Modern behandling av osteoporos

För närvarande baseras förebyggande och behandling av osteoporos på användning av två huvudgrupper av läkemedel: de som stimulerar benbildning och de som hämmar benresorption (antiresorptiva).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Läkemedelsgrupper som används vid behandling av GCS-inducerad osteoporos

Läkemedel som stimulerar benbildning

• Fluorider (natriumfluorid, monofluorofosfat)
• Anabola steroider
• Ossein-hydroxiapatitkomplex
• Peptid (1-34) PTH
• Prostaglandin _E2
• Somatotropiskt hormon

Läkemedel som hämmar benresorption (antiresorptiva medel)

• Kalcium
• D-vitamin och dess aktiva metaboliter
• Tiaziddiuretika
• Ossein-hydroxiapatitkomplex
• Kalcitonin
• Bisfosfonater (etidronsyra, klodronsyra, pamidronsyra, alendronsyra, tiludronsyra)
• Anabola steroider (nandrolon, stanozolol, oxandrolon, etc.)
• HRT (östrogener, progestogener, kombinationsläkemedel etc.)

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kombinationsbehandling av osteoporos

Experimentella läkemedel (integrinantagonister, protonpumpshämmare, amylin).

Ett läkemedel som uppfyller följande krav kan betraktas som "idealiskt":

• ökar BMD i olika delar av skelettet, oavsett patienternas ålder (både män och kvinnor);
• minskar risken för utveckling och frekvens av skelettfrakturer (främst i lårbenshalsen och kompressionsfrakturer i kotkropparna);
• stör inte benens normala struktur;
• orsakar inte allvarliga biverkningar;
• väl tolererad av patienter;
• har en bekväm metod för applicering och dosering;
• ekonomiskt fördelaktig;
• kombineras väl med andra läkemedel;
• har en positiv effekt på samtidig patologi (ateroskleros, etc.).

En standardbedömning av effektiviteten hos varje antiosteoporotiskt läkemedel hos en patient med en reumatologisk profil (mot bakgrund av komplex behandling med NSAID, basala medel, GCS, etc.) bör inkludera:

• läkemedlets effektivitet vid eliminering av smärtsyndrom (kännetecknas av dynamiken i smärtsyndromet, uttryckt av smärtindex);
• läkemedlets effektivitet för att återställa patienters funktionella status (leddynamikindex, Stanford Health Questionnaire, handledsstyrkeindex, 15 m gånghastighet);
• sannolikhet för uppkomst av nya frakturer (uttryckt i %);
• sannolikheten för biverkningar med en analys av deras inverkan på organ och system, indikationer för att avbryta behandlingen (%), samt den negativa inverkan på standardbehandlingsregimer för reumatiska ledsjukdomar.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Återställande av den rubbade kalciumbalansen

En universell metod för att förebygga osteoporos är att återställa den rubbade kalciumbalansen i riktning mot ökat absorption i tarmen och minskad utsöndring från kroppen. En kost med ökat kalciuminnehåll är en nödvändig del av komplex behandling. Källor till kalcium är mejeriprodukter (särskilt hårdost, som innehåller 600 till 1000 mg kalcium per 100 g produkt, samt smältost, i mindre utsträckning keso, mjölk, gräddfil), mandlar, hasselnötter, valnötter etc.

Tillsammans med kosten, vid riskfaktorer för osteoporos, är ytterligare intag av kalciumpreparat nödvändigt för att kompensera för dess brist. Hos patienter med diagnostiserad osteoporos bör den dagliga dosen av kalcium som tas utöver mat vara 1500-2000 mg; för att förebygga osteopeni hos patienter som tar GCS - 1000-1500 mg, och doserna kan variera beroende på ett antal faktorer.

Följande kalciumpreparat används oftast.

Innehållet av elementärt kalcium i vissa av dess salter

Kalciumsalt	Elementärt kalciuminnehåll, mg/1000 mg salt
Glycerofosfat	191
Glyukonat	90
Karbonat	400
Laktat	130
Klorid	270
Citrat	211

Effektiviteten av kalciumpreparat beror på deras biotillgänglighet (lägst är det för kalciumklorid och glukonat, högst för karbonat och fosfat, och högst för kalciumlaktat och citrat).

Eftersom förlusten av mineralkomponenter från benet accelereras på natten (dygnsrytmisk acceleration av benresorptionsprocesser) är det lämpligt att ta kalciumtillskott på kvällen, vilket förhindrar denna process under andra halvan av natten.

Dagliga doser av kalcium rekommenderade för patienter som tar GCS och som riskerar att utveckla osteoleukemi

Åldras	Doser, mg
Barn:
1 år - 10 år 11 - 18 år	600-800 1200-1500
Vuxna:
Män Kvinnor som får östrogen som får vitamin D	1000-1500 1500-2000 1000-1200 800-1200

Det är viktigt att komma ihåg att vid ökat kalciumintag finns en viss risk för att utveckla urolithiasis, vilket korrelerar med en ökning av läkemedlets dos (särskilt vid användning av doser över 2000 mg/dag). Läkare bör rekommendera att sådana patienter ökar sitt vätskeintag (1,2–1,5 l/dag).

Kalciumupptaget främjas av laktos, citronsyra, proteinrik kost, fosfor och magnesium. Kalciumupptaget försämras av överskott av fett, proteinbrist, fasta, strikt vegetarianism, brist på magnesium, fosfor och D-vitamin, livsmedel med hög oxalsyrahalt (ängsyra, rabarber, spenat, rödbeta, choklad), mag-tarmsjukdomar (gastrit, enterit, kolit, magsår), pankreassjukdomar (diabetes mellitus, pankreatit), gallblåsa och gallgångar, sköldkörteln (struma, tyreotoxikos, tyreoidit), gynekologiska sjukdomar, särskilt de som är associerade med endokrin patologi, vissa läkemedel, särskilt kortikosteroider (prednisolon, betametason, dexametason), levotyroxin, etc.

Vitaminer spelar en viktig roll för att optimera behandlingen av patienter med artros med risk att utveckla eller redan utvecklat osteopent syndrom.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Vitaminer vid behandling av artros och osteopeniskt syndrom

1. Askorbinsyra:

• förbättrar syntesen av GCS i kroppen;
• minskar vaskulär permeabilitet;
• deltar i bildandet av den grundläggande substansen i bindväv;
• ökar antihyaluronidasaktiviteten.

2. Bioflavonoider:

• De förtjockar och minskar permeabiliteten hos blodkärlens väggar, särskilt kapillärerna.

3. Vitamin _B5:

• deltar i cellulära oxidations-reduktionsreaktioner;
• förbättrar kapillärblodflödet;
• normaliserar magsäckens sekretoriska funktion.

4. Tokoferol (vitamin E):

• förhindrar oxidation av omättade fettsyror i lipider;
• påverkar biosyntesen av enzymer;
• förbättrar funktionerna i kärl- och nervsystemet.

5. Vitamin D och dess aktiva metaboliter,

En av riktningarna för läkemedelsbehandling av sekundär osteoporos är användning av HRT (östrogener, gestagener eller kombinationsläkemedel, samt androgener).

Bland östrogener används östradiol oftast, antingen i form av förestrade former (östradiolvalerat 20 mg, östradiolsulfat) eller konjugerade former innehållande östron, som omvandlas i kroppen till östradiol och östriol (effekten varar i ytterligare 1-2 månader). Transdermala former används också i monoterapi, till exempel östradiol i form av en 0,1% gel, vars engångsdos är 0,05 eller 0,1, vilket motsvarar 1 mg östradiol (daglig dos), vilket fungerar bra, liksom andra transdermala östrogener, hos kvinnor med hyperkoagulationssyndrom, vilket ofta uppstår mot bakgrund av reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus och andra reumatiska sjukdomar.

Dessutom kan östrogen HRT minska risken för kranskärlssjukdom och återkommande hjärtinfarkt (med 50-80%), klimakteriebesvär (hos 90-95% av kvinnorna), förbättra muskeltonus och hud, minska sannolikheten för hyperplastiska processer i livmodern och bröstkörtlarna, urogenitala störningar etc.

Vid förskrivning av östrogenbaserad HRT är det nödvändigt att komma ihåg kontraindikationerna: tidigare bröstcancer, endometriecancer, akut leversjukdom, porfyri, östrogenberoende tumörer. Man bör komma ihåg att en förhöjd nivå av triglycerider i blodet är en kontraindikation för oral användning av HRT-läkemedel, även mot bakgrund av normala kolesterolnivåer; medan det för transdermal HRT inte finns någon. HRT-neutrala tillstånd inkluderar: åderbråck, flebit, epilepsi, bronkialastma, systemiska bindvävssjukdomar, systemisk ateroskleros.

Experter anser att alla kvinnor efter klimakteriet som tar GCS bör få HRT om det inte finns kontraindikationer, med en kur (för att förebygga och behandla osteoporos) som varar i 5–7 år.

Män med gonadinsufficiens (och i vissa fall kvinnor) kan rekommenderas HRT med androgener - testosteronpropionat 100-200 mg intramuskulärt en gång varannan-varje vecka, testosteronenantat, etc.

Progestogenpreparat inkluderar: Cycloproginova (1-2 mg östradiolvalerat + 0,5 mg norgestrel), Klimonorm (2 mg östradiolvalerat + 0,15 mg levonorgestrel), 17-OH-progesteronderivat - Klimen (2 mg östradiolvalerat + 1 mg cyproteronacetat), Divina (1-2 mg östradiolacetat + 10 mg medroxiprogesteron), implanterbara doseringsformer, etc. En kontraindikation för användning av preparat i denna grupp är meningiom.

Densitometrisk övervakning under HRT är nödvändig var tredje månad.

Copcitonin (en endogen polypeptid innehållande 32 aminosyrarester) har också förmågan att förhindra benförlust och ökar i höga doser mineralinnehållet i skelettet. Läkemedlets antiresorptiva effekt beror på specifik bindning till receptorer för kalcitonin uttryckta på osteoklaster. Emellertid har effekten av kalcitonin på trabekulärt och kortikalt ben, liksom dess effektivitet vid osteopeni hos patienter med RZS (särskilt mot bakgrund av att ta GCS), varit dåligt studerad i inhemsk och utländsk litteratur fram till nyligen.

Fyra typer av kalcitonin används för närvarande i klinisk praxis: naturligt svinkalcitonin, syntetiskt kalcitonin från människa, ål och lax. Det senare har funnit bred tillämpning i Ukraina inom olika medicinska områden, inklusive reumatologi.

Den tillräckligt höga effektiviteten hos laxkalcitonin (handelsnamn för läkemedlet registrerat i Ukraina - Miacalcic®) vid behandling av osteoporos i kombination med kalciumpreparat, vitaminer i grupp D och kost hos patienter med RZS och osteoporos bekräftas av resultaten av studier som utförts vid ND Strazhesko Institute of Cardiology, URC.

På senare tid har konceptet blivit utbrett att effekten av antiosteoporotiska läkemedel baseras på deras förmåga att positivt påverka inte bara "kvantiteten" utan även "kvaliteten" av benvävnad. Detta koncept har visat sig vara särskilt viktigt för att förklara verkningsmekanismerna och den höga kliniska effekten av syntetiskt laxkalcitonin, vilket är ett av de mest effektiva läkemedlen vars antiosteoporotiska aktivitet är förknippad med hämningen av benresorption. Dessutom har laxkalcitonin, tillsammans med sin höga antiosteoporotiska aktivitet, ett brett spektrum av systemiska effekter, vilket gör dess användning särskilt lämplig för osteoporos som utvecklas mot bakgrund av andra sjukdomar, inklusive artros.

Av särskilt intresse är studier av kalcitonins smärtstillande effekter. Immunreaktivt kalcitonin har identifierats i hjärnan, cerebrospinalvätskan, hypofysen etc. Kalcitonin, märkt med ¹²⁵¹, binder irreversibelt till specifika receptorer lokaliserade i olika hjärnstrukturer, särskilt i de områden av hypotalamus som deltar i överföring och uppfattning av smärta. Det är anmärkningsvärt att kalcitonins centrala smärtstillande effekter liknar dem hos opioidanalgetika. Kalcitonins smärtstillande potential kan vara associerad med stimulering av frisättningen av den endogena opioidreceptoragonisten beta-endorfin. Intranasal administrering av kalcitonin åtföljs av en ökning av beta-endorfinnivån i blodplasman. Kalcitonins smärtstillande effekt har påvisats i kliniska studier av smärtsyndrom av olika etiologier, inklusive reumatisk smärta. Dessutom indikerar data från nyligen genomförda experimentella studier att kalcitonin vid experimentell hundartros in vivo effektivt hämmar produktionen av Pyr och D-Pyr, hämmar utvecklingen av morfologiska förändringar i brosk och stimulerar proteoglykansyntes in vitro. Dessa data indikerar inte bara en symptomatisk, utan också möjligen en modifierande effekt av myacalcic på utvecklingen av artros. Således är kalcitonin det läkemedel man väljer för osteoporos åtföljd av smärta av olika ursprung, inklusive artros, samt för en kombination av osteoporos och artros. Dessutom är kalcitonins förmåga att hämma magsekretion en viktig egenskap hos läkemedlet i relation till förebyggande och behandling av "läkemedelsinducerade" sår (NSAID-gastropati) hos patienter med artros som har tagit NSAID under lång tid.

En av de lovande klasserna av antiosteoporotiska läkemedel är bisfosfoster - analoger av oorganiskt pyrofosfat, en endogen regulator av benmetabolism. Läkemedel i denna grupp är stabila, metaboliseras inte, men har en hög affinitet för kalciumfosfat och därmed för ben, vilket underlättar deras snabba avlägsnande från blodet och gör det möjligt att inkluderas i förkalkade vävnader. Deras distribution i benet är inhomogen: de deponeras huvudsakligen på platser med ny benbildning.

Vid läkemedelsbehandling av osteoporos i samband med inflammation spelar bisfosfonater en betydande roll som läkemedel med vissa antiinflammatoriska egenskaper, vilka hämmar utvecklingen av ledinflammation och ledförstörelse i olika experimentella modeller av artrit. För vissa bisfosfonater har det visat sig att de kan minska syntesen av TNF-α, IL-1, IL-6.

Effekten och säkerheten hos dessa läkemedel för att bibehålla skelettbenmassa och förebygga frakturer har bevisats. Emellertid avgör den olika strukturen hos läkemedel i denna klass deras olika antiresorptiva förmågor och förhållandet mellan effekt och toxicitet. Det har fastställts att de har en hämmande egenskap med avseende på osteoklastmedierad benresorption. Stark och långvarig hämning av resorptionen, uppnådd genom långvarig användning av bisfosfonater, kan dock orsaka en störning av benbildningen och följaktligen en ökning av dess skörhet, och öka risken för frakturer (som bevisats för etidronat etc.). Mer potenta bisfosfonater med ett signifikant terapeutiskt intervall mellan doser som hämmar benresorption och doser som potentiellt kan störa mineraliseringen inkluderar alendronat och tiludronsyra - bisfosfonater av den nya generationen med stark hämmande aktivitet på benresorption och en positiv effekt på benbildning.

De vanligaste biverkningarna av bisfosfonater är mindre gastrointestinala störningar som inte kräver utsättning av läkemedlet. Dessutom kan mineraliseringsdefekter och osteomalaci, dvs. rubbningar i benkvaliteten, uppstå med första generationens bisfosfonater.

När det gäller interaktionen mellan antiosteoporotiska läkemedel och de vanligaste NSAID-preparaten vid behandling har det bevisats att det inte finns någon ömsesidig påverkan på farmakokinetiken hos bisfosfonater och NSAID, med undantag för indometacin. Det optimala valet av NSAID är mycket viktigt. En jämförande studie av effekten och säkerheten vid användning av NSAID i komplexbehandling av patienter med reumatoid artrit (osteoartros och reumatoid artrit) genomfördes vid Ural Regional Center - meloxikam (Movalis), natriumdiklofenak och flurbiprofen, vilket inkluderade undersökning av patienter med OFA-metoden i början av behandlingen och efter 12 månader.

Hos patienter som fick meloxikam eller diklofenak var graden av benmineralförlust (både i svampig och kompakt substans) lägre än hos de som fick flurbiprofen, vilket korrelerade med mer uttalad positiv dynamik hos laboratorieparametrar för inflammatorisk processaktivitet.

Dynamik hos MPC enligt OFA-data (A%) hos patienter med RZS

NSAID-läkemedel	Svampig benvävnad	Kompakt benvävnad
Meloxikam (15 mg/dag)	-6,2 %	-2,5 %
Diklofenak (150 mg/dag)	-4,7 %	-2,7 %
Flurbiprofen (200 mg/dag)	-8,0 %	-5,1 %

Således kan den skyddande effekten av NSAID-preparat på benvävnad vid reumatoid artrit förklaras av deras minskning av aktiviteten i den inflammatoriska processen åtföljd av en autoimmun komponent, dvs. deras antiinflammatoriska egenskaper kan dessutom ge en skyddande effekt på demineralisering av benvävnad, särskilt mot bakgrund av användning av GCS.

Sammanfattningsvis kommer vi att formulera några principer för förebyggande och terapeutiska åtgärder för sekundär osteoporos hos patienter med artros:

1. Minska den negativa effekten av sådana faktorer i utvecklingen av osteoporos som rökning, alkoholmissbruk, stillasittande livsstil, långvarig fasta etc.
2. Snabb behandling av samtidig patologi som påverkar benmetabolismen - hypertyreos, hyperparatyreos, etc.
3. Att upprätthålla och bibehålla en positiv kalciumbalans (kost, ytterligare intag av kalciumtillskott i kombination med vitamin D eller dess aktiva metaboliter).
4. I avsaknad av kontraindikationer, förskrivning av HRT-läkemedel till kvinnor i postmenopausalperioden; i premenopausalperioden, vid störningar i äggstocks- och menstruationscykeln - övervakning av 17beta-östradiol och, vid behov, HRT (inklusive androgener med hänsyn till hormonprofilen).
5. Hos män - kontroll av testosteronnivåer; vid behov - androgen HRT.
6. Genomförande av en kontrolldensitometrisk undersökning av patienter med artros som tillhör riskgruppen.
7. Årlig densitometrisk övervakning av MNC- och MPK-index hos patienter med artros och diagnostiserad osteoporos.

Övervakning av antiosteoporotisk behandling för osteoporos

R. Civitelly et al. (1988) noterade en signifikant ökning av ryggradens bentäthet (BMD) efter kalcitoninbehandling i 1 år, medan liknande behandling hos individer med låg benmetabolism inte ledde till en ökning av benmassan. Författarna föreslog att patienter med ökad benmetabolism, kännetecknad av ökade nivåer av osteokalcin och hydroxiprolin, har en mer gynnsam prognos med avseende på kalcitoninbehandling. Den större effektiviteten hos andra antiresorptiva medel (östrogenersättningsterapi, bisfosfonater) vid behandling av osteoporos hos patienter med ökad benmetabolism är fortfarande obevisad.

Antiresorptiva medel såsom östrogenersättningsterapi och bisfosfonater inducerar en signifikant men reversibel minskning av markörer för benresorption och -bildning. Baserat på noggrann mätning av benmassa med densitometriska metoder och den förväntade nivån av förändring i benmassa inducerad av antiresorptiv behandling, är det först efter 2 år som det kan avgöras om behandlingen hos en viss patient är effektiv, dvs. om benmassan ökar tillförlitligt. Många studier har visat en signifikant korrelation mellan tidiga förändringar (efter 3–6 månader) i markörer för benbildning och/eller resorption och fördröjda (mer än 1–2 år) förändringar i benmassa enligt densitometriska studier (i radius, ryggrad eller i hela skelettet) hos patienter som behandlats med antiresorptiva medel såsom östrogener eller bisfosfonater. Korrelationskoefficienterna i dessa studier låg genomgående runt -0,5. Detta ledde författarna till att föreslå att på individnivå kanske benomsättningsmarkörer inte kan förutsäga fördröjda förändringar i benmassa på ett korrekt sätt. Genom att införa en begränsande tröskel för en tillförlitlig minskning av benmarkörer efter 6 månader (30–60 % eller mer beroende på mätningens noggrannhet) är det dock möjligt att omedelbart efter behandlingsstart identifiera de flesta patienter som kommer att svara med en ökning av benmassan efter 2 år, med en mycket låg andel falskt positiva och falskt negativa resultat.

Således är upprepade mätningar av känsliga och specifika markörer (bildning eller resorption) 3–6 månader efter påbörjad antiosteoporotisk behandling förmodligen acceptabla för övervakning av reumatologiska patienter med osteoporos, särskilt eftersom effekterna av sådan behandling kan detekteras redan innan förändringar i BMD uppträder.

Ovanstående litteraturdata, liksom resultaten från våra studier, bekräftar relevansen av problemet med osteopeniskt syndrom vid artros. Den kombinerade utvecklingen av osteoporos och artros försämrar livskvaliteten avsevärt, och förmodligen den förväntade livslängden för patienter, särskilt äldre och gamla.

Vi betonar vikten av att genomföra densitometrisk och biokemisk övervakning av benmärgens tillstånd för att bedöma dynamiken, såväl som effektiviteten hos de läkemedel som används, främst NSAID-preparat.

[ 27 ], [ 28 ]