Orsaker till och patogenes vid fetma

Enligt moderna koncept är en av de viktigaste patogenetiska mekanismerna som leder till sjukdomens utveckling en energiobalans, som består i en skillnad mellan mängden kalorier som kommer från mat och kroppens energiförbrukning. Oftast sker detta på grund av näringsrubbningar: överdrivet energiintag med mat jämfört med energiförbrukning, kvalitativa avvikelser i förhållandet mellan näringsämnen från de accepterade normerna för rationell näring (överdriven konsumtion av fet mat) eller en dietöverträdelse - förskjutningen av huvuddelen av det dagliga kaloriinnehållet i mat till kvällstimmarna. Fettvävnad är den huvudsakliga depån för energireserver. Överskottsenergi som kommer från mat i form av triglycerider deponeras i fettceller - adipocyter, vilket orsakar en ökning av deras storlek och en ökning av kroppsvikt.

Inte bara överdriven eller felaktig näring kan leda till utveckling av fetma, ofta är för hög kroppsvikt en konsekvens av energiförbrukningsstörningar i kroppen, orsakade av olika enzymatiska, metaboliska defekter, oxidativa processer och tillståndet av sympatisk innervation. Till exempel, hos friska individer med normal kroppsvikt, med överdriven näring, utvecklas en adaptiv ökning av ämnesomsättningen, i synnerhet noteras en signifikant ökning av basalmetabolismen, vilket tydligen är en slags buffert som upprätthåller energibalansen och hjälper till att upprätthålla kroppsviktsstabilitet när mängden konsumerad mat förändras. Hos patienter med progressiv fetma sker inte sådan anpassning.

Studien av försöksdjurs ätbeteende visade också att övermatning inte alltid leder till utveckling av fetma, och hos djur med genetiskt betingad fetma är ökningen av kroppsvikt inte bara ett resultat av hyperfagi och överätning. Egenskaperna hos adipocyternas adrenerga innervation, särskilt tillståndet hos beta3- _och alfa-adrenerga receptorer i cellmembran, kan påverka lipolyshastigheten och lipogenesen och i slutändan till viss del bestämma mängden avsatta triglycerider i fettcellerna. Betydelsen av aktiviteten hos adipocytlipoproteinlipas i mekanismerna för fetmautveckling är otvivelaktig.

Brun fettvävnad, så kallad på grund av sin bruna färg på grund av det höga innehållet av cytokrom och andra oxidativa pigment i adipocyter rika på mitokondrier, kan vara viktig i patogenesen av både genetisk och alimentär fetma, enligt huvudsakligen experimentella studier. Det är en av de viktigaste platserna för adaptiv och kostinducerad termogenes. Hos nyfödda spelar brun fettvävnad en viktig roll för att upprätthålla kroppstemperaturen och ett adekvat svar på kyla. Enligt NV Rothwell et al. hypertrofierar brun fettvävnad vid övernäring, vilket omvandlar överskottsenergi från mat till värme och därigenom förhindrar dess avlagring i fettdepåer.

Som framgår av många författares observationer har överviktiga individer en kränkning av den specifika dynamiska verkan av mat, troligen orsakad av en minskning av termogenesprocesserna i brun fettvävnad. Låg fysisk aktivitet eller brist på tillräcklig fysisk träning, vilket skapar ett överskott av energi i kroppen, bidrar också till viktökning. Rollen av ärftlig-konstitutionell predisposition är obestridlig: statistiska data indikerar att fetma hos barn till smala föräldrar utvecklas i cirka 14 % av fallen jämfört med 80 % när båda föräldrarna är överviktiga. Dessutom uppstår fetma inte nödvändigtvis i barndomen; sannolikheten för dess utveckling kvarstår under hela livet.

Ålder, kön, yrkesfaktorer och vissa fysiologiska tillstånd i kroppen - graviditet, amning och klimakteriet - har fastställts som faktorer som bidrar till utvecklingen av fetma. Fetma utvecklas oftast efter 40 års ålder, främst hos kvinnor.

Enligt moderna koncept är alla former av fetma förknippade med störningar i centrala regleringsmekanismer som förändrar beteendereaktioner, särskilt ätbeteende, och orsakar neurohormonella förändringar i kroppen. I hypotalamus, främst i området kring de paraventrikulära kärnorna och laterala periforniska, sker en integration av många impulser som kommer från hjärnbarken, subkortikala formationer, genom det sympatiska och parasympatiska nervsystemet, hormonella och metabola. Störningar i någon länk i denna regleringsmekanism kan leda till förändringar i matkonsumtion, fettdeponering och mobilisering, och i slutändan till utveckling av fetma.

Av stor betydelse för bildandet av ätbeteende är peptider från mag-tarmkanalen (kolecystokinin, substans P, opioider, somatostatin, glukagon), vilka är perifera mediatorer av mättnadskänsla, liksom neuropeptider och monoaminer i centrala nervsystemet. De senare påverkar mängden mat som konsumeras, ättiden och bestämmer ätbenägenheten. Vissa (opioidpeptider, neuropeptid Y, tillväxthormonfrisättande faktor, noradrenalin, y-aminosmörsyra, etc.) ökar, andra (kolecystokinin, kortikotropinfrisättande faktor, dopamin, serotonin) minskar matkonsumtionen. Det slutliga resultatet av deras inverkan på ätbeteendet beror dock på deras koncentration, interaktion och ömsesidiga inflytande i vissa områden i centrala nervsystemet.

En viktig del av patogenesmekanismerna för fetma och dess komplikationer är själva fettvävnaden. Som visats under senare år har den endo-, auto- och parakrina funktioner. Ämnen som utsöndras av fettvävnad (leptin, tumörnekrosfaktor A, angiotensinogen, plasminogenaktivatorhämmare 1, etc.) har en mängd olika biologiska effekter och kan påverka aktiviteten hos metaboliska processer i vävnader och olika system i kroppen, antingen direkt eller indirekt genom det neuroendokrina systemet, genom att interagera med hypofyshormoner, katekolaminer och insulin. Av särskild betydelse för regleringen av ätbeteende, kroppens energiförbrukning och regleringen av det neuroendokrina systemet är det fettstatiska hormonet leptin, en produkt av ovogen. Det antas att leptins huvudsakliga effekt syftar till att bevara fettreserver. Fetma kännetecknas av hyperleptinemi, vilket tros vara en konsekvens av resistens mot dess verkan.

Det endokrina systemet spelar en viktig roll i utvecklingen av fetma och dess komplikationer.

Bukspottkörteln. En av de ledande länkarna i patogenesen av fetma och dess komplikationer är en förändring i insulinsekretionen. Hyperinsulinemi är karakteristisk, i kombination med normala eller övernormala blodsockernivåer. Även vid fetma i stadium I avslöjar ett glukostoleranstest en insulinhyperreaktion på glukosadministrering. När graden av fetma ökar blir dess basala nivå hos de flesta patienter hög och kan vid fetma i stadium III-IV avsevärt överstiga den hos friska personer, och administrering av glukos eller andra insulinotropa stimulantia (arginin, leucin) hjälper till att avslöja en otillräcklig reaktion hos pankreatiska betaceller, vilket uttrycks både i en överdriven ökning och i en minskning av insulinsekretionen som svar på stimulering jämfört med normen. Hos patienter med långvarig massiv fetma ökar incidensen av diabetes mellitus. Samtidigt med den höga insulinhalten i blodet minskas glykemiska index inte bara inte, utan är normala eller ofta förhöjda, vilket tyder på en minskning av effektiviteten hos endogent insulin.

De omedelbara orsakerna till ökad insulinsekretion och resistens mot dess verkan hos patienter med övervikt har ännu inte klarlagts tillräckligt. Insulinresistens, störningar i hypotalamisk reglering som uppstår via det sympatiska och parasympatiska nervsystemet, opioidpeptider, gastrointestinala hormoner, särskilt gastrisk hämmande polypeptid, och näringsmässiga egenskaper är viktiga för uppkomsten av hyperinsulinemi vid fetma.

Insulinresistens baseras på en minskning av insulinkänsligheten i alla studerade metaboliska vägar, med början i dess bindning till receptorer. Det antas att fetma minskar antalet insulinreceptorer på ytan av effektorceller, vilket leder till en minskad bindning och därmed en minskning av den specifika effekten av detta hormon.

Enligt ett antal författare utvecklas postreceptordefekter i insulinverkan vid långvarig fetma. Insulinresistens bidrar till utvecklingen av kompensatorisk hyperinsulinemi, vilket leder till en ytterligare minskning av perifera vävnaders känslighet för insulinets verkan.

Glukagon spelar ingen signifikant roll i patogenesen av ovanstående avvikelser. Enligt litteraturdata är dess utsöndring inte nedsatt hos patienter med fetma av varierande grad och varaktighet.

Hypofysens somatotropa funktion spelar en viktig roll vid fetma. Dess störning är utan tvekan viktig i patogenesen för uppkomst, utveckling och bibehållande av övervikt. Det har visats att vid fetma av I-II grad förändras inte den basala sekretionen av somatotropin, responsen på insulinhögglykemi minskar. Med ökad kroppsvikt observeras en minskning av basal sekretion och ingen ökning av nivån av somatotropin på natten, responsen på administrering av L-dopa och tillväxthormonets frisättande faktor är betydligt lägre än normalt. Det antas att ökad sekretion av somatostatin och dopaminerga regleringsstörningar deltar i uppkomsten av de upptäckta störningarna i somatotropinbildningen.

Hypotalamus-hypofys-reproduktionssystemet. Det är känt att vid fetma är menstruations- och reproduktionsstörningar hos kvinnor och sexuella funktionsstörningar hos män ganska vanliga.

De är baserade på både förändringar i de centrala regleringsmekanismerna och förändringar i metabolismen av könshormoner i periferin, särskilt i fettvävnaden. Fetma påverkar både tidpunkten för menark och den vidare utvecklingen av menstruationsfunktionen. Fettvävnadens massa i kroppen är av inte ringa betydelse för dess utseende och normala cykliska aktivitet hos äggstockarna. Enligt Frisch-Rovelle-hypotesen inträffar menark när kroppsvikten når den så kallade kritiska massan, som är 48 kg (fettvävnad - 22%). Eftersom överviktiga flickor växer snabbare och får den "kritiska" massan tidigare, börjar deras menstruation mycket tidigare, även om den ofta inte etableras på länge och ofta är oregelbunden i framtiden. Fetma kan vara ansvarig för en högre frekvens av infertilitet, sannolikheten för att utveckla polycystiska äggstockar och en tidigare debut av klimakteriet. Resultaten av studier av utsöndringen av gonadotropa hormoner under cykeln hos kvinnor med fetma avslöjar inga särdrag. Det finns rapporter om en viss minskning av utsöndringen av FSH i follikelfasen av cykeln och en låg preovulatorisk ökning av LH. Basal sekretion av prolaktin vid fetma skiljer sig inte från den hos friska kvinnor, men hos de flesta patienter är prolaktins reaktion på olika farmakologiska stimuli (insulinhypoglykemi, tyroliberin, dopaminreceptorblockerare - sulpirid) reducerad. Markanta individuella skillnader i gonadotropiners reaktioner på stimulering med luteiniserande hormon observerades. De upptäckta störningarna indikerar dysfunktion i hypotalamus-hypofyssystemet vid denna patologi. Perifer metabolism av östrogener och androgener och deras bindning till plasmaproteiner är av stor betydelse för utvecklingen av sexuella störningar vid fetma. I fettvävnad, troligen i dess stromala element, sker en acceleration av aromatiseringen av androgener, särskilt testosteron och androstendion, till östradiol respektive östron, vilket leder till hyperöstrogenism, vilket bidrar till uppkomsten av livmoderblödning. Vissa patienter kan ha hyperandrogenism orsakad av både nedsatt steroidogenes i äggstockarna och ökad produktion av androgener i binjurarna. Om den ökade produktionen av det senare kompenseras av en acceleration av deras ämnesomsättning, kan symtomen på hyperandrogenism hos kvinnor saknas. En förändring i androgen/östrogen-förhållandet mot dess minskning noteras. Det finns tecken på ett samband mellan fettfördelningens natur och denna indikator. Förekomsten av regional känslighet hos adipocyter för steroider antas, och dominansen av androgener kombineras med en ökning av adipocyter främst i den övre halvan av kroppen. Vissa överviktiga kvinnor har otillräcklig produktion av progesteron i den luteala fasen av cykeln, vilket kan vara orsaken till en minskad fertilitet. Dessutom,Utveckling av polycystiskt ovariesyndrom (sekundärt sklerocystiskt ovariesyndrom) med kliniska tecken på hyperandrogenism är möjlig. Hypotalamus-hypofysdysfunktion och störningar i perifer metabolism av könshormoner i stromala celler i fettvävnad spelar en viktig roll i utvecklingen av dessa sjukdomar.

Hos överviktiga män observeras låga plasmanivåer av testosteron i avsaknad av kliniska tecken på hypoandrogenism, tydligen på grund av en ökning av hormonets fria fraktion. Perifer omvandling av testosteron till östradiol och androstendion till östron är förstärkt, vilket ofta bidrar till utvecklingen av gynekomasti. I vissa fall observeras minskad sekretion av lutropin och därmed testosteron med måttliga kliniska symtom på hypogonadotrop hypogonadism som ett resultat av hämning av återkopplingsmekanismen för gonadotropinsekretion genom förhöjda östrogennivåer.

Hypotalamus-hypofys-binjuresystemet. Patienter med grad III-IV fetma har ofta störningar i den cirkadiska rytmen för kortikotropin- och kortisolsekretion. Som regel är plasmanivåerna av ACTH och kortisol normala på morgonen och låga eller över det normala på kvällen. Kortikotropins och kortisols respons på insulinhypoglykemi kan vara normal, förhöjd eller minskad. Patienter med barnfetma kännetecknas av störningar i återkopplingsmekanismerna, vilket avslöjas när man studerar hypotalamus-hypofyssystemets känslighet för dexametason administrerat vid olika tider på dagen (morgon och kväll). Ett stort antal patienter (särskilt med grad III-IV fetma) har en ökad kortisolproduktion, accelererad metabolism och ökad utsöndring av 17-hydroxikortikosteroider i urinen. Plasmakortisolnivån förblir normal, eftersom en ökning av metabolisk clearance av kortisol leder till en minskning av dess innehåll i plasma och, genom en återkopplingsmekanism, stimulerar utsöndringen av ACTH. En ökning av ACTH-sekretionshastigheten leder i sin tur till en ökning av kortisolproduktionen, och därmed bibehålls dess plasmanivå inom normala gränser. En ökning av kortikotropinsekretionen orsakar också en acceleration av binjurarnas produktion av androgener.

In vitro-studier av kortisolmetabolism i fettvävnad har visat att vävnaden kan oxidera kortisol till kortison. Eftersom det senare hämmar kortikotropinsekretion i mindre utsträckning kan det också stimulera kortisolsekretion.

Hypotalamus-hypofys-sköldkörtelsystemet. Många författare har ägnat sin forskning åt att studera sköldkörtelns funktionella tillstånd på grund av att sköldkörtelhormoner är av stor betydelse för regleringen av fettmetabolismen och i samband med den fortfarande debatterade frågan om möjligheten att använda sköldkörtelhormoner för terapeutiska ändamål vid fetma. Det har visats att i sjukdomens inledande stadier förblir utsöndringen av tyreotropin, basal och stimulerad av tyreotropinfrisättande hormon, inom det normala intervallet. Och endast vid fetma av grad III-IV noteras en minskning av tyreotropins reaktion på tyreotropinfrisättande hormon hos ett antal patienter. I vissa fall sjunker också den basala nivån av tyreoidstimulerande hormon i plasma.

Som regel uppvisar de flesta patienter med övervikt inga förändringar i innehållet av totala och fria fraktioner av sköldkörtelhormoner. Näringsintaget avgör i hög grad innehållet av tyroxin (T4) och trijodtyronin (T3) i plasma och deras förhållande. Det totala kaloriinnehållet i maten, liksom förhållandet mellan kolhydrater, proteiner och fetter, är viktiga parametrar som bestämmer nivåerna av T4 _, T3 _och RT3 _i blodet. De upptäckta förändringarna i innehållet av sköldkörtelhormoner i blodet beroende på mängden mat som konsumeras (särskilt kolhydrater) är tydligen kompenserande och syftar till att bibehålla en stabil kroppsvikt. Till exempel leder överätning till en acceleration av den perifera omvandlingen av T4 _till T3 _, en ökning av T3 i blodet, och under fasta observeras en minskning av T3-nivån och en ökning av T4 i blodet.

Vissa författare noterar en förändring i perifera vävnaders känslighet (närvaro av resistens) mot sköldkörtelhormoner på grund av en minskning av receptorställen. Det rapporteras också att i vissa fall _{försämras bindningen av T4 till tyroxinbindande globulin, och attT4} lättare bryts ner, vilket leder till en minskning av halten av tyroxin och därmed trijodtyronin i vävnaderna, utveckling av relativ sköldkörtelinsufficiens och uppkomsten av kliniska tecken på hypotyreos hos sådana patienter.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]