Penicillamin

Penicillamin (3,3-dimetylcystein) är en trifunktionell aminosyra innehållande karboxyl-, amino- och sulfhydrylgrupper, en analog till den naturliga aminosyran cystein. På grund av den asymmetriskt belägna kolatomen kan penicillamin existera som D- och L-isomerer. Penicillamin, som erhålls genom kontrollerad hydrolys av penicillin, existerar endast i form av D-isomeren, vilken för närvarande används i klinisk praxis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Indikationer för användning och dosering

I början av behandlingen rekommenderas att läkemedlet tas en gång dagligen i en dos på 125-250 mg 1-2 timmar före frukost, och vid fraktionerad administrering bör den andra dosen penicillamin tas 2-3 timmar före middagen. Detta beror på att mat avsevärt minskar läkemedlets absorption och biotillgänglighet.

Penicillamin förskrivs endast efter måltider om intag före måltider orsakar utveckling av symtom på gastrointestinala lesioner.

Efter 8 veckor ökas dosen med 125–250 mg/dag. Man tror att 8 veckor är den optimala tiden för att utvärdera den kliniska effekten av penicillaminbehandling. En ökning av dosen med 125 mg/dag är indicerad om illamående, kräkningar, aptitlöshet och andra tecken på toxikos uppstår. Om den dagliga dosen penicillamin når 1 g delas den upp i två doser. Under behandlingen bör en fast dos av läkemedlet inte användas, utan man bör försöka välja den optimala doseringen beroende på den kliniska effekten.

Vid behandling med penicillamin rekommenderas att förskriva vitamin B6 (pyridoxin) i en dos på 50–100 mg/dag och multivitamintillskott, särskilt hos patienter med nutritionsstörningar. Även om kliniska tecken på pyridoxinbrist är extremt sällsynta, finns det beskrivningar av observationer hos patienter med perifer neuropati, som endast kunde stoppas genom introduktion av pyridoxin.

Under behandlingen är noggrann övervakning av patienterna nödvändig, inklusive klinisk undersökning, blodprover (inklusive trombocytantal) och urinprov varannan vecka under de första månaderna av behandlingen och därefter minst en gång i månaden.

Allmänna egenskaper

Eftersom penicillamin är en vattenlöslig substans absorberas den väl i den övre mag-tarmkanalen och utsöndras i urinen som oxiderade metaboliter. Den har förmågan att finnas kvar i vävnaderna under lång tid efter att behandlingen avslutats.

Verkningsmekanism för penicillamin

Verkningsmekanismen för penicillamin vid reumatiska sjukdomar är inte helt klarlagd. Läkemedlet används dock vid inflammatoriska reumatiska sjukdomar, eftersom det ger olika immunologiska och antiinflammatoriska effekter vid behandling av patienter in vitro.

1. De vattenolösliga aktiva sulfhydrylgrupperna i D-penicillamin kan kelatera tungmetaller, inklusive koppar, zink och kvicksilver, och delta i sulfhydryldisulfidutbytesreaktionen. Denna mekanism tros vara ansvarig för D-penicillamins förmåga att minska kopparnivåerna vid Wilsons sjukdom.
2. Interaktionen mellan D-penicillamin och aldehydgrupperna i kollagen leder till störningar i tvärbindningen av kollagenmolekyler och en ökning av innehållet av vattenlösligt kollagen.
3. Utbyte av sulfhydryl (SH)-grupper i D-penicillaminmolekylen och disulfidbindningar mellan kedjor leder till bildandet av RF IgM-polymermolekyler, vars individuella subenheter är sammanlänkade av SS-bryggor.

De antiinflammatoriska effekterna av penicillamin beror på:

• selektiv hämning av aktiviteten hos CD4 T-lymfocyter (T-hjälpare); hämning av syntesen av gammainterferoner och IL-2 av CD4 T-lymfocyter;
• undertryckande av RF-syntes, bildning av CIC och dissociation av RF-innehållande immunkomplex;
• antiproliferativ effekt på fibroblaster.

Biverkningar av penicillamin

Under behandling med penicillamin kan olika biverkningar utvecklas.

Frekvent, mild (kräver inte utsättning av läkemedlet):

• minskad smakkänslighet;
• dermatit;
• stomatit;
• illamående;
• aptitlöshet.

Ofta allvarliga (kräver utsättning av behandling):

• trombocytopeni;
• leukopeni; proteinuri/nefrotiskt syndrom.

Sällsynt tung:

• aplastisk anemi;
• autoimmuna syndrom (myasthenia gravis, pemfigus, systemisk lupus erythematosus, Goodpastures syndrom, polymyosit, torrt Sjögrens syndrom).

Den viktigaste faktorn som begränsar användningen av penicillamin inom reumatologi är frekventa biverkningar. Vissa av dem är dosberoende och kan stoppas genom ett kortvarigt behandlingsavbrott eller en minskning av läkemedlets dos. Andra biverkningar är förknippade med idiosynkrasi och är inte dosberoende. De flesta biverkningarna av penicillamin utvecklas under de första 18 månaderna av behandlingen; biverkningar uppstår mer sällan under andra behandlingsperioder.

Klinisk effekt av penicillamin

Penicillamin används vid behandling av aktiv reumatoid artrit, inklusive de med olika systemiska manifestationer (vaskulit, Feltys syndrom, amyloidos, reumatoid lungsjukdom); palindromisk reumatism; vissa former av juvenil artrit som reservläkemedel.

Användningen av läkemedlet är också effektiv vid diffus sklerodermi.

Läkemedlet är inte effektivt vid AS.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]