Azatioprin

Det finns två huvudsakliga purinanaloger - 6-merkaptopurin och azatioprin, men endast den senare används för närvarande i klinisk praxis.

6-merkaptopurin är en analog till hypoxantin, där 6-OH-radikalen är ersatt av en tiolgrupp. Azatioprin är i sin tur en molekyl som skiljer sig från 6-merkaptopurin genom att den har en imidazolring i S-positionen. Jämfört med 6-merkaptopurin absorberas azatioprin bättre vid oralt intag och har en längre verkningstid. I kroppen metaboliseras azatioprin i erytrocyter och levern för att bilda biologiskt aktiva molekyler (6-tioguanin och 6-tioinosinsyra) och utsöndras via njurarna.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Behandlingstaktik

För att utesluta akut överkänslighetsreaktion mot azatioprin bör behandlingen inledas med en testdos på 25–50 mg per dag under den första veckan.

Därefter ökas dosen med 0,5 mg/kg per dag var fjärde vecka. Den optimala dosen är 1–3 mg/kg per dag. I början av behandlingen är det nödvändigt att regelbundet (varje vecka) utföra ett allmänt blodprov (med bestämning av antalet trombocyter), och när en stabil dos uppnås bör laboratorieövervakning utföras var 6–8:e vecka. Man bör komma ihåg att effekten av azatioprin börjar visa sig tidigast 5–12 månader efter behandlingsstart. Azatioprindosen bör minskas avsevärt (med 50–75 %) hos patienter som får allopurinol eller har njursvikt.

Allmänna egenskaper

Enligt sin verkningsmekanism tillhör azatioprin en klass av substanser som kallas "antimetaboliter". Det har förmågan att inkluderas som en "falsk bas" i DNA-molekylen och därmed störa dess replikation. Azatioprin anses vara ett fasspecifikt läkemedel som påverkar celler i en viss tillväxtfas, främst i G-fasen. I högre doser stör azatioprin RNA- och proteinsyntesen i G1- och G2-faserna. Till skillnad från alkylerande medel har azatioprin cytostatisk snarare än cytotoxisk aktivitet.

Verkningsmekanism för azatioprin

Azatioprin orsakar perifer T- och B-lymfopeni, i höga doser minskar det nivån av T-hjälpare, och vid långvarig användning minskar det syntesen av antikroppar. Eftersom T-suppressorer är särskilt känsliga för azatioprins verkan kan syntesen av antikroppar dock öka något mot bakgrund av låga doser av läkemedlet. Azatioprin kännetecknas av att det hämmar aktiviteten hos NK-celler och K-celler, vilka deltar i utvecklingen av naturlig respektive antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet.

Klinisk tillämpning

Effekten av azatioprin vid en dos på 1,25–3 mg/kg/dag vid reumatoid artrit har bekräftats genom en serie kontrollerade studier. I allmänhet är den kliniska effekten av azatioprin vid reumatoid artrit jämförbar med den för cyklofosfamid, parenteralt administrerade guldpreparat, D-penicillamin och antimalarialäkemedel. Det antas att azatioprin vid reumatoid artrit bör förskrivas till äldre patienter med en debut som liknar polymyalgia rheumatica, när en steroidsparande effekt krävs.

Vid systemisk lupus erythematosus observerades inga signifikanta skillnader i klinisk effekt mellan patientgrupper som endast fick glukokortikoider eller glukokortikoider i kombination med azatioprin, enligt korttidsobservationer (1-2 år). Vid utvärdering av behandlingsresultaten efter 5-15 år fann man dock att kombinationsbehandling har vissa fördelar, inklusive att bromsa utvecklingen av njurskador, minska antalet exacerbationer och möjligheten att använda en lägre underhållsdos av glukokortikoider. Hos patienter som får azatioprin ökar dock frekvensen av olika biverkningar signifikant, inklusive infektiösa komplikationer (särskilt herpes zoster), äggstockssvikt, leukopeni, leverskador och ökad risk för tumörer.

Vid idiopatiska inflammatoriska myopatier svarar ungefär en tredjedel av patienterna som är resistenta mot glukokortikoider på den vanligen använda dosen azatioprin (2–3 mg/kg/dag), och den steroidsparande effekten observeras i hälften av fallen, vilket är något sämre än vid metotrexatbehandling. Den maximala kliniska och laboratoriemässiga effekten av azatioprinbehandling uppträder först efter 6–9 månader. Underhållsdosen av läkemedlet är 50 mg/dag.

Resultat från små kontrollerade studier indikerar azatioprins effektivitet vid psoriasisartrit, Reiters syndrom och Behcets sjukdom.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]