Metotrexat: instruktioner och användning

Metotrexat, en antimetabolit, och en inkommande grupp, vars struktur liknar folic (pteroilglyutaminovuyu) syra bestående av pteridin-grupper som är associerade med para-aminobensoesyra, är förbunden med resterna glutaminsyra.

Metotrexat skiljer sig från folsyra ersätter aminogruppen på karboxylsidan i den fjärde positionen pteridin molekylen och tillsats av metylgruppen i positionerna 10 4-aminobensoesyra.

[1], [2], [3], [4]

När visas metotrexat?

Baserat på resultaten från analysen av kontrollerade försök och deras meta-analys, liksom materialen i en lång, öppen kontrollerad studie, drogs följande slutsatser.

1. Metotrexat är det valfria läkemedlet ("guldstandarden") för seropositiv aktiv reumatoid artrit.
2. Jämfört med andra DMB har det bästa effektivitets / toxicitetsförhållandet.
3. Avbrytande av behandlingen är oftast förknippad med läkemedlets toxicitet, och inte med bristen på dess effekt.
4. I de tidiga stadierna (mindre än 3 år) av allvarlig reumatoid artrit är monoterapi inte sämre än effektiviteten av monoterapi med TNF-a-hämmare.
5. Metotrexat är den huvudsakliga läkemedlet i kombinationsterapi med BPVP.
6. Metotrexat, jämfört med andra standardmetoder, är förknippat med en minskning av risken för dödlighet hos patienter.

Det finns också data som bekräftar effekten av metotrexat vid andra inflammatoriska reumatologiska sjukdomar.

Allmänna egenskaper

När det tas oralt absorberas metotrexat i matsmältningsorganet genom aktiv transport och går sedan in i levern genom portvenen. Läkemedlet i en dos av 10-25 mg absorberas med 25-100%, i genomsnitt - 60-70% och biotillgängligheten varierar från 28 till 94%. Sådana fluktuationer i biotillgängligheten för metotrexat för oral administrering hos olika patienter är en av anledningarna till att begränsa användningen av läkemedlet.

Maximal koncentration av läkemedlet i blodet noteras efter 2-4 timmar. Om metotrexat tas med mat, sänker det toppkoncentrationen med cirka 30 minuter, men absorptionsnivån och biotillgängligheten förändras inte, så patienterna kan ta metotrexat medan de äter. Läkemedlet binder till albumin (50%) och konkurrerar med andra läkemedel för bindningsställen med denna molekyl.

Metotrexat utsöndras från kroppen huvudsakligen genom njurarna (80%) genom glomerulär filtrering och tubulär utsöndring och i mindre utsträckning av gallsystemet (10-30%). T1 / 2 av läkemedlet i blodplasma är 2-6 timmar. Utvecklingen av njursvikt leder till en nedgång i utsöndringen av läkemedlet och ökar dess toxicitet; När kreatininclearance är mindre än 50 ml / min ska dosen av metotrexat minskas med minst 50%.

Trots en ganska snabb eliminering från blodet detekteras metotrexatmetaboliter intracellulärt i 7 eller flera dagar efter en enda dos av läkemedlet. Hos patienter med reumatoid artrit ackumuleras metotrexat intensivt i ledets synovialvävnad. I detta fall har metotrexat ingen signifikant toxisk effekt på kondrocyter in vitro och in vivo.

Hur fungerar metotrexat?

Den terapeutiska effekten och toxiska reaktioner som uppstår under behandling beror till stor del på läkemedlets antifolategenskaper. Hos människor, är folsyra klyvs av enzymet dihydrofolatreduktas att bilda metaboliskt aktiv produkt dihydrofolsyra och tetrahydro involverat i omvandlingen av homocystein till metionin, puriner och tymidylat bildning som krävs för DNA-syntes. En av de huvudsakliga farmakologiska effekterna av metotrexat är inaktivering av dihydrofoliskt reduktas. Dessutom, i cellen genomgår metotrexat polyglutamylering med bildandet av metaboliter. Starkt påverkar läkemedlets biologiska aktivitet. Dessa metaboliter, till skillnad från nativt metotrexat, och utövar inhiberande verkan inte bara på dihydrofolatreduktas, utan även på andra folatzavisimye enzymer, inkluderande tymidylatsyntas, 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu et al.

Man tror att fullständig inhibering digidrofodatreduktazy, vilket leder till en minskning av DNA-syntes, förekommer främst i utnämning ultrahöga doser metotrexat (100-1000 mg / m2) och är grunden för verkan av den antiproliferativa läkemedlet, vilket är av stor betydelse vid behandling av cancerpatienter. När metotrexat används vid låga doser, är de farmakologiska effekterna av drogen associerad med verkan av hans glyutaminirovannyh metaboliter som hämmar aktiviteten av 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotida som leder till överdriven ackumulering av adenosin. Purinnukleosid adenosin genereras efter intracellulär klyvning av adenosintrifosfat, har förmågan att inhibera trombocytaggregation och modulerar immunsvar och inflammatoriska svar.

Vissa farmakologiska effekter av metotrexat kan vara relaterade till dess effekt på syntesen av polyaminer som krävs för långsiktig cellproliferation och proteinsyntes och är involverade i cellmedierade immunsvar.

Metotrexat har en antiinflammatorisk och immunmodulerande effekt. Dessa effekter är baserade på följande mekanismer:

• induktion av apoptos av snabbt prolifererande celler, och i synnerhet aktiverade T-lymfocyter, fibroblaster och synoviocyter;
• inhibering av syntesen av proinflammatoriska cytokiner IL-1 och TNF-a:
• ökad syntes av antiinflammatoriska cytokiner IL-4 och IL-10;
• inhibering av matrismetalloproteinasaktivitet.

Metotrexat: Vad behöver patienten veta?

• övertyga dem om att undvika att dricka alkohol (starka drycker, vin och öl): risken för leverskador ökar; Överskott av koffein: Effektiviteten av behandlingen minskar obehandlat intag av NSAID;
• informera män och kvinnor av reproduktiv ålder om behovet av preventivmedel;
• att diskutera potentiella läkemedelsinteraktioner, särskilt användningen av salicylater och icke-receptbelagda NSAID.
• övertala omedelbart att sluta ta metotrexat om det finns tecken på infektion, hosta, andfåddhet, blödning;
• var särskilt uppmärksam på att metotrexat tas en gång i veckan, och det dagliga intaget av drogen kan leda till dödliga komplikationer;
• uppmärksamma behovet av noggrann dynamisk observation
• berätta om de vanligaste biverkningarna av behandlingen och ge rekommendationer om att minska risken och svårighetsgraden.

Dosering

Metotrexat ordineras en gång i veckan (oralt eller parenteralt), ett frekventare intag av läkemedlet är associerat med utvecklingen av akuta och kroniska toxiska reaktioner.

Läkemedlet tas fraktionalt, med ett 12-timmarsintervall på morgon och kvällstid. Den initiala dosen är 7,5 mg / vecka och för äldre och med njurdysfunktion, 5 mg / vecka. Effekt och toxicitet utvärderas efter ca 4 veckor; Med normal tolerans ökas dosen av metotrexat med 2,5-5 mg per vecka.

Den kliniska effekten av metotrexat beror på dosen i intervallet 7,5 till 25 mg / vecka. Att ta läkemedlet i en dos av mer än 25 -30 mg / vecka är inte lämpligt (ökningen av effekten är inte bevisad).

Om det inte finns någon effekt vid oral administrering eller vid utveckling av toxiska reaktioner från matsmältningsorganet, ska du byta till parenteral administrering (intramuskulärt eller subkutant). Frånvaron av effekten av oral metotrexat kan associeras med låg absorption i mag-tarmkanalen.

Enligt gällande normer, måste metotrexat vid reumatoid artrit nödvändigtvis kombineras med folsyra Minskar risken för biverkningar från matstrupen, magtarmkanalen, och lever (5-10 mg / vecka efter metotrexat.); cytopeni och homocysteinnivåer.

Vid överdosering av metotrexat eller utveckling av akuta hematologiska biverkningar rekommenderas två till åtta doser folsyra (15 mg var 6: e timme) beroende på dosen av metotrexat.

[5], [6], [7], [8],

När är metotrexat kontraindicerat?

Absoluta kontraindikationer:

• leversjukdom;
• allvarliga infektioner
• graviditet;
• allvarlig lungskada
• svårt njursvikt (kreatininclearance <50 ml / min);
• pancytopeni;
• maligna neoplasmer;
• överdriven alkoholkonsumtion
• Röntgenbehandling.

Relativa kontraindikationer:

• fetma;
• diabetes mellitus;
• måttlig njursvikt
• cytopeni;
• maligna neoplasmer;
• magsår och duodenalsår;
• antikoagulant terapi;
• infektion med humant immunbristvirus (HIV);
• måttlig alkoholkonsumtion
• användning av andra hepatotoxiska läkemedel.

Innan metotrexat är ordinerat och under behandlingens gång är en regelbunden klinisk undersökning av patienten nödvändig för att övervaka hans tillstånd.

Data om risken för postoperativa komplikationer hos patienter som tar metotrexat är motsägelsefulla. För vissa ökar metotrexat inte risken för att utveckla tidiga postoperativa infektioner eller andra komplikationer under observationsåret. Hos patienter som får metotrexat noteras en minskning av frekvensen av exacerbation av reumatoid artrit i den postoperativa perioden.

Indikationer för att avbryta metotrexat före operationen: hög ålder, njursvikt, okontrollerad diabetes, tung lever och lunga, mottagnings glukokortikosteroider> 10 mg / dag.

Biverkningar

Metotrexat kan orsaka utvecklingen av olika biverkningar. De är vanligtvis uppdelade i tre huvudkategorier:

1. Effekter som är förknippade med folatbrist (stomatit, hematopoietisk undertryckning), lämplig för korrigering vid utnämning av folsyra eller folinsyra.
2. "Idiosynkratiska" eller allergiska reaktioner (pneumonit), ibland dockade vid avbrott i behandlingen.
3. Reaktioner associerade med ackumulering av polyglutaminatmetaboliter (leverskada).

Det bör understrykas att många biverkningar kan orsakas av felaktigt intag av läkemedlet på grund av patient-, apotekspersonal- eller läkarefel.

Riskfaktorerna för utveckling av biverkningar innefattar:

• gipyerglikyemiyu;
• en ökning av kroppsmassindexet;
• frånvaro av folsyra i terapi (leder till en ökning av nivån av levertransaminaser);
• minskning av albuminnivå (leder till trombocytopeni);
• alkoholkonsumtion
• hög kumulativ dos och långvarig användning av metotrexat (leder till leverskador);
• nedsatt njurfunktion
• Förekomsten av extraartikulära symtom (hematologiska störningar).

För att minska allvaret av biverkningar av metotrexat rekommenderas det:

• Använd i kombinationsterapi med det, NSAID med kort varaktighet.
• Undvik utnämning av acetylsalicylsyra (och om möjligt diclofenak);
• på dagen för att ta metotrexat, ersätta NSAID med glukokortikosteroider i låga doser;
• ta metotrexat på kvällen
• minska dosen av NSAID före och / eller efter att ha tagit metotrexat;
• byta till ett annat NSAID
• byt till parenteral administrering av metotrexat;
• föreskriva antiemetiska droger
• Utesluta användningen av alkohol (ökar toxiciteten hos metotrexat) och ämnen eller livsmedel som innehåller koffein (minskar effektiviteten av metotrexat).

Metotrexat ska inte ges till patienter med nedsatt njurfunktion, såväl som patienter med misstänkt allvarlig lungskada.

Rekommendationer för läkare om utbildning av patienter som tar metotrexat.