Orala sockerreducerande läkemedel

Orala hypoglykemiska läkemedel delas in i två grupper baserat på deras kemiska sammansättning och verkningsmekanism på kroppen: sulfonamider och biguanider.

Orala hypoglykemiska sulfanilamidläkemedel (SP) är sulfonureidderivat som skiljer sig från varandra i typen av ytterligare föreningar som introduceras i huvudstrukturen. Egenskaperna hos sulfonureidderivat som används i medicinsk praxis anges i tabellen.

Mekanismen för den hypoglykemiska effekten av sulfonamider är förknippad med stimulering av endogen insulinsekretion, hämning av glukagonproduktion och minskning av glukosinflödet från levern till blodomloppet, samt med en ökning av insulinberoende vävnaders känslighet för endogent insulin på grund av stimulering av receptorbindning till det eller en ökning av dess postreceptorverkningsmekanism. Det finns bevis för att vid samtidig användning av flera sulfonamider är effekten på en eller annan av de listade patogenetiska faktorerna mer effektiv. Detta förklarar användningen av en kombination av olika sulfonamider i klinisk praxis. De flesta sulfonamider metaboliseras i levern (förutom klorpropamid) och utsöndras via njurarna. Förlängningen av den hypoglykemiska effekten som är inneboende i vissa sulfonamider beror antingen på den ytterligare hypoglykemiska effekten av deras metaboliter (acetohexamid) eller bindning till plasmaproteiner (klorpropamid). Läkemedel som verkar i 6-8 timmar metaboliseras snabbt i kroppen. Fundamentalt nya sulfanilamidpreparat är gliclazid och glurenorm. Gliclazid har, förutom sin sockersänkande effekt, även en angioprotektiv effekt, som bestäms av en minskning av fibrinackumulering i aorta, en minskning av trombocyt- och erytrocytaggregation, samt katekolaminernas pressoreffekt på perifera kärl, vilket bidrar till förbättringen av mikrocirkulationen. Preparatet metaboliseras i levern och utsöndras via njurarna. Glurenorm skiljer sig från alla sulfanilamidpreparat genom att 95 % utsöndras via tarmarna och endast 5 % via njurarna.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Egenskaper hos sulfanilamidläkemedel

Namn		Läkemedlets innehåll i 1 tablett, g	Maximal daglig dos, g	Verkanstid, timmar	Ursprungsland
Internationell	Kommersiell
Första generationens läkemedel
Tolbutamid	Butamid, orabet	0,5	3.0	6-12	Lettland, Tyskland
Karbutamid	Bukarban, oranil	0,5	3.0	6-12	Ungern, Tyskland
Klorpropamid	Klorpropamid, apoklorpropamid	0,1–0,25; 0,25	0,5	24	Polen, Kanada
Andra och tredje generationens läkemedel
Glibenklamid	Antibet, dianti, apogliburid, genglyb, gilemal, glybamid, glibenclamid Teva Glibenclamide	0,0025–0,005; 0,025–0,005; 0,005 0,005	0,02	8-12	Indien, Kanada, Ungern, Israel, Ryssland, Estland, Österrike, Tyskland, Kroatien
Glipizid	Glukoben Daonil, Maninil Euglukon Antidiabetes Glybenez Glipizid Minidiabetes	0,005 0,00175 -0,0035; 0,005; 0,00175 -0,0035; 0,005 0,005 0,005–0,01 0,005–0,01 0,005	0,02	6-8	Slovenien, Belgien, Italien, Tjeckien, USA, Frankrike
Gliclazid	Glukotrol XL Diabeton, Medoklazid, Predian, Glioral, Gliclazid, Diabrezid	0,005–0,01 0,08	0,32	8-12	Frankrike, Cypern, Jugoslavien, Belgien, USA
Glykvidon	Glurenorm	0,03	0,12	8-12	Tyskland
Glimipirid	Amaryl	Från 0,001 till 0,006	0,008	16-24	Tyskland
Repaglinid	Novonorm	0,0005; 0,001; 0,002	0,016	1-1,5	Danmark

Det nya läkemedlet repaglinid (Novonorm) kännetecknas av snabb absorption och en kort period av hypoglykemisk effekt (1-1,5 timmar), vilket gör att det kan användas före varje måltid för att eliminera postalimentär hyperglykemi. Det bör noteras att små doser av läkemedlet har en uttalad terapeutisk effekt vid de initiala milda formerna av diabetes mellitus. Patienter med långvarig diabetes mellitus av måttlig svårighetsgrad kräver en betydande ökning av den dagliga dosen eller en kombination med andra sulfanilamidläkemedel.

Sulfanilamidpreparat, som tidigare nämnts, används vid behandling av patienter med typ II-diabetes, men endast i fall där dietbehandling inte är tillräckligt effektiv. Förskrivning av sulfanilamidpreparat till patienter med denna kontingent orsakar vanligtvis en minskning av glykemi och en ökning av kolhydrattoleransen. Behandlingen bör påbörjas med minimala doser och ökas under kontroll av den glykemiska profilen. Om det valda sulfanilamidpreparatet inte är tillräckligt effektivt kan det ersättas med ett annat eller ett komplex av sulfanilamidpreparat förskrivas, inklusive 2 eller 3 läkemedel. Med tanke på gliclazids angioprotektiva effekt (dimikron, predian, diabeton) är det lämpligt att inkludera det som en av komponenterna i uppsättningen av sulfanilamidpreparat. Långverkande sulfanilamid, särskilt klorpropamid, bör förskrivas med försiktighet vid nefropati i stadium I och till äldre och senila patienter på grund av omöjligheten för dess ackumulering och den resulterande förekomsten av hypoglykemiska tillstånd. Vid diabetisk nefropati används glurenorm som monoterapi eller i kombination med insulin, oavsett stadium.

Långtidsbehandling med sulfanilamidläkemedel (över 5 år) orsakar minskad känslighet för dem (resistens) hos 25-40% av patienterna, vilket orsakas av minskad bindning av sulfanilamidläkemedlet till receptorerna i insulinkänsliga vävnader, störning av postreceptormekanismen eller minskad aktivitet hos B-celler i bukspottkörteln. Den destruktiva processen i B-celler, åtföljd av en minskning av utsöndringen av endogent insulin, har oftast ett autoimmunt ursprung och detekteras hos 10-20% av patienterna. Studier av innehållet av C-peptid i blodet hos 30 vuxna patienter som överfördes till insulin efter flera års behandling med ett sulfanilamidläkemedel visade en signifikant minskning av nivån av det förra hos 10% av patienterna. I andra fall motsvarade dess innehåll normen eller översteg den, vilket gjorde det möjligt att återigen förskriva orala hypoglykemiska läkemedel till patienter. I många fall elimineras resistensen mot sulfanilamidläkemedlet efter 1-2 månaders insulinbehandling, och känsligheten för sulfanilamidläkemedlet återställs helt. I vissa fall, särskilt efter hepatit, mot bakgrund av svår hyperlipidemi, är det dock inte möjligt att kompensera för diabetes mellitus utan användning av insulinpreparat, trots den höga nivån av C-peptid. Doseringen av sulfanilamidläkemedlet bör inte överstiga 3-4 tabletter per dag i 2 doser (för klorpropamid - högst 2 tabletter), eftersom en ökning av deras dos, utan att förbättra den hypoglykemiska effekten, bara ökar risken för biverkningar av läkemedlen. Först och främst uttrycks den oönskade effekten av sulfanilamidläkemedlet i förekomsten av hypoglykemiska tillstånd med en överdos av läkemedlet eller mot bakgrund av för tidigt matintag i kombination med fysisk aktivitet eller alkoholkonsumtion; med kombinerad användning av ett sulfanilamidläkemedel med vissa läkemedel som förstärker deras hypoglykemiska effekt (salicylsyra, fenylbutazol, PAS, etionamid, sulfafenol). Användning av sulfanilamidläkemedel kan också leda till allergiska eller toxiska reaktioner (klåda, urtikaria, angioödem, leukopeni, granulocytopeni, trombocytopeni, hypokrom anemi), mindre ofta - dyspeptiska fenomen (illamående, smärta i epigastriet, kräkningar). Ibland finns det en leverfunktionsnedsättning i form av gulsot orsakad av kolestas. Mot bakgrund av användning av klorpropamid är vätskeretention sannolikt som ett resultat av potentieringen av effekten av antidiuretiskt hormon. Absoluta kontraindikationer för användning av sulfonamidläkemedel är ketoacidos, graviditet, förlossning, amning, diabetisk nefropati (förutom glurenorm), blodsjukdomar åtföljda av leukopeni och trombocytopeni, bukkirurgi, akut leversjukdom.

Stora doser av sulfonamidläkemedel och deras upprepade användning under dagen bidrar till sekundär resistens mot dem.

Eliminering av postalimentär hyperglykemi. Trots tillgången på en stor uppsättning sulfanilamidläkemedel som används vid behandling av diabetes mellitus, upplever de flesta patienter postalimentär hyperglykemi, som uppstår 1-2 timmar efter att ha ätit, vilket förhindrar god kompensation av diabetes mellitus.

För att eliminera postalimentär hyperglykemi används flera metoder:

1. tar läkemedlet Novonorm;
2. att ta andra sulfonamidläkemedel 1 timme före måltid för att skapa en tillräckligt hög koncentration av läkemedlet som sammanfaller i tid med ökningen av blodsockret;
3. att ta akarbos (Glucobay) eller guarem före måltider, vilket blockerar absorptionen av glukos i tarmen;
4. användning av livsmedel rika på fiber (inklusive kli).

Biguanider är derivat av guanidin:

1. dimetylbiguanider (glukofag, metformin, glyformin, diformin);
2. butylbiguanider (adebit, silubin, buformin).

Verkningstiden för dessa substanser är 6-8 timmar, och fördröjda former - 10-12 timmar. Egenskaperna hos olika biguanidpreparat presenteras i tabellen.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Egenskaper hos biguanider

Namn		Läkemedlets innehåll i 1 tablett, mg	Maximal daglig dos, mg	Verkanstid, timmar	Ursprungsland
Internationell	Kommersiell
Metformin Buformin	Glyformin Glykon, metformin Glucophage, metformin BMS, Siofor-500, Siofor-850 Adebit Silubin retard	250 500 500-850 50 100	3000 300	6-8 10-12 6-8 10-12	Ryssland Frankrike, Tyskland, Kanada, Polen, USA Ungern Tyskland

Deras hypoglykemiska effekt beror på ökad glukosanvändning av muskelvävnad genom att förstärka anaerob glykolys i närvaro av endogent eller exogent insulin. Till skillnad från sulfonamider stimulerar biguanider inte insulinsekretion, men har förmågan att hämma dess effekt på receptor- och postreceptornivåer. Dessutom är deras verkningsmekanism förknippad med hämning av glukoneogenes och glukosfrisättning från levern och delvis med en minskning av glukosabsorptionen i tarmen. Ökad anaerob glykolys orsakar överdriven ansamling av mjölksyra, som är slutprodukten av glykolysen, i blod och vävnader. En minskning av pyruvatdehydrogenasaktiviteten minskar omvandlingshastigheten av mjölksyra till pyruvinsyra och metabolismen av den senare i Krebs cykel. Detta leder till ansamling av mjölksyra och en förskjutning av pH-värdet till den sura sidan, vilket i sin tur orsakar eller förvärrar vävnadshypoxi. Butylbiguanidgruppen av läkemedel har en lägre förmåga att orsaka mjölksyraacidos. Metformin och dess analoger orsakar praktiskt taget inte mjölksyraansamling. Biguanider har, förutom den hypoglykemiska effekten, en anorektisk (främjar viktminskning upp till 4 kg per år), hypolipidemisk och fibrinolytisk effekt. Behandlingen börjar med små doser och ökar dem vid behov beroende på glykemiska och glukosuriindikatorer. Biguanider kombineras ofta med olika sulfonamidläkemedel om de senare är otillräckliga. En indikation för användning av biguanider är typ II-diabetes mellitus i kombination med fetma. Med tanke på risken för laktatacidos bör de användas med försiktighet hos patienter med samtidiga förändringar i lever, hjärtmuskel, lungor och andra organ, eftersom dessa sjukdomar är förknippade med en ökning av koncentrationen av mjölksyra i blodet även utan användning av biguanider. I samtliga fall är det lämpligt att använda laktat/pyruvat-förhållandet innan biguanider förskrivs till patienter med diabetes mellitus vid patologi i inre organ och att endast påbörja behandling om normerna för denna indikator inte överskrids (12:1). Kliniska prövningar av metformin och dess inhemska analog, glyformin, utförda vid institutionen för endokrinologi vid den ryska medicinska akademin för forskarutbildning (RMAPO) visade att mjölksyraansamling i blodet och en ökning av laktat/pyruvat-förhållandet hos patienter med diabetes mellitus inte förekommer. Vid användning av läkemedel i adebitgruppen, såväl som vid behandling endast med sulfonamider (hos patienter med samtidiga sjukdomar i inre organ), visade vissa en tendens till en ökning av laktat/pyruvat-förhållandet, vilket eliminerades genom tillsats av dipromonium, ett metaboliskt läkemedel som främjar aktiveringen av pyruvatdehydrogenas, i doser på 0,08-0,12 g/dag. Absoluta kontraindikationer för användning av biguanider inkluderar ketoacidos, graviditet, amning, akuta inflammatoriska sjukdomar, kirurgiska ingrepp, nefropati i stadium II-III,kroniska sjukdomar åtföljda av vävnadshypoxi. Biverkningarna av biguanider uttrycks i laktatacidos, allergiska hudreaktioner, dyspeptiska fenomen (illamående, obehag i buken och riklig diarré), förvärring av diabetisk polyneuropati (på grund av minskad absorption av vitamin B12 i tunntarmen). Hypoglykemiska reaktioner förekommer sällan.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]