Patogenes av inflammatorisk myopati

Förekomsten av inflammatoriska infiltrationer med dermatomyosit, polymyosit och myosit med inklusioner visar först och främst vikten av autoimmuna mekanismer vid patogenesen av dessa sjukdomar. Studier av HLA-antigener har visat att patienter med dermatomyosit och polymyosit är mer benägna att ha HLA-DR3-antigen i en icke-jämviktsbindning till HLA-B8. Ingen av dessa sjukdomar har emellertid kunnat identifiera ett antigen som är tillräckligt specifikt för att uppfylla kriterierna för en autoimmun sjukdom.

Dermatomyosit avslöjade allvarliga angiopati intramuskulära fartyg med markant infiltration av B-lymfocyter och vaskulär vägg perimysium - avsättning av immunglobuliner och komplementkomponent SOC. Komponenterna i membran- koaguleringskomplexet (MAK) av komplement C5b-9 kan detekteras immunohistokemiskt genom ljus och elektronmikroskopi. Det finns också makrofager och cytotoxiska T-lymfocyter, men i mindre utsträckning. Indikerar dessa data att de komplementberoende skador medierad intramuskulära kapillärer immunoglobuliner eller immunkomplex och förmodligen leder till en reduktion i kapillär densitet till utvecklingen av ischemi microinfarcts och efterföljande inflammatoriska muskel lesioner. Dermatomyosit (men inte när polymyosit) detekterade lokala skillnader i cytokinaktivitet vid uttryck studie signalgivar och aktivator av transkription 1 (STAT 1). Koncentrationen av denna förening är särskilt hög i atrofiska periphasikulära muskelfibrer. Eftersom det är känt att gamma-interferon aktiverar STAT 1 in vitro, är det möjligt att det, tillsammans med ischemi, förorsakar utveckling av patologiska förändringar i muskelfibrerna perifastsikulyarnyh dermatomyosit.

När polymyosit, dermatomyosit, i motsats till humorala immunmekanismer är mindre viktiga än cellen, och det främsta målet för immunattack är endomysium, perimysium istället. Inte utsätts för nekros av muskelfibrerna är omgivna och infiltrerade CD8 ⁺ - cytotoxiska lymfocyter, som avslöjas genom att skriva oligoclonality av T-cellreceptorer. B-celler, CD ⁺ lymfocyter och makrofager är mindre vanliga i de drabbade områdena i endomysium. Dessa data tyder på att den skada av muskelfibrer med polymyosit medierad cytotoxiska CD8 ⁺ lymfocyter som känner igen antigena peptider bundna till molekyler av det huvudsakliga histokompatibilitetskomplexet (MHC) I på ytan av muskelfibrerna. En av mekanismerna för skador på muskelfiberceller är cytotoxisk mediatorfrisättning perforin. I studien av muskelbiopsier erhållna från patienter med polymyosit och dermatomyosit, med användning av semikvantitativ PCR, immunhistokemi och konfokalt lasermikroskop avslöjade att nästan 50% av CD8 ⁺ lymfocyter perforin orienteringsvektorn pekar mot muskelfibrerna med vilken dessa celler bringas i kontakt. Dermatomyosit perforin var mer slumpmässigt orienterade i cytoplasman av inflammatoriska T-celler. Sålunda kan interaktionen mellan antigenet på ytan av muskelfibern och T-cellreceptorn utlösa utsöndring av perforin, som orsakar skador av muskelfibrer med polymyosit.

En annan möjlig mekanism för skador på muskelfibrer är associerad med aktivering av Fas, som initierar en kaskad av programmerad celldöd (apoptos). Denna process studerades hos tre patienter med dermatomyosit, fem patienter med polymyosit, fyra patienter med MW och tre patienter med Duchenne muskeldystrofi (DMD). Fas detekterades inte i kontrollgruppernas muskler, men hittades i muskelfibrer och inflammatoriska celler i alla fyra sjukdomarna. Med polymyosit och MB detekterades Fas i en högre andel muskelfibrer än med dermatomyosit och MDC. I polymyosit och myosit med inklusioner i en högre procentandel fibrer detekterades emellertid B12, vilket skyddar celler från apoptos. Sålunda kan den potentiella känsligheten för Fas- inducerad apoptos motverkas genom att den skyddande effekten av B12 förbättras. Det bör noteras att det för närvarande inte finns några bevis för att en kaskad av apoptos utvecklas i muskelfibrer eller inflammatoriska celler i polymyosit, dermatomyosit eller myosit med inklusioner.

Nekros av muskelfibrer uppträder med polymyosit, men mindre betydelse för icke-nekrotisk fiberskada. I nekroszonerna kan makrofager dominera, medan CD8 + lymfocyter är mycket mindre vanliga. Således kan i polymyositis en humoral immunförlopp också inträffa i vilken skada på muskelfibrer medieras av antikroppar och möjligen genom komplement snarare än av cytotoxiska T-lymfocyter.

Antigenet som utlöser ett immunsvar i polymyosit är för närvarande okänt. Det antogs att dessa eller andra virus kan provocera en provokerande roll, men alla försök att isolera specifika virusantigener från muskler i polymyosit har misslyckats. Ändå finns det förslag på att virus fortfarande kan delta i att initiera en autoimmun reaktion mot muskelantigener i predisponerade individer. Inkluderingar i myosit med inklusioner identifierades först som "myxovirusliknande strukturer", men efterföljande bekräftelse av virusets ursprung av inneslutningar eller filament med Mstrong kunde inte hittas. Men med myosit med inklusioner, som med polymyosit, kan virus vara ansvariga för att initiera en "värd" -reaktion som leder till muskelskador.

Autoimmun etiologi av myosit med inneslutningar anses vara den dominerande hypotesen, med tanke på den typ av inflammatoriska myopatier och kliniska likheter med polymyosit. Emellertid att den relativa beständig immunosuppressiv behandling och oväntad närvaro av beta-amyloid, parade krusade filament och hyperfosforylerat tau-protein i muskelfibrerna antyder att patogenesen av myosit med inneslutningar kan vara liknande till patogenesen av Alzheimers sjukdom och att den modifierade amyloid metabolism kan vara en nyckelfaktor i patogenesen. Trots det faktum att myositis med inneslutningar - den vanligaste myopati äldre, kombinationen av Alzheimers sjukdom och myosit med integration sällan observeras. Dessutom, när inneslutningar myositis nonnecrotizing fibrer infiltrerats av cytotoxiska T-celler finns i några få gånger större än fibern med kongofil amyloid inneslutningar. Dessutom förändringar i myosit muskelinneslutningar inte är absolut specifika - membran blåsor och fintrådiga inneslutningar som beskrivs med okulofaringealnoy dystrofi. Således verkar autoimmun reaktion ännu mer sannolikt den initierande faktor som leder till muskelskada än den specifika amyloiden rubbningar som orsakar skada på nervceller i Alzheimers sjukdom.

Autoimmun etiologi och bekräftar anslutningen, varvid i sju patienter med MW nonnecrotizing fibrer identifierades som uttryckte MHC-1 och infiltrerades CD8 + lymfocyter. Allele DR3 identifierades i alla sju patienter. I en annan studie, som beskrivs i mer begränsad användning Va- och Vb-familjer av T-cellreceptorer i muskler, i jämförelse med perifera blodlymfocyter, vilket tyder på att den lokala selektiva målsökande och proliferation av T-lymfocyter i områden av inflammation vid myosit med inneslutningar. Det fanns också en ökad upptäckt av paraproteinemi (22,8%) hos patienter med myosit med inklusioner. I myositmuskelens muskelfibrer med inklusioner finns emellertid många komponenter av amyloidplakor som är karakteristiska för Alzheimers sjukdom, vilket förvisso kräver förklaring. Direkt överföring protein-amyloidprekursorprotein genen i kulturen av humana normala muskelfibrer kan leda till uppkomsten kongofilii, beta-amyloid-positiva trådar och kärn Tubulo-filamentöst inneslutningar. Detta indikerar att ökat uttryck av amyloid kan utlösa en patologisk kaskad. Dessutom har det visat sig att de flesta proteiner som ackumuleras med MB (inklusive beta-amyloid och tau-protein) finns närvarande i neuromuskulär synaps hos människor.

Hypoteser länka utveckling myosit inneslutningar med autoimmun process och brott amyloid metabolism, utesluter inte varandra. Det är möjligt att en autoimmunreaktion initierar en patologisk process, vilken därefter amplifieras genom överuttryck av amyloid. Resistansen hos de flesta patienter med myosit inneslutningar för immunsuppressiva terapi utesluter inte och autoimmun hypotes kan förklaras av det faktum att autoimmun reaktion startar först patologisk kaskad, inklusive metabolisk sjukdom och innefattande amyloid, och vidare den redan förekommer oberoende av immunologiska processer. Till exempel, 75% vakuoliserade muskelfibrer i patienter med myosit med inneslutningar innehåller inneslutningar som fläck på neuronal och inducerbar kväveoxidsyntas och nitrotyrosin. Detta indikerar möjligheten till ökad produktion av fria radikaler, vilket kan spela en roll i patogenes men är resistent mot immunosuppressiv terapi. Oxidativ stress kan bidra till bildandet av multipla deletioner i mitokondriellt DNA som finns i myosit med inklusioner. Även om vi antar att den patologiska processen startar en reaktion på antigen, det okända natur antigen, aktivera cytotoxiska T-celler, och brist på klarhet i frågan om amyloidavlagringar tyder på att varken den autoimmuna processen, eller en hypotes överuttryck av amyloid inte ensam på ett tillfredsställande sätt kan förklara patogenesen av myosit med inklusioner. Således kan dessa hypoteser inte tjäna som grund för ett rationellt val av terapi för denna sjukdom.

[1], [2], [3], [4], [5]