Cyklofosfamid

Cyclofosfamid är väl adsorberad i mag-tarmkanalen, har en minimal proteinbindande förmåga. Aktiva och inaktiva metaboliter av cyklofosfamid elimineras av njurarna. Halveringstiden för läkemedlet är ca 7 timmar, toppkoncentrationen i blodserumet inträffar 1 timme efter administrering.

Brott mot njursjukdom kan leda till en ökning av läkemedlets immunosuppressiva och toxiska aktivitet.

Actinmetaboliter av cyklofosfamid påverkar alla snabbt växande celler, särskilt de i S-fasen av cellcykeln. En av de viktigaste metaboliterna av cyklofosfamid är akrolein, vars bildning orsakar giftig skada på urinblåsan.

[1], [2], [3], [4], [5]

Behandling med cyklofosfamid

Det finns två begrepp cyklofosfamid behandling: oralt intag i en dos av 1-2 mg / kg per dag och intermittent bolus intravenös administrering av höga doser (pulsterapi) beredning i en dos av 500-1000 mg / m ² under de första 3-6 månaderna av varje månad, och sedan 1 gång i 3 månader i 2 år eller mer. I båda behandlingsregimerna är det nödvändigt att bibehålla leukocytantalet hos patienter inom 4000 mm ³. Typiskt kombineras behandling med cyklofosfamid (med undantag för reumatoid artrit) med administrering av måttliga eller höga doser glukokortikosteroider, inklusive pulsbehandling.

Båda regimerna omkring lika effektiva, men mot intermittent frekvens intravenös toxicitet mindre än vid konstant oral administrering, men den senare faktum bevisas endast med lupus nefrit. Samtidigt finns det tecken på att patienter med Wegeners granulomatos FLEG terapi och cyklofosfamid oralt intag är lika effektiva mot endast omedelbara resultat, men långvarig remission lyckas uppnå endast med långvarig oralt dagligt intag av läkemedlet. Pulsterapi skiljer sig således från långsiktig administrering av låga doser cyklofosfamid till den terapeutiska profilen. I vissa fall har oral administrering av låga doser cyklofosfamid fördelar vid intermittent administrering av höga doser. Till exempel, i induktionsfasen är risken för benmärgssuppression var högre hos patienter som behandlats med användning FLEG terapi, jämfört med patienter som fick låg dos cyklofosfamid. Som en sann förändring av antalet leukocyter i perifert blod efter pulsbehandling är uppenbart i 10-20 dagar, kan en dos av cyklofosfamid modifieras endast efter en månad, medan i den dagliga dosen av cyklofosfamid mottagning drogen kan väljas på basis av kontinuerlig övervakning av nivån av perifera blodleukocyter och förändring i njurfunktion. Risken för toxiska reaktioner i de tidiga stadierna av behandling med hög dos cyklofosfamid är särskilt hög hos patienter med multipel organsvikt, snabb progression av njursvikt, ischemisk tarm, såväl som hos patienter som får höga doser av kortikosteroider.

Under behandling med cyklofosfamid är det extremt viktigt att noggrant övervaka laboratorieparametrar. Vid behandlingens början ska ett allmänt blodprov, bestämning av blodplätt och urinets sedimentnivå utföras var 7-14 dagar och med stabilisering av processen och dosen av läkemedlet - var 2: a 3 månader.

Hur fungerar cyklofosfamid?

Cyclofosfamid har förmåga att påverka de olika stadierna av det cellulära och humorala immunsvaret. Det orsakar:

• absolut T- och B-lymfopeni med övervägande eliminering av B-lymfocyter;
• Suppression av blast-transformationen av lymfocyter som svar på antigena, men inte mitogena, stimuli;
• inhibering av antikroppssyntes och kutan överkänslighet mot huden;
• minskning av immunoglobulins nivå, utveckling av hypogammaglobulinemi;
• undertryckande av den funktionella aktiviteten hos B-lymfocyter in vitro.

Emellertid, tillsammans med immunsuppression beskrivna immunstimulerande effekten av cyklofosfamid associerad trott, med varierande känslighet T- och B-lymfocyter som exponerats för läkemedel. Effekterna av cyklofosfamid på immunitetssystemet och i viss utsträckning beror på terapiens egenskaper. Till exempel, finns det bevis för att långvarigt stående mottagning låg dos cyklofosfamid i större utsträckning orsakar depression av cellulär immunitet, är intermittent administrering av höga doser associerade primärt med suppression av humoral immunitet. På senare experimentella studier av spontant utveckla en autoimmun sjukdom görs i transgena möss, visades det att cyklofosfamid påverkas i varierande grad av olika subpopulationer av T-lymfocyter, som styr syntesen av antikroppar och autoantikroppar. Man har funnit att cyklofosfamid undertrycker i hög grad Th1-beroende än Th2-beroende, immunreaktion, vilket förklarar den anledningen mer uttalad undertryckande av syntesen av autoantikroppar mot behandling med cyklofosfamid vid autoimmuna sjukdomar.

Klinisk användning

Cyclofosfamid används ofta vid behandling av olika reumatiska sjukdomar:

• Systemisk lupus erythematosus. Glomerulonefrit, trombocytopeni, pneumonit, cerebrovaskulär sjukdom, myosit.
• Sistmnye vaskulit: Wegeners granulomatos, polyarteritis nodosa, Takayasus sjukdom, Chardzhev-Strauss syndrom, viktigt blandad kriolobulinemiya, Behcets sjukdom, hemorragisk vaskulit, reumatoid vaskudit.
• Reumatoid artrit.
• Idiopatisk inflammatorisk myopati.
• Systemisk sklerodermi.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Biverkningar

Potentiellt reversibel:

• Suppression av benmärgshematopoiesis (leukopeni, trombocytopeni, pankytopeni).
• Blåsskada (hemorragisk cystit).
• Magtarmkanalen (illamående, kräkningar, diarré, buksmärtor).
• Samtidiga infektioner.
• Alopeci.

Potentiellt irreversibel:

• Cancer.
• Infertilitet.
• Svåra infektiösa komplikationer.
• Kardiotoxiska effekter.
• interstitiell lung fibros,.
• Nekros i levern.

Den vanligaste komplikationen som uppstår vid behandling av cyklofosfamid är hemoragisk cystit, vars utveckling har beskrivits hos nästan 30% av patienterna. Frekvensen av hemoragisk cystit är något mindre på grund av parenteral än oral administrering av cyklofosfamid. Även om hemorragisk blåsan anses vara en reversibel komplikation, förekommer det i vissa fall före utveckling av fibros och till och med blåsans cancer. För förebyggande av hemorragisk cystit rekommenderas användning av mesna, ett avgiftningsmedel, som minskar risken för hemorragisk cystit som orsakas av cyklofosfamid.

Den aktiva komponenten i mesna är syntetisk sulfhydryl-substans 2-merkaptoetansulfonat. Fråga i form av en steril lösning innehållande 100 mg / ml mesna och 0,025 mg / ml edetat (pH 6,6-8,5). Efter intravenös administrering av mesna är mycket snabbt oxideras till dess huvudmetabolit, mesna disulfid (dimesna), som elimineras via njurarna. I njuren, är mesna disulfid reduceras till fria tiolgrupper (MESNA) vilka har förmåga att kemiskt reagera med cyklofosfamid metaboliter urotoksicheskimi - akrolein och 4-hydroxicyklofosfamid.

Mesna administreras intravenöst i en mängd som motsvarar 20% av cyklofosfamiddosen (volym / volym) före och efter 4 och 8 timmar efter att cyklofosfamid tagits. Den totala dosen av mesna är 60% av cyklofosfamiddosen.