Patogenesen av inflammatorisk myopati

Förekomsten av inflammatoriska infiltrat vid dermatomyosit, polymyosit och inklusionskroppsmyosit indikerar främst vikten av autoimmuna mekanismer i patogenesen av dessa sjukdomar. Studier av HLA-antigener har visat att patienter med dermatomyosit och polymyosit oftare har HLA-DR3-antigenet i kopplingsobalans med HLA-B8. Emellertid har det vid ingen av dessa sjukdomar varit möjligt att identifiera ett antigen som skulle vara tillräckligt specifikt för att uppfylla kriterierna för en autoimmun sjukdom.

Vid dermatomyosit observeras svår angiopati i de intramuskulära kärlen med markant B-lymfocytinfiltration, och i den perimysiala kärlväggen finns avlagringar av immunglobuliner och komplementkomponenten C3. Komponenter av membranattackkomplexet (MAC) hos komplement C5b-9 kan detekteras immunhistokemiskt med hjälp av ljus- och elektronmikroskopi. Makrofager och cytotoxiska T-lymfocyter finns också, men i mindre utsträckning. Dessa data indikerar att komplementberoende skador på intramuskulära kapillärer medieras av immunglobuliner eller immunkomplex och sannolikt leder till en minskning av kapillärdensiteten med utveckling av ischemi, mikroinfarkter och efterföljande inflammatorisk muskelskada. Vid dermatomyosit (men inte vid polymyosit) detekteras lokala skillnader i cytokinaktivitet när man studerar uttrycket av signaltransduktor och aktivator av transkription 1 (STAT 1). Koncentrationen av denna förening är särskilt hög i atrofiska perifascikulära muskelfibrer. Eftersom gammainterferon är känt för att aktivera STAT 1 in vitro, är det möjligt att det, tillsammans med ischemi, orsakar utveckling av patologiska förändringar i perifascikulära muskelfibrer vid dermatomyosit.

Vid polymyosit, till skillnad från dermatomyosit, är humorala immunmekanismer mindre viktiga än cellulära, och det huvudsakliga målet för immunattacken är endomysiet, inte perimysiet. Icke-nekrotiska muskelfibrer är omgivna och infiltrerade av CD8 ⁺ cytotoxiska lymfocyter, vars oligoklonalitet avslöjas genom T-cellsreceptortypning. B-lymfocyter, CD ⁺ lymfocyter och makrofager är mindre vanliga i de drabbade områdena av endomysiet. Dessa data indikerar att muskelfiberskador vid polymyosit medieras av cytotoxiska CD8 ⁺ lymfocyter, som känner igen antigena peptider associerade med MHC I-molekyler (major histocompatibility complex) på muskelfiberytan. En av mekanismerna för muskelfiberskador från cytotoxiska celler är frisättningen av mediatorn perforin. I en studie av muskelbiopsier erhållna från patienter med dermatomyosit och polymyosit, med hjälp av semikvantitativ PCR, immunohistokemi och konfokal lasermikroskopi, fann man att i nästan 50 % av CD8 ⁺ -lymfocyterna är perforinets orienteringsvektor riktad mot den muskelfiber som dessa lymfocyter är i kontakt med. Vid dermatomyosit var perforin i cytoplasman hos inflammatoriska T-celler orienterat mer kaotiskt. Således kan interaktionen mellan antigenet på muskelfiberns yta och T-cellsreceptorn initiera utsöndringen av perforin, vilket orsakar muskelfiberskador vid polymyosit.

En annan möjlig mekanism för muskelfiberskada involverar aktivering av Fas, vilket initierar en kaskad av programmerad celldöd (apoptos). Denna process studerades hos tre patienter med dermatomyosit, fem patienter med polymyosit, fyra patienter med CF och tre patienter med Duchennes muskeldystrofi (DMD). Fas detekterades inte i kontrollmuskeln, men detekterades i muskelfibrer och inflammatoriska celler i alla fyra sjukdomarna. Vid polymyosit och CF detekterades Fas i en högre andel muskelfibrer än vid dermatomyosit och DMD. B12, som skyddar celler från apoptos, detekterades dock också i en högre andel fibrer vid polymyosit och inklusionskroppsmyosit. Således kan potentiell känslighet för Fas-inducerad apoptos motverkas av den förstärkta skyddande effekten av B12. Det bör noteras att det för närvarande inte finns några bevis för att en apoptotisk kaskad utvecklas i muskelfibrer eller inflammatoriska celler vid polymyosit, dermatomyosit eller inklusionskroppsmyosit.

Muskelfibernekros förekommer också vid polymyosit, men är mindre signifikant än icke-nekrotisk fiberskada. Makrofager kan dominera i nekrotiska områden, medan CD8+ lymfocyter är mycket mindre vanliga. Således kan en humoral immunprocess också förekomma vid polymyosit, med muskelfiberskada medierad av antikroppar och eventuellt komplement snarare än cytotoxiska T-lymfocyter.

Antigenet som utlöser immunsvaret vid polymyosit är för närvarande okänt. Det har föreslagits att virus kan spela en provocerande roll, men alla försök att isolera specifika virala antigener från muskler vid polymyosit har misslyckats. Det finns dock förslag om att virus fortfarande kan vara involverade i att initiera en autoimmun reaktion mot muskelantigener hos mottagliga individer. Inklusionskropparna i inklusionskroppsmyosit identifierades initialt som "myxovirusliknande strukturer", men inga ytterligare bevis för ett viralt ursprung för inklusionerna eller filamenten i Mstrong har hittats. Vid inklusionskroppsmyosit, liksom vid polymyosit, kan virus dock vara ansvariga för att initiera värdresponsen som leder till muskelskada.

Autoimmun etiologi för inklusionskroppsmyosit anses vara den dominerande hypotesen, med tanke på myopatins inflammatoriska natur och kliniska likheter med polymyosit. Emellertid tyder den relativa resistensen mot immunsuppressiv behandling och den oväntade närvaron av beta-amyloid, parade veckade filament och hyperfosforylerat tau-protein i muskelfibrer på att patogenesen för inklusionskroppsmyosit kan likna den vid Alzheimers sjukdom och att förändrad amyloidmetabolism kan vara en nyckelfaktor i patogenesen. Även om inklusionskroppsmyosit är den vanligaste myopatin hos äldre, är kombinationen av Alzheimers sjukdom och inklusionskroppsmyosit sällsynt. Dessutom är icke-nekrotiska fibrer infiltrerade av cytotoxiska T-celler vid inklusionskroppsmyosit flera gånger vanligare än fibrer med kongofila amyloidavlagringar. Dessutom är muskelförändringarna vid inklusionskroppsmyosit inte helt specifika - membranösa vesiklar och filiforma inneslutningar har beskrivits vid okulofaryngeal dystrofi. Således verkar en autoimmun reaktion fortfarande vara en mer sannolik initierande faktor som leder till muskelskada än specifika störningar i amyloidmetabolismen som är ansvariga för neuronal skada vid Alzheimers sjukdom.

Den autoimmuna etiologin stöds också av en rapport som visar att icke-nekrotiska fibrer som uttryckte MHC-1 och var infiltrerade med CD8+ lymfocyter identifierades hos sju patienter med CF. DR3-allelen identifierades hos alla sju patienter. En annan studie noterade en mer begränsad användning av Va- och Vb-familjerna av T-cellsreceptorer i muskler jämfört med perifera blodlymfocyter, vilket indikerar selektiv målsökande och lokal proliferation av T-lymfocyter i inflammationsområden vid inklusionskroppsmyosit. En ökad incidens av paraproteinemi (22,8%) noterades också hos patienter med inklusionskroppsmyosit. Emellertid finns många komponenter av de amyloida plack som är karakteristiska för Alzheimers sjukdom i muskelfibrer vid inklusionskroppsmyosit, vilket säkerligen kräver en förklaring. Direkt överföring av beta-amyloidprekursorproteingenen till normala humana muskelfiberkulturer kan resultera i uppkomsten av kongofili, beta-amyloidpositiva filament och kärntubulofilamentösa inneslutningar, vilket tyder på att ökat amyloiduttryck kan utlösa en patologisk kaskad. Vidare har det visats att de flesta proteiner som ackumuleras i CF (inklusive beta-amyloid och tau) finns vid den mänskliga neuromuskulära förbindelsen.

Hypoteser som kopplar utvecklingen av inklusionskroppsmyosit till en autoimmun process och amyloidmetabolismrubbning utesluter inte ömsesidigt. Det är möjligt att en autoimmun reaktion initierar en patologisk process, som därefter förstärks av amyloidhyperuttryck. Resistensen hos de flesta patienter med inklusionskroppsmyosit mot immunsuppressiv behandling utesluter inte den autoimmuna hypotesen och kan förklaras av det faktum att den autoimmuna reaktionen endast utlöser en patologisk kaskad, inklusive amyloidmetabolismrubbning, och sedan fortskrider oberoende av immunologiska processer. Till exempel innehåller 75 % av vakuoliserade muskelfibrer hos patienter med inklusionskroppsmyosit inklusioner som är färgade för neuronal och inducerbar kväveoxidsyntetas och nitrotyrosin. Detta indikerar möjligheten till ökad produktion av fria radikaler, vilka kan spela en viss roll i patogenesen, men är resistenta mot immunsuppressiv behandling. Oxidativ stress kan bidra till bildandet av multipla deletioner i mitokondriellt DNA som finns vid inklusionskroppsmyosit. Även om den patologiska processen antas utlösas av ett svar på ett antigen, indikerar den okända naturen hos de antigenaktiverande cytotoxiska T-cellerna och bristen på klarhet kring frågan om amyloidavsättning att varken den autoimmuna processen eller hypotesen om amyloidöveruttryck ensamma tillfredsställande kan förklara patogenesen av inklusionskroppsmyosit. Således kan dessa hypoteser inte tjäna som en grund för rationellt val av behandling för denna sjukdom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]