Metotrexat: instruktioner och användning

Metotrexat, en medlem av antimetabolitgruppen, är strukturellt likt folsyra (pteroylglutaminsyra), bestående av pteridingrupper kopplade till para-aminobensoesyra, som är kopplad till glutaminsyrarester.

Metotrexat skiljer sig från folsyra genom att aminogruppen ersätts med en karboxylgrupp vid den fjärde positionen i pteridinmolekylen och en metylgrupp tilläggs vid den 10:e positionen i 4-aminobensoesyra.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

När är metotrexat indicerat?

Baserat på resultaten av analysen av kontrollerade studier och deras metaanalys, samt materialet från långsiktiga öppna kontrollerade studier av läkemedlet, drogs följande slutsatser.

1. Metotrexat är det läkemedel som valts som förstahandsval ("guldstandarden") för seropositiv aktiv reumatoid artrit.
2. Jämfört med andra DMARDs har den det bästa förhållandet mellan effekt/toxicitet.
3. Avbrytande av behandling beror oftast på läkemedelstoxicitet snarare än utebliven effekt.
4. I de tidiga stadierna (mindre än 3 års duration) av svår reumatoid artrit är monoterapi inte sämre i effektivitet än monoterapi med TNF-α-hämmare.
5. Metotrexat är det huvudsakliga läkemedlet i kombinationsbehandling med DMARDs.
6. Metotrexat är förknippat med en minskad risk för dödlighet hos patienter jämfört med andra standardmetoder.

Det finns också bevis som stöder metotrexats effekt vid andra inflammatoriska reumatologiska sjukdomar.

Allmänna egenskaper

Vid oralt intag absorberas metotrexat i mag-tarmkanalen genom aktiv transport och kommer sedan in i levern genom portvenen. Läkemedlet i en dos på 10–25 mg absorberas med 25–100 %, i genomsnitt med 60–70 %, och dess biotillgänglighet varierar från 28 till 94 %. Sådana variationer i metotrexats biotillgänglighet vid oralt intag hos olika patienter är en av anledningarna till att läkemedlets användning begränsas.

Maximal koncentration av läkemedlet i blodet observeras efter 2–4 timmar. Om metotrexat tas tillsammans med mat fördröjs uppnåendet av maximal koncentration med cirka 30 minuter, men dess absorptionsnivå och biotillgänglighet förändras inte, så patienter kan ta metotrexat under måltider. Läkemedlet binder till albumin (50 %) och konkurrerar med andra läkemedel om bindningsställen med denna molekyl.

Metotrexat utsöndras huvudsakligen från kroppen via njurarna (80 %) genom glomerulär filtration och tubulär sekretion och i mindre utsträckning via gallvägarna (10–30 %). T1/2 för läkemedlet i blodplasma är 2–6 timmar. Utveckling av njursvikt leder till en långsammare utsöndring av läkemedlet och ökar dess toxicitet; vid kreatininclearance mindre än 50 ml/min bör dosen metotrexat minskas med minst 50 %.

Trots dess relativt snabba eliminering från blodet, finns metotrexatmetaboliter intracellulärt i 7 dagar eller mer efter en engångsdos av läkemedlet. Hos patienter med reumatoid artrit ackumuleras metotrexat intensivt i ledvävnaden. Samtidigt har metotrexat ingen signifikant toxisk effekt på kondrocyter in vitro och in vivo.

Hur fungerar metotrexat?

Terapeutisk effekt och toxiska reaktioner som uppstår under behandlingen beror till stor del på läkemedlets antifolategenskaper. I människokroppen bryts folsyra ner av enzymet dihydrofolatreduktas för att bilda metaboliskt aktiva produkter av dihydrofolsyra och tetrahydrofolsyra, vilka deltar i omvandlingen av homocystein till metionin, bildandet av puriner och tymidylat, vilka är nödvändiga för DNA-syntes. En av de viktigaste farmakologiska effekterna av metotrexat är inaktiveringen av dihydrofolatreduktas. Dessutom genomgår metotrexat polyglutamylering i cellen för att bilda metaboliter som i hög grad påverkar läkemedlets biologiska aktivitet. Dessa metaboliter, till skillnad från nativt metotrexat, har en hämmande effekt inte bara på dihydrofolatreduktas, utan även på andra folatberoende enzymer, inklusive tymidylatsyntetas, 5-aminoimidazol-4-karboxamido-ribonukleotid, transamylas, etc.

Det antas att fullständig hämning av dihydrofodatreduktas, vilket leder till en minskning av DNA-syntesen, huvudsakligen sker vid administrering av ultrahöga doser metotrexat (100-1000 mg/m2) och är grunden för läkemedlets antiproliferativa verkan, vilken är viktig vid behandling av cancerpatienter. Om metotrexat används i låga doser är läkemedlets farmakologiska effekter associerade med verkan av dess glutaminerade metaboliter, som hämmar aktiviteten av 5-aminoimidazol-4-karboxamido-ribonukleotid, vilket leder till överdriven ackumulering av adenosin. Purinnukleosid-adenosin, som bildas efter intracellulär klyvning av adenosintrifosfat, har förmågan att undertrycka trombocytaggregation och modulera immun- och inflammatoriska reaktioner.

Några av de farmakologiska effekterna av metotrexat kan vara relaterade till dess effekt på syntesen av polyaminer, vilka är nödvändiga för cellproliferation och proteinsyntes och involverade i cellmedierade immunsvar.

Metotrexat har antiinflammatoriska och immunmodulerande effekter, grunden för dessa effekter är följande mekanismer:

• induktion av apoptos av snabbt prolifererande celler, och i synnerhet aktiverade T-lymfocyter, fibroblaster och synoviocyter;
• hämning av syntesen av proinflammatoriska cytokiner IL-1 och TNF-α:
• ökad syntes av antiinflammatoriska cytokiner IL-4 och IL-10;
• hämmande av matrixmetalloproteinasaktivitet.

Metotrexat: Vad behöver en patient veta?

• övertyga dem att undvika alkohol (sprit, vin och öl): risken för leverskador ökar; överdrivet koffeinintag: behandlingens effektivitet minskar; okontrollerad användning av NSAID-preparat;
• informera män och kvinnor i reproduktiv ålder om behovet av preventivmedel;
• diskutera potentiella läkemedelsinteraktioner, särskilt med salicylater och receptfria NSAID-läkemedel.
• övertala att omedelbart sluta ta metotrexat om tecken på infektion, hosta, andnöd eller blödning uppstår;
• var särskilt uppmärksam på att metotrexat tas en gång i veckan, och daglig användning av läkemedlet kan leda till dödliga komplikationer;
• uppmärksamma behovet av noggrann dynamisk övervakning;
• beskriva de vanligaste biverkningarna av behandlingen och ge rekommendationer för att minska deras risk och svårighetsgrad.

Dosering

Metotrexat förskrivs en gång i veckan (oralt eller parenteralt); mer frekvent användning av läkemedlet är förknippat med utveckling av akuta och kroniska toxiska reaktioner.

Läkemedlet tas fraktionerat, med 12 timmars intervall, på morgonen och kvällen. Den initiala dosen är 7,5 mg/vecka, och för äldre personer och personer med nedsatt njurfunktion - 5 mg/vecka. Effekt och toxicitet bedöms efter cirka 4 veckor; vid normal tolerans ökas metotrexatdosen med 2,5-5 mg per vecka.

Den kliniska effekten av metotrexat beror på dosen i intervallet 7,5 till 25 mg/vecka. Att ta läkemedlet i en dos på mer än 25–30 mg/vecka är inte tillrådligt (en ökad effekt har inte bevisats).

Om det inte finns någon effekt vid oral administrering eller om toxiska reaktioner från mag-tarmkanalen utvecklas, bör parenteral administrering (intramuskulär eller subkutan) användas. Avsaknaden av effekt vid oral administrering av metotrexat kan bero på låg absorption i mag-tarmkanalen.

Enligt moderna standarder måste metotrexat för reumatoid artrit kombineras med folsyra (5–10 mg/vecka efter intag av metotrexat), vilket minskar risken för biverkningar från matstrupe, mag-tarmkanal och lever; cytopeni och homocysteinnivåer.

Vid överdosering av metotrexat eller utveckling av akuta hematologiska biverkningar rekommenderas att ta två till åtta doser folsyra (15 mg var 6:e timme) beroende på metotrexatdosen.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

När är metotrexat kontraindicerat?

Absoluta kontraindikationer:

• leversjukdom;
• allvarliga infektioner;
• graviditet;
• allvarlig lungskada;
• svår njursvikt (kreatininclearance <50 ml/min);
• pancytopeni;
• maligna neoplasmer;
• överdriven alkoholkonsumtion;
• Röntgenbehandling.

Relativa kontraindikationer:

• obesitas;
• diabetes mellitus;
• måttlig njursvikt;
• cytopeni;
• maligna neoplasmer;
• magsår och duodenalsår;
• antikoagulerande behandling;
• infektion med humant immunbristvirus (HIV);
• måttlig alkoholkonsumtion;
• användning av andra hepatotoxiska läkemedel.

Innan metotrexat förskrivs och under behandlingens gång är regelbunden klinisk undersökning av patienten nödvändig för att övervaka dennes tillstånd.

Data om risken för postoperativa komplikationer hos patienter som tar metotrexat är motsägelsefulla. Enligt vissa av dem ökar inte metotrexat risken för tidiga postoperativa infektioner eller andra komplikationer under observationsåret. Hos patienter som får metotrexat noteras en minskning av frekvensen av exacerbationer av reumatoid artrit under den postoperativa perioden.

Indikationer för utsättning av metotrexat före operation: hög ålder, njursvikt, okontrollerad diabetes mellitus, allvarlig lever- och lungskada, intag av glukokortikosteroider >10 mg/dag.

Biverkningar

Metotrexat kan orsaka utveckling av olika biverkningar. De delas konventionellt in i tre huvudkategorier:

1. Biverkningar i samband med folatbrist (stomatit, hämning av hematopoesen) som kan korrigeras genom att förskriva folsyra eller folinsyra.
2. "Idiosynkratiska" eller allergiska reaktioner (pneumonit), ibland lindrade genom att avbryta behandlingen.
3. Reaktioner i samband med ansamling av polyglutaminerade metaboliter (leverskada).

Det bör betonas att många biverkningar kan orsakas av felaktig användning av läkemedlet på grund av fel utförda av patienter, farmaceuter eller läkare.

Riskfaktorer för utveckling av biverkningar inkluderar:

• hyperglykemi;
• ökning av kroppsmasseindex;
• brist på folsyra under behandling (leder till en ökning av nivån av levertransaminaser);
• minskade albuminnivåer (leder till trombocytopeni);
• alkoholkonsumtion;
• hög kumulativ dos och långvarig användning av metotrexat (leder till leverskador);
• njurfunktionsnedsättning;
• förekomst av extraartikulära symtom (hematologiska störningar).

För att minska svårighetsgraden av biverkningarna av metotrexat rekommenderas:

• använd kortverkande NSAID-läkemedel i kombinationsbehandling med det;
• undvik att förskriva acetylsalicylsyra (och om möjligt diklofenak);
• på dagen för intag av metotrexat, ersätt NSAID med lågdoserade glukokortikosteroider;
• ta metotrexat på kvällen;
• minska dosen av NSAID-preparat före och/eller efter intag av metotrexat;
• byta till ett annat NSAID;
• byte till parenteral administrering av metotrexat;
• förskriva antiemetiska läkemedel;
• Undvik att dricka alkohol (ökar metotrexats toxicitet) och ämnen eller livsmedel som innehåller koffein (minskar metotrexats effektivitet).

Metotrexat ska inte ges till patienter med nedsatt njurfunktion eller till patienter som misstänks ha allvarlig lungsjukdom.

Rekommendationer för läkare om utbildning av patienter som tar metotrexat.