Mukopolysackaridos typ 3

Mukopolysackaridos, typ III (synonymer: Sanfilippos syndrom, lysosomal aN-acetylglukosaminidasbrist - mukopolysackaridos III A, acetyl-CoA-α-glukosaminid-N-acetyltransferasbrist - mukopolysackaridos III B, N-acetylglukosamin-6-sulfatas - mukopolysackaridos III C, sulfamidasbrist - mukopolysackaridos III D).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologi

Incidensen av Sanfilippo syndrom i befolkningen är 1 av 70 000 levande födda.

[ 6 ], [ 7 ]

Orsaker mukopolysackaridos typ 3

Mukopolysackaridos typ III är en genetiskt heterogen grupp av sjukdomar som ärvs autosomalt recessivt.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patogenes

Sjukdomen orsakas av mutationer i fyra olika gener: lysosomalt aN-acetylglukosaminidas (mukopolysackaridos III A), acetyl-CoA-α-glukosaminid-N-acetyltransferas (mukopolysackaridos III B), lysosomalt N-acetylglukosamin-6-sulfatas (mukopolysackaridos III C) och sulfamidas (mukopolysackaridos III D). Alla enzymer är involverade i metabolismen av heparansulfat.

Heparan-N-sulfatasgenen - SGSH - är belägen på den långa armen av kromosom 17 - 17q25.3. 75,3 % av de för närvarande kända mutationerna i SGSH-genen är punktmutationer. Vanligt förekommande mutationer som är karakteristiska för europeiska populationer har beskrivits - R74C (56 % i Polen och 21 % i Tyskland) och R245H (56 % i Nederländerna).

Frekvensen för R74C-mutationen är 47,5 % och för R245H-mutationen 7,5 %. De andra två beskrivna mutationerna, delll35G och N389S, står tillsammans för 21,7 % av mutanta alleler.

Genen för aN-acetylglukosaminidas (NAGLU) finns på den långa armen av kromosom 17-17q21. 69 % av mutationerna som hittats i NAGLU-genen är missense- och nonsensmutationer, 26,3 % är små deletioner och insertioner. Genen för acetyl-CoA-cc-glukosaminid-N-acetyltransferas (HGSNAT) finns på den korta armen av kromosom 8-8p11.1. Genen karakteriserades först 2006 och hittills har endast ett fåtal mutationer hittats i den.

N-acetyl-glukosamin-6-sulfatasgenen - GNS - är belägen på den långa armen av kromosom 12 - 12ql4. Det finns 12 patienter med mukopolysackaridos IIID registrerade i världen. Fyra mutationer i GNS-genen har beskrivits.

Vid alla subtyper av mukopolysackaridos III finns en störning i nedbrytningen av heparansulfat, som är en del av cellmembranens struktur, inklusive neuronala membran, vilket korrelerar med en allvarlig neurodegenerativ process orsakad av kortikal atrofi. Kronisk diarré förklaras av det autonoma nervsystemets inblandning i den patologiska processen tillsammans med dysfunktion i tarmslemhinnan. Sensorineural hörselnedsättning beror troligen på tre orsaker: frekvent otit, deformation av hörselbenen och anomalier i innerörat. Ledstelhet är resultatet av deformation av metafyserna, förtjockning av ledkapseln är sekundär till avsättning av glykosaminoglykaner och fibros. Intrasyndromiska skillnader i sjukdomens svårighetsgrad beror uteslutande på den kvarvarande funktionella aktiviteten hos det mutanta enzymet: ju högre den är, desto mildare är sjukdomen.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Symtom mukopolysackaridos typ 3

Klinisk polymorfism vid Sanfilippos syndrom är mindre uttalad än vid andra typer av mukopolysackaridos. Karakteristiskt är långsam sjukdomsprogression och svåra neurologiska störningar med milda symtom från inre organ och andra system.

De första symtomen på sjukdomen uppträder vanligtvis mellan 2 och 6 år hos barn med tidigare normal utveckling. Manifesta symtom inkluderar tillbakagång av psykomotorisk och talutveckling, psykiatriska störningar i form av hyperaktivitetssyndrom, autistiskt eller aggressivt beteende, sömnstörningar; barn blir slarviga och ouppmärksamma.

Andra vanliga symtom är hirsutism, grovt hår, måttlig hepatosplenomegali, valgusdeformitet i extremiteterna och en kort nacke. Utvecklingen av grova ansiktsdrag som gargoyilism och skelettdeformiteter som multipel dysostos uttrycks svagt vid mukopolysackaridos III jämfört med andra typer av mukopolysackaridos som kännetecknas av Hurler-fenotypen. Längden motsvarar som regel åldern, och ledstelhet orsakar sällan dysfunktion. De flesta patienter utvecklar ofta osteoporos och osteomalaci. Sekundära skelettsjukdomar - hög risk för patologiska frakturer. Allvarliga psykoneurologiska sjukdomar observeras oftast vid 6:e-10:e levnadsåret och leder till uttalad social missanpassning. Progressiv sensorineural hörselnedsättning är inneboende hos alla patienter med svåra och måttliga former av sjukdomen. Kramper observeras hos nästan alla patienter allt eftersom sjukdomen fortskrider.

Sjukdomen fortskrider snabbt, och de flesta patienter överlever inte till 20 års ålder. Mukopolysackaridos IIIA anses vara den vanligaste och allvarligaste typen av detta syndrom.

Formulär

Det finns fyra nosologiska former, som skiljer sig åt i svårighetsgraden av kliniska manifestationer och primär biokemisk defekt.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostik mukopolysackaridos typ 3

Diagnosen mukopolysackaridos III bekräftas genom att bestämma nivån av glykosaminoglykanutsöndring i urinen och mäta enzymaktiviteten. Vid mukopolysackaridos III ökar den totala utsöndringen av glykosaminoglykaner i urinen och hyperutsöndring av heparansulfat observeras. Aktiviteten hos lysosomala enzymer motsvarande en viss subtyp av mukopolysackaridos III mäts i leukocyter eller hudfibroblastkultur med hjälp av ett artificiellt fluorogent substrat.

Prenatal diagnostik är möjlig genom att mäta enzymaktivitet i korionvillusbiopsi vid graviditetsvecka 9–11 och/eller bestämma spektrumet av glykosaminoglykaner i fostervatten vid graviditetsvecka 20–22. För familjer med känd genotyp kan DNA-diagnostik utföras tidigt i graviditeten.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Differentiell diagnos

Differentialdiagnostik utförs både inom gruppen mukopolysackaridoser och med andra lysosomala lagringssjukdomar: mukolipidoser, galaktosialidos, sialidos, mannosidos, fukosidos, GM1-gangliosidos.

Behandling mukopolysackaridos typ 3

Hittills har effektiva behandlingsmetoder för mukopolysackaridos III inte utvecklats. Symtomatisk behandling är indicerad.