Patogenesen av aplastisk anemi

Enligt moderna koncept baserade på ett flertal kulturella, elektronmikroskopiska, histologiska, biokemiska och enzymatiska forskningsmetoder är tre huvudmekanismer viktiga i patogenesen av aplastisk anemi: direkt skada på pluripotenta stamceller (PSC), förändringar i stamcellens mikromiljö och, som ett resultat, hämning eller störning av dess funktion; och ett immunopatologiskt tillstånd.

Enligt moderna koncept är orsaken till pancytopeni på cellulär och kinetisk nivå en signifikant minskning av antalet PSC och mer mogna prekursorer till erytro-, myelo- och trombocytopoies. En viss roll spelar också en kvalitativ defekt hos kvarvarande stamceller, uttryckt i deras oförmåga att producera ett tillräckligt antal mogna avkommor. PSC-defekten är en primär sjukdom som manifesterar sig eller intensifieras under påverkan av olika etiologiska faktorer. Primäriteten hos PSC-defekten, som en ledande faktor i patogenesen av aplastisk anemi, baseras på detektionen av en kraftig minskning av benmärgscellernas kolonibildande förmåga hos patienter, vilken kvarstår även under perioden med klinisk och hematologisk remission, och detektionen av morfologiskt defekta hematopoetiska celler, vilket indikerar PSC:ernas funktionella underlägsenhet. Det har fastställts att när nivån av PSC minskar med mer än 10 % från normen, uppstår en obalans i differentierings- och proliferationsprocesser med dominerande differentiering, vilket troligtvis förklarar minskningen av benmärgens kolonibildande förmåga. PSC-defektens förekomst vid aplastisk anemi bekräftas av följande fakta:

• Utvecklingen av aplastisk anemi är möjlig mot bakgrund av att ta kloramfenikol (levomycetin), vilket irreversibelt hämmar införandet av aminosyror i mitokondriella proteiner och RNA-syntes i benmärgsföregångarceller, vilket leder till en störning av deras proliferation och differentiering;
• strålningsexponering orsakar död av en del av PSC och förändringar som utvecklas i stamsystemet hos bestrålade individer kan vara orsaken till aplastisk anemi;
• effektiviteten av allogen benmärgstransplantation vid aplastisk anemi har bevisats;
• Sambandet mellan aplastisk anemi och klonala sjukdomar har bekräftats - omvandlingen av aplastisk anemi till paroxysmal nattlig hemoglobinuri, myelodysplastiskt syndrom och akut myeloblastisk leukemi är möjlig.

Man tror för närvarande att minskningen av den hematopoetiska progenitorpoolen medieras av mekanismen för programmerad celldöd (apoptos). Orsaken till utvecklingen av hematopoetisk aplasi är troligen ökad apoptos av stamceller. Ökad mottaglighet hos stamceller för apoptos kan vara medfödd (en sådan mekanism har postulerats för kongenital aplasi) eller inducerad av hyperuttryck av proapoptotiska gener av aktiverade deltagare i immunsvaret (idiopatisk aplasi, aplasi efter infusioner av donatorlymfocyter) eller myelotoxiska effekter (γ-strålning). Det har fastställts att minskningshastigheten för progenitorpoolen och specifika effektormekanismer för apoptos skiljer sig åt i olika varianter av AA.

En viktig aspekt av patogenesen för aplastisk anemi är patologin i den hematopoetiska mikromiljön. En primär defekt i cellerna i den hematopoetiska mikromiljön är möjlig, vilket framgår av en minskning av den kolonibildande funktionen hos benmärgsfibroblaster och en förändring i de ultrastrukturella och ultracytokemiska indexen för celler i benmärgsstromal mikromiljö. Således noteras hos patienter med aplastisk anemi, tillsammans med total fettdegeneration, förändringar som är gemensamma för alla stromala celler, oavsett deras lokalisering i benmärgsparenkym. Dessutom upptäcktes en ökning av innehållet av mitokondrier, ribosomer och polysomer i cellernas cytoplasma. En defekt i benmärgsstromas funktion är möjlig, vilket leder till en minskning av stromala cellers förmåga att utsöndra hematopoetiska tillväxtfaktorer. Virus spelar en betydande roll i att förändra den hematopoetiska mikromiljön. Det är känt att det finns en grupp virus som kan påverka benmärgsceller - dessa är hepatit C-virus, denguevirus, Epstein-Barr-virus, cytomegalovirus, parvovirus B19, humant immunbristvirus. Virus kan påverka hematopoetiska celler både direkt och genom förändringar i den hematopoetiska mikromiljön, vilket framgår av detektionen av flera patologiska inneslutningar i kärnan hos nästan alla stromala celler enligt elektronmikroskopi. Persistenta viruspartiklar kan påverka cellernas genetiska apparat, vilket förvränger tillräckligheten i överföringen av genetisk information till andra celler och stör intercellulära interaktioner, vilka kan ärvas.

Immunologiska mekanismer för utveckling av aplastisk anemi är betydande. Olika immunfenomen har beskrivits som kan rikta sig mot hematopoetisk vävnad: ökad aktivitet av T-lymfocyter (främst med CD8-fenotypen) med ökad produktion av interleukin-2 och hämning av interleukin-1, hämning av naturlig mördaraktivitet, försämrad mognad av monocyter till makrofager, ökad produktion av interferon och möjligen närvaron av antikroppar som hämmar aktiviteten hos kolonibildande celler. Ökat uttryck av DR2-histokompatibilitetsantigener och förhöjda nivåer av tumörnekrosfaktor, som är en potentiell hämmare av hematopoesen, har rapporterats. Dessa immunologiska förändringar leder till hämning av hematopoesen och bidrar till utvecklingen av hematopoetisk aplasi.

Således är utvecklingen av aplastisk anemi baserad på multifaktoriella patologiska mekanismer.

Som ett resultat av den skadliga effekten genomgår benmärgen hos patienter med aplastisk anemi ett antal betydande förändringar. Oundvikligen minskar innehållet av prolifererande hematopoetiska celler, vilket leder till en varierande grad av minskning av benmärgens celluläritet (kärnbildning), samt till att benmärgen ersätts med fettvävnad (fettinfiltration), en ökning av antalet lymfoida element och stromala celler. I svåra fall sker en nästan fullständig försvinnande av hematopoetisk vävnad. Det är känt att erytrocyternas livslängd förkortas vid aplastisk anemi, vilket vanligtvis beror på en minskning av aktiviteten hos enskilda erytroida enzymer, medan en ökning av nivån av fetalt hemoglobin noteras under en förvärring av sjukdomen. Dessutom har det fastställts att intramedullär destruktion av erytroida celler sker.

Leukopoesens patologi manifesteras av en minskning av antalet granulocyter och en kränkning av deras funktion, det finns strukturella förändringar i lymfoidpoolen i kombination med en kränkning av lymfocyternas kinetik. Minskade indikatorer på humoral immunitet (koncentration av immunoglobuliner G och A) och ospecifika försvarsfaktorer (beta-lysiner, lysozym). Störningar i trombopoiesen uttrycks i trombocytopeni, en kraftig minskning av antalet megakaryocyter i benmärgen, olika morfologiska förändringar. Trombocyternas livslängd förkortas måttligt.

I patogenesen av ärftliga aplastiska anemier läggs stor vikt vid genetiska defekter och inverkan av ogynnsamma effekter i de tidiga stadierna av embryogenesen. För närvarande har det fastställts att förekomsten av ärftliga aplastiska anemier är associerad med en ökad medfödd tendens hos PSC till apoptos. Fanconis anemi kan ärvas autosomalt recessivt; cirka 10-20% av patienterna är födda från blodsband. Cytogenetiska studier utförda på barn med Fanconis anemi avslöjade tydliga förändringar i kromosomstrukturen i form av olika kromosomavvikelser (kromatidbrott, luckor, omorganiseringar, utbyten, endoreduplikationer) orsakade av förändringar i kromosomerna 1 och 7 (fullständig eller partiell deletion eller transformation). Tidigare trodde man att patogenesen av Fanconis anemi var baserad på en defekt i DNA-reparation, eftersom många medel som kallas klastogener används för att diagnostisera Fanconis anemi, vilket tyder på ovan nämnda mekanism. Dessa medel (mitomycin C, diepoxybutan, kvävesenap) skadar DNA genom att orsaka tvärbindningar mellan strängarna, tvärbindningar inom strängarna och brott. För närvarande är en alternativ hypotes att den ökade känsligheten hos Fanconis anemiceller för mitomycin C beror på skador orsakade av syreradikaler, snarare än avvikelser i DNA-tvärbindningarna. Fria syreradikaler inkluderar superoxidanjon, väteperoxid och hydroxylradikal. De är mutagener, och hydroxyljon i synnerhet kan orsaka kromosomavvikelser och DNA-brott. Olika avgiftningsmekanismer finns för att avlägsna fria syreradikaler och skydda celler från skador. Dessa inkluderar de enzymatiska systemen superoxiddismutas (SOD) och katalas. Tillsats av SOD eller katalas till lymfocyter hos patienter med Fanconis anemi minskar kromosomskador. Kliniska studier med rekombinant SOD har visat att dess administrering i vissa fall minskar antalet brott. De erhållna uppgifterna tjänade som grund för att ompröva rollen av fria syreradikaler i förekomsten av ökad känslighet hos celler hos patienter med Fanconis anemi för mitomycin C och för att studera rollen av apoptos i denna situation. Mitomycin C existerar i inaktiverat tillstånd och som en oxid. Många enzymer i cellen kan katalysera förlusten av en elektron i mitomycin C-molekylen, som blir mycket aktiv. Vid låga syrekoncentrationer, som finns i celler i hypoxiska cellinjer, reagerar mitomycin C med DNA och leder till bildandet av tvärbindningar. Men vid höga syrekoncentrationer, som är typiska för normal cellkultur, överoxideras mitomycin C av syre för att bilda fria syreradikaler, och dess förmåga att tvärbinda DNA minskar avsevärt. Apoptosstudier med speciella forskningssystem har visat att vid låga (5 %) syrekoncentrationer finns det inga skillnader i svårighetsgraden av apoptos i normala celler och celler hos patienter med Fanconis anemi. Men vid höga syrekoncentrationer (20 %),som främjar bildandet av fria radikaler under inverkan av mitomycin C, är apoptos i celler hos patienter med Fanconis anemi mer uttalad och kvalitativt annorlunda än i normala celler.

Vid Blackfan-Diamond-anemi har det fastställts att sjukdomen inte är förknippad med vare sig en förlust av mikromiljöns förmåga att stödja erytropoesen eller med ett immunsvar mot erytroida prekursorer (studier som stöder denna hypotes har visat transfusionsberoende alloimmunisering). Den mest sannolika hypotesen för utveckling av Blackfan-Diamond-anemi är en intracellulär defekt i signaltransduktionsmekanismer eller transkriptionsfaktorer i stadiet av tidig hematopoies (den tidigaste erytroida prekursorn eller pluripotenta stamcellen). Sådana förändringar kan leda till ökad känslighet hos erytroida celler för apoptos: när de odlas in vitro utan erytropoietin går sådana celler in i programmerad celldöd snabbare än normala celler från kontrollgruppsindivider.

Genetik för Blackfan-Diamond-anemi: mer än 75 % av fallen är sporadiska, 25 % av patienterna har en mutation i genen belägen på kromosom 19ql3, som kodar för ribosomalt protein S19. Konsekvensen av denna mutation är utvecklingen av Blackfan-Diamond-anemi. Genmutationen hittades i både sporadiska och familjära fall av anemi, när flera patienter med denna anemi observerades i en familj. Familjära fall inkluderar en tydlig dominant nedärvning av anemi hos probanden och hos en av föräldrarna eller förekomsten av anomalier hos syskon födda efter varandra; möjligheten till autosomalt recessiva och X-länkade nedärvningstyper kan inte uteslutas. Slumpmässiga anomalier hittades hos de flesta patienter med Blackfan-Diamond-anemi, till exempel anomalier i kromosom 1 och 16.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]