kapsel (80 mg lopinavir och 20 mg ritonavir i 1 ml oral lösning) möjliggör uppnående av höga, långvariga koncentrationer av lopinavir i blodplasman, vilket ger en kraftfull antiviral effekt av läkemedlet när det tas i en dos på 400/100 mg 2 gånger per dag.

När Kaletra administrerades i kombination med två NRTI-preparat (d4T och 3TC) till antiretroviralnaiva patienter, observerades en minskning av HIV-RNA-nivåerna till mindre än 400 kopior per ml plasma hos 98 % (RT-analys) efter 144 veckors behandling. Dessutom var ökningen av CD4-cellantal hos patienter med initialt låga CD4-lymfocytantal (mindre än 50 celler per mm1) signifikant i Kaletra-gruppen - 265 celler (nelfinavir-gruppen - 198 celler).

Hos patienter som tidigare behandlats med minst en HIV-proteashämmare (studie 765), visade 86 % och 73 % av fallen en minskning av HIV-RNA till mindre än 400 respektive 40 kopior per 1 ml plasma efter 144 veckors behandling med Kaletra i kombination med nevirapin och 1 NRTI (RT-analys).

Interaktion med andra läkemedel:

• En ökning av Kaletra-dosen till 533 mg/133 mg (4 kapslar eller 6,5 ml) 2 gånger dagligen i samband med måltider när det tas tillsammans med nevirapin eller efavirenz utförs hos patienter som har en kliniskt förutsägbar minskning av virusets känslighet för lopinavir (baserat på behandlingsresultat eller laboratoriedata).
• Dosen av andra proteashämmare bör minskas vid samtidig användning av Kaletra. Baserat på ett begränsat antal observationer är dosen av amprenavir 750 mg två gånger dagligen, indinavir 600 mg två gånger dagligen och saquinavir 800 mg två gånger dagligen vid samtidig användning av Kaletra. Optimala doser av andra proteashämmare i kombination med Kaletra har inte fastställts med hänsyn till deras säkerhet och effekt.
• Det rekommenderas att minska den dagliga dosen rifabutin (300 mg per dag) till 75 % (maximal dos 150 mg varannan dag eller 150 mg 3 gånger per vecka). Vid förskrivning av en sådan kombination är noggrann övervakning av utvecklingen av biverkningar nödvändig. Det kan vara nödvändigt att ytterligare minska dosen rifabutin.
• Noggrann övervakning krävs vid samtidig administrering av Kaletra med HMG-CoA-reduktashämmare: pravastatin, fluvastatin eller minimala doser av atorvastatin och cerivastatin.

I studie 863 upplevde 9 % av patienterna som behandlades med Kaletra förhöjningar av kolesterol (>300 mg/dl) och triglycerider (>750 mg/dl).

Hos patienter med HIV-infektion och hepatit B eller C bör Kaletra förskrivas med försiktighet, eftersom det finns bevis för att ALAT-nivåerna ökade i 12 % av fallen efter 60 veckors behandling (hos patienter utan viral hepatit - i 3 % av fallen), vilket var helt jämförbart med frekvensen av ALAT-ökningar hos patienter med HIV-infektion och kronisk hepatit B och C som fick nelfinavir, de säkraste antiretrovirala läkemedlen från klassen HIV-proteashämmare - 17 %.

Pankreatit har observerats hos patienter som tar Kaletra. I vissa fall har triglyceridnivåerna varit förhöjda. Även om ett orsakssamband mellan Kaletra och pankreatit inte har bevisats, kan förhöjda triglyceridnivåer i blodet indikera en ökad risk för pankreatit. Om en patient klagar över illamående, kräkningar, buksmärtor, eller om förhöjda amylas- eller lipasnivåer detekteras i serum, bör behandling med Kaletra och/eller andra antiretrovirala läkemedel avbrytas. Hyperglykemi, diabetes mellitus och ökad blödning (hos patienter med hemofili) har rapporterats hos patienter som får behandling med protease-hämmare.

Kaletra bör användas med försiktighet till patienter med leversjukdom, inklusive viral hepatit B, C, och med förhöjda aminotransferasnivåer.

Utgivningsformulär:

• Mjuka gelatinkapslar: Den rekommenderade dosen för vuxna är 3 kapslar 2 gånger dagligen i samband med måltider. Varje Kaletra-kapsel innehåller 133,3 mg lopinavir och 33,3 mg ritopavir.
• Oral lösning: Den rekommenderade dosen av Kaletra-lösning för oral administrering för vuxna patienter är 5 ml 2 gånger dagligen i samband med måltider. Den rekommenderade dosen för barn från 6 månader till 12 år bestäms i enlighet med barnets kroppsyta.
• Varje 5 ml innehåller 400 mg lopinavir och 100 mg ritonavir. Det är enkelt att ta Kaletra: det finns inga kostrestriktioner, inga krav på mängden vätska som konsumeras.

Inom pediatrisk praxis rekommenderas att barn ordineras Kaletra (lopinavir och ritonavir) samtidigt med nevirapin.

En studie som rapporterades vid en konferens i Glasgow av Julio Montaner aktiverar en behandling som inkluderar två proteashämmare: indinavir 1200 mg och ritonavir 100 mg, eller indinavir 800 mg + ritonavir 200 mg; eller saquinavir 1600 mg, ritonavir 100 mg + efavirenz 600 mg en gång dagligen, eller capetra.

Den farmakokinetiska profilen har möjliggjort utvecklingen av den första intraperitoneala dosen för administrering en gång dagligen (2 kapslar à 200 mg) av atazanavir. Under dessa administreringsförhållanden förblir koncentrationen av atazanavir (zrivada) inom intervallet över 1C90 under långa perioder. Atazanavir har en gynnsam biverkningsprofil, orsakar sällan bildandet av resistenta former, är säkert och effektivt i mer än 48 veckor, orsakar inte en ökning av lipid- och triglyceridnivåer (M. Fleip, Seventh European Symposium on HIV Treatment "For the Rest of Life", Budapest, 1-3 februari 2002).

Således, atazanavir:

• kraftfull, säker och vältolererad,
• vad gäller antiviral aktivitet är den nära nelfinavir,
• kan kombineras med alla grundläggande NRTI-regimer,
• det minsta antalet tabletter som tagits jämfört med andra intravenösa läkemedel,
• Till skillnad från andra IP:er orsakar det inte en ökning av lipidnivåerna,
• Resistansprofilen är inte identisk med den för andra IP:er.

Nya kandidater som skulle kunna ersätta proteashämmare inkluderar ABT 378 och tipranavir.

Tipranavir är en ny klass av icke-peptida HIV-1-proteashämmare. Dessa proteashämmare har visat utmärkt aktivitet mot en mängd olika HIV-1-laboratoriestammar och patientisolat, inklusive de som är resistenta mot HIV-nukleosid-omvänt transkriptashämmarna zidovudin och delavirdin. Tidigare experiment har visat att kombinationen av tipranavir och ritonavir dessutom uppvisar en måttlig synergistisk antiviral effekt mot ritonavir-känsliga HIV-isolat och stark synergi mot ritonavirresistenta isolat.

Tipranavir bibehöll konstant antiviral aktivitet mot proteashämmarresistenta HIV-kliniska isolat och kan vara användbart i kombination med andra antiretrovirala medel i behandlingar för patienter som inte har haft någon effekt av proteashämmarinnehållande behandling.

En annan potent nukleosid är adefovir, som många nukleosidresistenta stammar är känsliga för.

Rollen av immunstimulerande medel som interleukin 2 i ombyggnaden av immunsystemet kräver ytterligare studier.

De genomförda studierna har visat den höga effektiviteten hos den nya icke-nukleosida omvänt transkriptashämmaren (NNRTI) – TMS 125. Dessa antiretrovirala läkemedel är derivat av diazylpyrimidin. Dess stora fördel är förmågan att påverka HIV-stammar med nyckelmutationer mot NNRTI – K103NL1001. TMS 125 har en uttalad hämning av HIV, vilket signifikant hämmar virusreplikation med mindre biverkningar. En 7-dagars monoterapikur administrerades till tidigare obehandlade patienter. Biverkningar av TMS 125:

• Dyspepsi - (8,3 %)
• Huvudvärk - (8,3%)
• Utslag - (8,3 %)
• Ökat ALAT (125–250 enheter) – (8,3 %)
• Bilirubinemi (22–31 µmol/l) – (8,3 %)

Fusionshämmare kommer potentiellt att vara aktiva. Antiretrovirala läkemedel T-20 (enfuvirtid) är i kliniska prövningar. Potentiella fördelar med fusionshämmare: effektivitet, säkerhet, brist på korsresistens. Potentiella nackdelar: parenteral administrering, antikroppsbildning, hög kostnad. T-20 fuserar med gp 41 - en ytmarkör för HIV - och gör det därmed omöjligt för HIV att binda till celler med CD4-receptorn. Det är viktigt att notera att T-20 (enfuvirtid) är synergistisk i sin verkan med nukleosida och icke-nukleosida omvänt transkriptashämmare, såväl som med proteas.