Orsaker till och patogenes vid generaliserad lipodystrofi

Orsaken till generaliserat lipodystrofisyndrom är okänd. Sjukdomens utveckling kan utlösas av olika ogynnsamma faktorer (infektion, kranioherbeligt trauma, kirurgi, graviditet och förlossning, olika typer av stressiga situationer). I vissa fall kan orsaken till sjukdomen inte fastställas. Det finns kända fall av både medfött och förvärvat generaliserat lipodystrofisyndrom. Sjukdomen förekommer främst hos kvinnor och manifesterar sig i de flesta fall före 40 års ålder.

De flesta forskare ansluter sig till den "centrala" teorin om ursprunget till generaliserat lipodystrofisyndrom. Denna teori stöds övertygande av resultaten från en serie vetenskapliga studier som genomfördes 1963-1972 av LH Louis et al. Dessa författare isolerade ett proteinämne från urinen hos patienter som lider av generaliserat lipodystrofisyndrom, vilket, när det systematiskt administrerades till försöksdjur, orsakade en klinisk bild av sjukdomen, och när det administrerades till människor en gång, orsakade det hypertriglyceridemi, hyperglykemi och hyperinsulinemi. Enligt författarna har detta ämne en uttalad fettmobiliserande effekt och är av hypofysursprung. Det isolerade och renade ämnet studerades med hjälp av isoelektrisk fokusering. Det visade sig att det inte är identiskt med något av de kända hypofyshormonerna, även om det har fysikalisk-kemiska egenskaper som liknar denna grupp av proteinhormoner. Under efterföljande år fann dessa studier samma ämne i urinen hos vissa patienter med diabetes mellitus, i hypofysen hos hundar och får, och slutligen i adenohypofysen hos friska människor. Tyvärr har den beskrivna peptiden inte kvantitativt bestämts hos friska personer, patienter med diabetes och patienter med generaliserat lipodystrofisyndrom, så det kan för närvarande inte sägas att dess överdrivna innehåll i kroppen leder till utveckling av generaliserat lipodystrofisyndrom. Aminosyrasekvensen för denna peptid är inte heller studerad. Studier som genomförts vid vårt institut tillsammans med Yu. M. Keda visade att plasman hos patienter med generaliserat lipodystrofisyndrom faktiskt har ökad lipolytisk aktivitet, vilket talar för närvaron av en faktor med fettmobiliserande egenskaper i blodet hos dessa patienter.

Ett antagande görs om ökningen av utsöndringen av tillväxthormon vid syndromet generaliserad lipodystrofi. De flesta forskare har dock funnit ett normalt innehåll av STH i patienternas plasma. En studie av hypofysens reserver av tillväxthormon hos patienter med syndromet generaliserad lipodystrofi, utförd vid Institutet för experimentell endokrinologi, visade inga avvikelser från normen hos någon av de undersökta kvinnorna. Därför anser vi att en kvantitativ kränkning av STH-utsöndringen inte är involverad i patogenesen av syndromet generaliserad lipodystrofi. Samtidigt förblir frågan om utsöndring av tillväxthormon med förändrade biologiska egenskaper, liksom frågan om kränkning av STH-metabolismen, öppen. Det är känt om förekomsten av ett fragment av den humana tillväxthormonmolekylen, som har en uttalad fettmobiliserande aktivitet, men helt saknar en tillväxtstimulerande effekt.

Nyligen erhållna data som visar att de huvudsakliga symtomen på generaliserad lipodystrofi kan orsakas av användning av α-proteashämmare i klinisk behandling är värda att uppmärksamma. Sugg A. et al. visade således att vid användning av dessa läkemedel hos AIDS-patienter utvecklas lipodystrofi, hyperinsulinism och kolhydratmetabolismrubbningar, dvs. en typisk klinisk bild av generaliserad lipodystrofi. Mekanismerna för utvecklingen av dessa symtom har ännu inte klarlagts.

Ett antal forskare föredrar den "perifera" teorin om uppkomsten av generaliserad lipodystrofi. Avsaknaden av subkutant fettavlagring kan enligt deras uppfattning vara förknippad med en enzymatisk defekt - en medfödd avsaknad av triglyceridreceptorer på adipocyter, och möjligen med andra orsaker. Det verkar som att båda dessa teorier inte utesluter varandra. Troligtvis är syndromet med generaliserad lipodystrofi heterogent, eftersom alla orsaker som orsakar adipocyternas oförmåga att deponera neutrala fetter automatiskt leder till utveckling av lipoatrofi, hyperlipidemi och kompensatorisk kronisk endogen hyperinsulinemi med efterföljande utveckling av en kaskad av hormonella och metaboliska reaktioner som bildar den kliniska bilden av sjukdomen.

Patogenes av generaliserad lipodystrofi

Lite är för närvarande känt om patogenesen för generaliserat lipodystrofisyndrom. Av okända skäl förlorar kroppen förmågan att ackumulera neutrala fetter i fettdepåer, vilket resulterar i utvecklingen av generaliserad lipoatrofi och betydande hyperlipidemi. I detta fall upphör lipiderna tydligen att vara ett energisubstrat, deras användning saktar ner avsevärt och levern och mag-tarmkanalen blir den enda elimineringsvägen. Förutsättningar för utveckling av fettleverdystrofi uppstår. Hyperinsulinemi uppstår sekundärt för att återställa processerna för neutral fettavlagring i adipocyter. Denna reaktion, som en kompensatorisk reaktion, kan dock inte normalisera fettvävnadens funktionella aktivitet. Som ett resultat kvarstår de viktigaste tecknen på generaliserat lipodystrofisyndrom - lipodystrofi och hyperlipidemi - och den åtföljande hyperinsulinemin övergår från en kompensatorisk mekanism till sin motsats, vilket bidrar till att accelerera och öka lipidsyntesen i levern. Tillståndet förvärras av tillsats av insulinresistens med efterföljande utveckling av insulinresistent hyperglykemi.

Kronisk endogen hyperinsulinemi vid generaliserat lipodystrofisyndrom verkar ha ett komplext ursprung. Som studier utförda på individer med måttlig kolhydratintolerans visar, utvecklas hyperinsulinemi inte bara som ett resultat av överdriven insulinproduktion av pankreatiska betaceller, utan också som ett resultat av nedsatt metabolism av detta hormon. Normalt förstörs 50-70 % av insulinet i levern. Minskad funktionell aktivitet i levervävnaden vid generaliserat lipodystrofisyndrom på grund av dess fettdegeneration leder till minskad insulinutvinning av hepatocyter och ökad insulinhalt i perifert blod. Som bekant är en viss del av insulinnedbrytningen receptormedierad, och insulinreceptorer kan tydligen vara en reservoar för hormonet som finns i plasma. Därför kan en viss minskning av antalet insulinreceptorer eller deras affinitet för insulin, vilket sker vid generaliserat lipodystrofisyndrom, också bidra till en ökning av hormonkoncentrationen i blodet.

Våra observationer har gjort det möjligt att delvis förklara utvecklingen av ett antal kliniska tecken vid generaliserat lipodystrofisyndrom. Således kan hypertrofi av skelettmuskulaturen, måttlig prognatism, visceromegali, återväxt hos vissa patienter i vuxen ålder, överdriven utveckling av subkutant fett där det fortfarande kan deponeras (i ansiktet och halsområdet hos ungefär hälften av våra patienter), karakteristiskt för denna sjukdom, förklaras, som nämnts ovan, av förekomsten av kronisk endogen hyperinsulinemi. Insulin har uttalad anabol och viss tillväxtaktivitet. Dessutom finns det antaganden om den möjliga effekten av överskott av insulin som cirkulerar i blodet på specifika vävnadsreceptorer för insulinliknande tillväxtfaktorer, vilka har en kemisk struktur som liknar insulin. Experimentella data har erhållits om korsinteraktion mellan insulin och insulinliknande tillväxtfaktorer med varandras specifika receptorer.

I detta avseende är våra observationer gällande sambandet mellan hyperinsulinemi och äggstockarnas funktionella tillstånd, samt hyperinsulinemi och prolaktinsekretion, av intresse. Kliniska studier som genomförts utomlands har funnit ett direkt samband mellan testosteronnivån och insulinhalten i blodet hos kvinnor med polycystisk äggstockssjukdom. Samtidigt finns det experimentella data som indikerar insulinets förmåga att stimulera utsöndringen av androgener från äggstockarnas stroma och tekalvävnaden hos människor.

EI Adashis och medförfattarnas arbeten visade insulinets modelleringsroll i förhållande till den främre hypofysens känslighet för gonadotropinfrisättande hormon. Samma författare fastställde en direkt stimulerande effekt av insulin på laktotrofer och gonadotrofer i adenohypofysen. Det finns också kliniska data om sambandet mellan hypersekretion av prolaktin och insulin. Således upptäcktes hos kvinnor med måttlig hyperprolaktinemi en tillförlitlig ökning av nivån av immunreaktivt insulin efter måltider. De presenterade uppgifterna indikerar en komplex uppkomst av hypotalamus-hypofys-äggstocksrubbningar vid generaliserat lipodystrofisyndrom.

VG Baranov et al. anser att generaliserat lipodystrofisyndrom är en typ av polycystiskt ovariesyndrom. Med tanke på det befintliga nära sambandet mellan generaliserat lipodystrofisyndrom och äggstockarnas funktionella tillstånd kan vi inte hålla med om denna synpunkt. Polycystiskt ovariesyndrom vid generaliserat lipodystrofisyndrom är sekundärt och orsakas tydligen av hyperinsulinemi. Litteraturen beskriver ett antal syndrom med svår insulinresistens (vilket inkluderar generaliserat lipodystrofisyndrom), ofta åtföljt av polycystisk ovariell sjukdom. Det faktum att hyperandrogen ovariell dysfunktion endast utvecklas hos vissa patienter med generaliserat lipodystrofisyndrom indikerar att generaliserat lipodystrofisyndrom är oberoende som en nosologisk enhet. Den morfologiska studien av äggstockarna hos patienter med generaliserat lipodystrofisyndrom, opererade för ovariell hyperandrogenism, utförd av ME Bronstein, avslöjade hos dessa patienter uttalad stromal tekomatos med karakteristiska morfologiska drag som endast förekommer vid generaliserat lipodystrofisyndrom. Därför anser vi att det vore korrekt att inte betrakta generaliserat lipodystrofisyndrom som en variant av Stein-Leventhals syndrom, utan tvärtom att betrakta hyperandrogen ovariell dysfunktion som observeras vid generaliserat lipodystrofisyndrom som en specifik form av polycystisk ovariell sjukdom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patologisk anatomi av generaliserad lipodystrofi

Under en morfologisk studie av adipocyter hos patienter med generaliserat lipodystrofisyndrom hittades omogna fettceller i områdena med lipoatrofi. När dessa celler transplanterades till friska personer mognade de transplanterade adipocyterna och började fungera normalt och bildade fettvävnad. Vid generaliserat lipodystrofisyndrom observeras hypertrofi och hyperplasi av de endokrina körtlarna och inre organen, verklig hypertrofi av skelettmuskler, förtjockning av ledbrosk, kapslar och ligament.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]