Patogenesen av juvenil kronisk artrit

Patogenesen för juvenil reumatoid artrit har studerats intensivt under senare år. Sjukdomens utveckling baseras på aktivering av både cellulär och humoral immunitet.

Ett främmande antigen absorberas och bearbetas av antigenpresenterande celler (dendritiska celler, makrofager och andra), som i sin tur presenterar det (eller information om det) för T-lymfocyter. Interaktionen mellan en antigenpresenterande cell och CD4 ⁺ -lymfocyter stimulerar deras syntes av motsvarande cytokiner. Interleukin-2 (IL-2), som produceras under aktiveringen av typ 1 T-hjälpare, interagerar med specifika IL-2-receptorer på olika celler i immunsystemet. Detta orsakar klonal expansion av T-lymfocyter och stimulerar tillväxten av B-lymfocyter. Det senare leder till massiv syntes av immunoglobuliner G av plasmaceller, ökad aktivitet av naturliga mördare och aktiverar makrofager. Interleukin-4 (IL-4), syntetiserat av typ 2 T-hjälpare, orsakar aktivering av den humorala komponenten av immunitet (antikroppssyntes), stimulering av eosinofiler och mastceller samt utveckling av allergiska reaktioner.

Aktiverade T-lymfocyter, makrofager, fibroblaster och synoviocyter kan producera en viss uppsättning proinflammatoriska cytokiner, vilka spelar en betydande roll i utvecklingen av systemiska manifestationer och för att upprätthålla kronisk inflammation i lederna.

Cytokiner vid juvenil reumatoid artrit

Cytokiner är en grupp polypeptider som medierar immunsvaret och inflammation. De aktiverar celltillväxt, differentiering och aktivering. Cytokiner kan produceras av ett stort antal celler, och de som produceras av leukocyter kallas interleukiner. Det finns för närvarande 18 kända interleukiner. Leukocyter producerar också interferon-gamma och tumörnekrosfaktorerna alfa och beta.

Alla interleukiner är indelade i två grupper. Den första gruppen inkluderar IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 och IL-10, de ger immunreglering, i synnerhet proliferation och differentiering av lymfocyter. Den andra gruppen inkluderar IL-1, IL-6, IL-8 och TNF-alfa. Dessa cytokiner ger utveckling av inflammatoriska reaktioner. Föregångaren till T-lymfocyter (T-lymfocyter) är differentierad till två huvudtyper av T-hjälpare. Graden av polarisering och heterogenitet hos T-lymfocyter återspeglar naturen hos antigenstimuli riktade mot vissa celler. Polarisering av Th1/2 bestäms vid infektionssjukdomar: leishmaniasis, listerios, mykobakterieinfektion med helminter, såväl som i närvaro av icke-infektiösa persistenta antigener, i synnerhet vid allergier och autoimmuna sjukdomar. Dessutom ökar graden av lymfocytpolarisering med kronisk immunsvar. Differentiering av T-hjälpare sker huvudsakligen under inverkan av två cytokiner - IL-12 och IL-4. Interleukin-12 produceras av monocytiska antigenpresenterande celler, särskilt dendritiska, och orsakar differentiering av Th0 till Th1, vilket deltar i aktiveringen av den cellulära länken för immunitet. Interleukin-4 främjar differentiering av Th0 till Th2, vilket aktiverar den humorala länken för immunitet. Dessa två sätt att differentiera T-lymfocyter är antagonistiska. Till exempel hämmar IL-4 och IL-10, producerade av Th2-typen, aktiveringen av Th1-typen.

Th1 syntetiserar interleukin-2, interferon-gamma och tumörnekrosfaktor-beta, vilka orsakar aktivering av den cellulära komponenten i immuniteten. Th2-typ syntetiserar IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 och IL-13 - cytokiner som främjar aktivering av den humorala komponenten i immuniteten. Th0 kan producera alla typer av cytokiner.

Cytokiner delas konventionellt in i pro- och antiinflammatoriska, eller cytokinhämmare. Proinflammatoriska cytokiner inkluderar IL-1, TNF-alfa, IL-6, interferon-gamma, antiinflammatoriska cytokiner inkluderar IL-4, IL-10 och IL-13, såväl som IL-1-receptorantagonisten, transformerande tillväxtfaktor-beta-löslig receptor för tumörnekrosfaktorer. Obalans mellan pro- och α-inflammatoriska cytokiner ligger till grund för utvecklingen av den inflammatoriska processen; den kan vara akut, såsom vid borrelia, när en signifikant ökning av IL-1 och TNF-alfa observeras, och långvarig, såsom vid autoimmuna sjukdomar. En långvarig cytokinobalans kan vara en konsekvens av närvaron av ett persistent antigen eller en genetiskt bestämd obalans i cytokinnätverket. I närvaro av det senare, efter ett immunsvar mot ett utlösande ämne, vilket kan vara ett virus eller bakterier, återställs inte homeostasen och en autoimmun sjukdom utvecklas.

Analys av egenskaperna hos det cellulära svaret i olika varianter av förloppet av juvenil reumatoid artrit visade att det i den systemiska varianten finns ett blandat Thl/Th2-1-svar med en övervikt av aktiviteten hos typ 1-hjälpare. Pauciartikulära och polyartikulära varianter av förloppet av juvenil reumatoid artrit är i större utsträckning associerade med aktiveringen av den humorala länken för immunitet och produktionen av antikroppar, därför med den dominerande aktiviteten hos typ 2-hjälpare.

Med tanke på att cytokinernas biologiska effekt beror på deras koncentration och relation till deras hämmare, har ett antal studier genomförts för att identifiera en korrelation mellan aktiviteten hos olika varianter av juvenil reumatoid artrit och cytokiner. Resultaten som erhållits under studiernas gång var tvetydiga. De flesta studier har visat att den systemiska varianten av sjukdomen korrelerar med en ökning av nivån av löslig IL-2-receptor, såväl som IL-6 och dess lösliga receptor, vilket förstärker aktiviteten hos själva cytokinet, en IL-1-antagonist, vars syntes stimuleras av IL-6. Syntesen av IL-6 förstärks också av TNF-alfa. Analys av nivåerna av lösliga TNF-receptorer av typ 1 och 2 visade deras ökning och korrelation med aktiviteten hos den systemiska varianten av juvenil reumatoid artrit.

Hos patienter med pauciartikulär juvenil reumatoid artrit och spondyloartropati upptäcktes huvudsakligen förhöjda nivåer av IL-4 och IL-10, vilket är förknippat med avsaknaden av utveckling av signifikanta erosiva förändringar i lederna, patientens funktionsnedsättning och ett bättre resultat av denna variant av sjukdomen, i motsats till polyartikulär och systemisk juvenil reumatoid artrit.

Immunopatogenes av juvenil kronisk artrit

Det okända antigenet uppfattas och bearbetas av dendritiska celler och makrofager, som i sin tur presenterar det för T-lymfocyter.

Interaktionen mellan antigenpresenterande celler (APC) och CD4+ lymfocyter stimulerar syntesen av motsvarande cytokiner. Interleukin-2, som produceras under aktiveringen av Thl, binder till specifika IL-2-receptorer, vilka uttrycks på olika celler i immunsystemet. Interaktionen mellan IL-2 och specifika receptorer orsakar klonal expansion av T-lymfocyter och ökar tillväxten av B-lymfocyter. Det senare leder till okontrollerad syntes av immunoglobuliner G (IgG) av plasmaceller, ökar aktiviteten hos naturliga mördarceller (NK) och aktiverar makrofager. Interleukin-4, som syntetiseras av Th2-celler, leder till aktivering av den humorala komponenten av immuniteten, vilket manifesteras genom syntes av antikroppar, samt till aktivering av eosinofiler, mastceller och utveckling av allergiska reaktioner.

Aktiverade T-lymfocyter, makrofager, fibroblaster och synoviocyter producerar också proinflammatoriska cytokiner, vilka spelar en ledande roll i utvecklingen av systemiska manifestationer och upprätthållandet av kronisk inflammation i lederna.

De olika kliniska och biologiska manifestationerna av systemisk juvenil reumatoid artrit, inklusive feber, utslag, artrit, lymfadenopati, muskelförtvining, viktminskning, anemi, akutfasproteinsyntes, aktivering av T- och B-celler, fibroblaster, synovialceller och benresorption, är associerade med ökad syntes och aktivitet av interleukin-1 (IL-1) alfa och beta, tumörnekrosfaktor alfa (TNF-alfa) och interleukin-6 (IL-6).

Proinflammatoriska cytokiner bestämmer inte bara utvecklingen av extraartikulära manifestationer, utan även aktiviteten hos reumatoid synovialvätska.

Reumatoid synovit tenderar från de första manifestationerna att bli kronisk med efterföljande utveckling av förstörelse av mjukvävnader, brosk och ben. Orsakerna till förstörelse av brosk och benvävnad drar särskild uppmärksamhet till sig. Förstörelse av alla komponenter i leden orsakas av bildandet av pannus, bestående av aktiverade makrofager, fibroblaster och aktivt prolifererande synovialceller. Aktiverade makrofager och synoviocyter producerar ett stort antal proinflammatoriska cytokiner: IL-1, TNF-alfa, IL-8, granulocytomakrofagkolonistimulerande faktor och IL-b. Proinflammatoriska cytokiner spelar en ledande roll i att upprätthålla kronisk inflammation och förstörelse av brosk och ben vid juvenil reumatoid artrit. Interleukin-1 och TNF-alfa stimulerar proliferationen av synoviocyter och osteoklaster, ökar syntesen av prostatandiner, kollagenas och stromelysin av synovialmembranceller, kondrocyter och osteoblaster, och inducerar syntes och utsöndring av andra cytokiner av synovialmembranceller, särskilt IL-6 och IL-8. Interleukin-8 förstärker kemotaxi och aktiverar polymorfonukleära leukocyter. Aktiverade leukocyter producerar ett stort antal proteolytiska enzymer, vilket förbättrar processen för brosk- och benresorption. Vid juvenil reumatoid artrit kan inte bara brosk utan även ben förstöras på avstånd från pannus på grund av påverkan av cytokiner som produceras av immunkompetenta celler och synovialmembranceller.

T-lymfocyter som stimuleras under immunreaktionen producerar osteoklastaktiverande faktor, vilket ökar osteoklastfunktionen och därigenom ökar benresorptionen. Frisättningen av denna faktor förstärks av prostaglandiner. Deras produktion vid juvenil reumatoid artrit ökar signifikant av olika typer av celler: makrofager, neutrofiler, synoviocyter, kondrocyter.

Således leder okontrollerade reaktioner från immunsystemet till utveckling av kronisk inflammation, ibland irreversibla förändringar i lederna, extraartikulära manifestationer och funktionsnedsättning hos patienter. Med tanke på att den etiologiska faktorn för juvenil reumatoid artrit är okänd, är dess etiotropa behandling omöjlig. Av detta följer den logiska slutsatsen att kontroll över förloppet av denna allvarliga invalidiserande process endast kan uppnås genom patogenetisk behandling, som målmedvetet påverkar mekanismerna för dess utveckling, i synnerhet undertrycker onormala reaktioner från immunsystemet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]