Mucopolysackaridos typ 3

Mukopolysackaridos typ III (synonymer: Sanfilippos syndrom, fel lysosomalt aN-acetylglukosaminidas - mukopolysackaridos Sh A, acetyl-CoA och-glukosaminid-N-acetyltransferas - mukopolysackaridos III B, N-acetylglukosamin-6-sulfatas - mukopolysackaridos III C, sulfamidazy - mukopolysackaridos III D).

[1], [2], [3], [4], [5]

Epidemiologi

Frekvensen för Sanfilippos syndrom i befolkningen är 1 per 70 000 levande födda.

[6], [7]

Orsaker mucopolysackaridos typ 3

Mucopolysackaridos, typ III - genetiskt heterogen grupp av sjukdomar som ärva av autosomal recessiv typ. 

[8], [9], [10],

Patogenes

Genom sjukdoms orsakar mutationer fyra olika gener: lysosomalt aN-acetylglukosaminidas (mukopolysackaridos III A), acetyl-CoA och-glukosaminid-N-acetyltransferas (mukopolysackaridos III B), lysosomalt N-acetylglukosamin-6-sulfatas (mukopolysackaridos III C) sulfamidazy (mucopolysackaridos III D). Alla enzymer är involverade i metabolism av heparansulfat.

Heparan-N-sulfatasgenen-SGSH-ligger på den långa armen av kromosomen 17-17q25,3. 75,3% av de för närvarande kända mutationerna i SGSH-genen är punktmutationer. Frekventa mutationer som är typiska för europeiska populationer - R74C (56% i Polen och 21% i Tyskland) och R245H (56% i Nederländerna) beskrivs.

Mutationsfrekvensen för R74C är 47,5%, mutationen av R245H är 7,5%. De två andra mutationerna, delll35G och N389S, utgör tillsammans 21,7% av mutant allelerna.

AN-acetyl-glukosaminidasgenen, NAGLU, ligger på den långa armen av kromosomen 17-17q21. 69% av mutationerna som finns i NAGLU-genen är missense och nonsensmutationer, 26,3% är små deletioner och insertioner. Acetyl-CoA-cc-glukosaminid-N-acetyltransferasgenen, HGSNAT, är belägen på den korta armen av kromosomen 8-8p11. Genen präglades bara 2006 och hittills hittades endast några få mutationer.

Genen N-acetyl-glukosamin-6-sulfatas - GNS - ligger på den långa armen av kromosom 12-12ql4. I världen registrerades 12 patienter med mucopolysackaridos IIID. Det finns 4 mutationer i GNS-genen.

När alla subtyper III mukopolysackaridos överträdelse sker nedbrytning av heparansulfat, som ingår i strukturen av cellmembran, inklusive membranen hos neuroner, vilket korrelerar med allvarliga neurodegenerativa processer som orsakats av kortikal atrofi. Kronisk diarré förklaras av involvering i det autonoma nervsystemets patologiska process tillsammans med dysfunktion i tarmslimhinnan. Sensorineural hörselnedsättning beror förmodligen på tre orsaker: frekvent otit, deformation av de auditiva ossiklarna och anomalier i inre örat. Styvheten i lederna är resultatet av deformationen av metafyserna, förtjockningen av den gemensamma kapseln är sekundär mot deponeringen av glykosaminoglykaner och fibros i den. Vnutrisindromalnye skillnader i sjukdomens svårighetsgrad beror enbart till den kvarvarande funktionella aktiviteten av det muterade enzymet: ju högre den är, desto lättare strömmande sjukdomen.

[11], [12], [13], [14], [15]

Symtom mucopolysackaridos typ 3

Klinisk polymorfism i Sanfilippos syndrom är mindre uttalad än hos andra typer av mukopolysackaridos. Kännetecknas av en långsam progression av sjukdomen, svåra neurologiska störningar med svåra symptom från de inre organen och andra system.

De första symtomen på sjukdomen uppträder vanligtvis i åldern 2-6 år hos barn med tidigare normal utveckling. Manifesta symptom innefattar regression av psykomotorisk och talutveckling, psykiatriska störningar i form av utveckling av ett hyperaktivitetssyndrom, autistiskt eller aggressivt beteende, sömnstörningar; barn blir slarviga och ouppmärksamma.

Andra vanliga symptom - hirsutism, hårt hår, mild hepatosplenomegali, valgusdeformitet av lemmar, kort hals. Bildandet av grova ansiktsdrag efter typ gargoilizma och skelett deformitet multipel dysostos svagt uttrycks vid mukopolysackaridos III jämfört med andra typer av mukopolysackaridos, känne Hurler fenotyp. Tillväxten motsvarar i regel ålder, och gemensam styvhet orsakar sällan en kränkning av sina funktioner. De flesta patienter utvecklar ofta osteoporos och osteomalaki. Sekundära skelettstörningar är en hög risk för patologiska frakturer. Grova psykoneurologiska störningar observeras oftast under det 6-10: e året av livet, de leder till allvarliga sociala missförhållanden. Progressiv neurosensory hörselnedsättning är inneboende hos alla patienter med svåra och måttliga former av sjukdomen. Kramper observeras hos nästan alla patienter när sjukdomen fortskrider.

Sjukdomsförloppet fortskrider snabbt, de flesta patienter överlever inte i åldern 20 år. Man tror att mucopolysackaridos IIIA är den vanligaste och svåra typen av detta syndrom.

Formulär

Det finns fyra nosologiska former som skiljer sig i graden av manifestation av kliniska manifestationer och den primära biokemiska defekten.

[16], [17], [18]

Diagnostik mucopolysackaridos typ 3

Diagnosen av mukopolysackaridos III bekräftas genom att bestämma nivån av urin-glukosamycinutsöndring och mätning av enzymaktivitet. När det gäller mukopolysackaridos III ökar den totala utsöndringen av glykosaminoglykaner i urinen och hyperexcretionen av heparansulfat observeras. Aktiviteten av lysosomenzymer som motsvarar en viss subtyp av mukopolysackaridos III mäts i leukocyter eller en kultur av hudfibroblaster med användning av ett artificiellt fluorogent substrat.

Prenatal diagnos är möjlig genom mätning av enzymaktiviteten i chorionic villus biopsi vid 9-11 veckors havandeskap och / eller bestämning av spektrumet av glykosaminoglykaner i fostervattnet vid 20-22 veckors graviditet. För familjer med känd genotyp kan utföra DNA-diagnostik i början av graviditeten.

[19], [20], [21]

Differentiell diagnos

Differentialdiagnos utföres inom mukopolysackaridos grupp och med andra lysosomala lagringssjukdomar: Mucolipidosis, galaktosialidozom, sialidosis, mannozidozom, fucosidosis, GM1-gangliosidosis.

Behandling mucopolysackaridos typ 3

Hittills har effektiva terapier för mukopolysackaridos III inte utvecklats. Symtomatisk behandling är indicerad.