Cyklofosfamid

Cyklofosfamid adsorberas väl i mag-tarmkanalen och har minimal proteinbindningsförmåga. Aktiva och inaktiva metaboliter av cyklofosfamid elimineras via njurarna. Läkemedlets halveringstid är cirka 7 timmar, maximal koncentration i blodserum uppnås 1 timme efter administrering.

Nedsatt njurfunktion kan leda till ökad immunsuppressiv och toxisk aktivitet hos läkemedlet.

Aktinmetaboliter av cyklofosfamid påverkar alla snabbt delande celler, särskilt de i cellcykelns S-fas. En av de viktiga metaboliterna av cyklofosfamid är akrolein, vars bildning orsakar toxiska skador på urinblåsan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Taktik för behandling av cyklofosfamid

Det finns två grundläggande behandlingsregimer för cyklofosfamid: oral administrering med en dos på 1–2 mg/kg per dag och intermittent intravenös bolusadministrering av höga doser (pulsbehandling) av läkemedlet med en dos på 500–1000 mg/m² ^under de första 3–6 månaderna varje månad, och sedan en gång var tredje månad i 2 år eller mer. Med båda behandlingsregimerna är det nödvändigt att bibehålla antalet vita blodkroppar hos patienter inom 4000 mm³ ^. Cyklofosfamidbehandling (förutom vid reumatoid artrit) kombineras vanligtvis med måttliga eller höga doser glukokortikosteroider, inklusive pulsbehandling.

Båda behandlingsregimerna är ungefär lika effektiva, men vid intermittent intravenös administrering är frekvensen av toxiska reaktioner lägre än vid kontinuerlig oral administrering, men det senare faktumet har endast bevisats vid lupusnefrit. Samtidigt finns det bevis för att hos patienter med Wegeners granulomatos är pulsbehandling och oral cyklofosfamid lika effektiva endast vad gäller kortsiktiga resultat, men långsiktig remission kan endast uppnås med långvarig oral daglig administrering av läkemedlet. Pulsbehandling skiljer sig således från långvarig administrering av låga doser cyklofosfamid i sin terapeutiska profil. I vissa fall har oral administrering av låga doser cyklofosfamid fördelar jämfört med intermittent administrering av höga doser. Till exempel är risken för benmärgssuppression högre i induktionsfasen hos patienter som behandlas med pulsbehandling jämfört med patienter som får låga doser cyklofosfamid. Eftersom den verkliga förändringen i antalet perifera leukocyter i blodet efter pulsbehandling blir tydlig efter 10–20 dagar, kan cyklofosfamiddosen justeras först efter en månad, medan cyklofosfamiddosen vid daglig administrering av läkemedlet kan väljas baserat på kontinuerlig övervakning av antalet perifera leukocyter i blodet och förändringar i njurfunktionen. Risken för toxiska reaktioner i de tidiga stadierna av behandling med höga doser cyklofosfamid är särskilt hög hos patienter med dysfunktion i många organ, snabb progression av njursvikt, tarmischemi och hos patienter som får höga doser glukokortikosteroider.

Under behandling med cyklofosfamid är det oerhört viktigt att noggrant övervaka laboratorieparametrar. I början av behandlingen bör ett fullständigt blodstatus, bestämning av nivån av blodplättar och urinsediment utföras var 7-14:e dag, och när processen och dosen av läkemedlet har stabiliserats - var 2-3:e månad.

Hur fungerar cyklofosfamid?

Cyklofosfamid har förmågan att påverka olika stadier av det cellulära och humorala immunsvaret. Det orsakar:

• absolut T- och B-lymfopeni med övervägande eliminering av B-lymfocyter;
• undertryckande av lymfocytblasttransformation som svar på antigena, men inte mitogena, stimuli;
• hämning av antikroppssyntes och kutan fördröjd överkänslighet;
• minskade nivåer av immunglobuliner, utveckling av hypogammaglobulinemi;
• hämmande av B-lymfocyternas funktionella aktivitet in vitro.

Tillsammans med immunsuppression har emellertid en immunstimulerande effekt av cyklofosfamid beskrivits, vilken tros vara associerad med olika känslighet hos T- och B-lymfocyter för läkemedlets effekter. Effekterna av cyklofosfamid på immunsystemet beror i viss mån på behandlingens egenskaper. Till exempel finns det bevis för att långvarig kontinuerlig administrering av låga doser cyklofosfamid orsakar depression av cellulär immunitet i större utsträckning, medan intermittent administrering av höga doser främst är associerad med undertryckande av humoral immunitet. Nyligen genomförda experimentella studier av spontant utvecklade autoimmuna sjukdomar utförda på transgena möss har visat att cyklofosfamid har en ojämn effekt på olika subpopulationer av T-lymfocyter som kontrollerar syntesen av antikroppar och autoantikroppar. Det har fastställts att cyklofosfamid undertrycker Th1-beroende immunreaktioner i större utsträckning än Th2-beroende, vilket förklarar orsakerna till den mer uttalade undertryckningen av autoantikroppssyntes under cyklofosfamidbehandling vid autoimmuna sjukdomar.

Klinisk tillämpning

Cyklofosfamid används ofta vid behandling av olika reumatiska sjukdomar:

• Systemisk lupus erythematosus. glomerulonefrit, trombocytopeni, pneumonit, cerebrovaskulit, myosit.
• Systemisk vaskulit: Wegeners granulomatos, periarterit nodosa, Takayasus sjukdom, Churg-Strauss syndrom, essentiell blandad kryolobulinemi, Behcets sjukdom, hemorragisk vaskulit, reumatoid vaskulit.
• Ledgångsreumatism.
• Idiopatiska inflammatoriska myopatier.
• Systemisk sklerodermi.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Biverkningar

Potentiellt reversibel:

• Hämning av hematopoesen i benmärgen (leukopeni, trombocytopeni, pancytopeni).
• Blåsskada (hemorragisk cystit).
• Skador på mag-tarmkanalen (illamående, kräkningar, diarré, buksmärtor).
• Interkurrenta infektioner.
• Alopeci.

Potentiellt oåterkallelig:

• Karcinogenes.
• Infertilitet.
• Allvarliga infektiösa komplikationer.
• Kardiotoxiska effekter.
• Interstitiell lungfibros.
• Levernekros.

Den vanligaste komplikationen som uppstår vid behandling med cyklofosfamid är hemorragisk cystit, vars utveckling beskrivs hos nästan 30 % av patienterna. Frekvensen av hemorragisk cystit är något lägre vid parenteral än oral administrering av cyklofosfamid. Även om hemorragisk cystit anses vara en reversibel komplikation, föregår den i vissa fall utvecklingen av fibros och till och med blåscancer. För att förebygga hemorragisk cystit rekommenderas det att ta mesna, ett avgiftande medel som minskar risken för hemorragisk cystit orsakad av cyklofosfamid.

Den aktiva komponenten i mesna är den syntetiska sulfhydrylsubstansen 2-merkaptoetansulfonat. Den framställs i form av en steril lösning innehållande 100 mg/ml mesna och 0,025 mg/ml edetat (pH 6,6-8,5). Efter intravenös administrering oxideras mesna mycket snabbt till sin huvudmetabolit mesnadisulfid (dimesna), som elimineras via njurarna. I njurarna reduceras mesnadisulfid till fria tiolgrupper (mesna), som har förmågan att kemiskt reagera med urotoxiska metaboliter av cyklofosfamid - akrolein och 4-hydroxicyklofosfamid.

Mesna administreras intravenöst med 20 % av cyklofosfamiddosen (volym/volym) före samt 4 och 8 timmar efter administrering av cyklofosfamid. Den totala mesnadosen är 60 % av cyklofosfamiddosen.