Läkemedel och levern

Interaktionen mellan läkemedel och levern kan delas in i tre aspekter:

1. leversjukdomens inverkan på läkemedelsmetabolism,
2. toxiska effekter av läkemedel på levern och
3. läkemedelsmetabolism i levern. Antalet möjliga interaktioner är enormt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Leversjukdomens inverkan på läkemedelsmetabolism

Leversjukdom kan ha en komplex effekt på läkemedels eliminering, biotransformation och farmakokinetik. Dessa effekter involverar en mängd olika patogenetiska faktorer: intestinal absorption, plasmaproteinbindning, hepatisk elimineringshastighet, intrahepatiskt blodflöde och portosystemisk shuntning, gallsekretion, hepatoenterisk cirkulation och renal clearance. Den slutliga effekten av ett läkemedel är oförutsägbar och korrelerar inte med leverskadans art, dess svårighetsgrad eller resultaten av leverlaboratorietester. Det finns därför inga generella regler som styr förändringar i läkemedelsdosering hos patienter med leversjukdom.

Den kliniska effekten kan förändras oberoende av läkemedlets biotillgänglighet, särskilt vid kronisk leversjukdom; till exempel är hjärnans känslighet för opiater och sedativa medel ofta ökad hos patienter med kronisk leversjukdom; därför kan relativt låga doser av dessa läkemedel påskynda utvecklingen av encefalopati hos patienter med cirros. Mekanismen för denna effekt kan bero på förändringar i läkemedelsreceptorer i hjärnan.

Läkemedelsinducerad leverskada

Mekanismerna bakom läkemedelsinducerad leverskada är komplexa och ofta dåligt förstådda. Vissa läkemedel är direkt toxiska, med frekventa toxiska effekter, med insättande effekt inom några timmar efter administrering och med dosrelaterad toxicitet. Andra läkemedel orsakar sällan problem och endast hos känsliga individer; leverskada uppstår vanligtvis inom några veckor efter administrering, men kan ibland vara fördröjd i månader. Dessa skador är oberoende av dosering. Sådana reaktioner är sällan allergiska till sin natur; de anses mer korrekt vara idiosynkratiska. Skillnaden mellan direkt toxicitet och idiosynkrasi är inte alltid tydlig; till exempel kan vissa läkemedel vars toxiska effekter initialt tillskrivs överkänslighet skada cellmembran genom den direkta toxiska verkan av mellanliggande metaboliter.

Även om det för närvarande inte finns något klassificeringssystem för läkemedelsinducerad leverskada, kan akuta reaktioner (hepatocellulär nekros), kolestas (med eller utan inflammation) och blandade reaktioner urskiljas. Vissa läkemedel kan orsaka kronisk skada, vilket i sällsynta fall leder till tumörtillväxt.

Vanliga reaktioner på hepatotoxiska läkemedel

Förberedelse	Reaktion
Paracetamol	Akut direkt hepatocellulär toxicitet; kronisk toxicitet
Allopurinol	Olika akuta reaktioner
Vit flugsvamp (Amanita)	Akut direkt hepatocellulär toxicitet
Aminosalicylsyra	Olika akuta reaktioner
Amiodaron	Kronisk toxicitet
Antibiotika	Olika akuta reaktioner
Antitumörläkemedel	Blandade akuta reaktioner
Arsenikderivat	Kronisk toxicitet
Aspirin	Olika akuta reaktioner
C-17-alkylerade steroider	Akut kolestas, steroidtyp
Klorpropamid	Akut kolestas, fenotiazintyp
Diklofenak	Akut idiosynkratisk hepatocellulär toxicitet
Erytromycin estolat	Akut kolestas, fenotiazintyp
Halotan (bedövningsmedel)	Akut idiosynkratisk hepatocellulär toxicitet
Leverantitumörmedel för intraarteriell administrering	Kronisk toxicitet
HMGCoA-reduktashämmare	Olika akuta reaktioner
Kolväten	Akut direkt hepatocellulär toxicitet
Indometacin	Akut idiosynkratisk hepatocellulär toxicitet
Järn	Akut direkt hepatocellulär toxicitet
Isoniazid	Akut idiosynkratisk hepatocellulär toxicitet; kronisk toxicitet
Metotrexat	Kronisk toxicitet
Metyldopa	Akut idiosynkratisk hepatocellulär toxicitet; kronisk toxicitet
Metyltestosteron	Akut kolestas, steroidtyp
Monoaminoxidashämmare	Akut idiosynkratisk hepatocellulär toxicitet; kronisk toxicitet
Nikotinsyra	Kronisk toxicitet
Nitrofurantoin	Kronisk toxicitet
Fenotiaziner (t.ex. klorpromazin)	Akut kolestas, fenotiazintyp; kronisk toxicitet
Fenylbutazon	Akut kolestas, fenotiazintyp
Fenytoin	Akut idiosynkratisk hepatocellulär toxicitet
Fosfor	Akut direkt hepatocellulär toxicitet
Propyltiouracil	Akut idiosynkratisk hepatocellulär toxicitet
Kinidin	Blandade akuta reaktioner
Sulfonamider	Blandade akuta reaktioner
Tetracyklin, höga doser intravenöst	Akut direkt hepatocellulär toxicitet
Tricykliska antidepressiva medel	Akut kolestas, fenotiazintyp
Valproat	Olika akuta reaktioner
A-vitamin	Kronisk toxicitet
Orala preventivmedel	Akut kolestas, steroidtyp

Hepatocellulär nekros

Beroende på utvecklingsmekanismen kan hepatocellulär nekros vara associerad med direkt toxisk verkan och idiosynkrasi, även om denna distinktion är något artificiell. Huvudsymptomet är en ökning av nivån av aminotransferaser, ofta till extremt höga värden. Patienter med mild eller måttlig hepatocellulär nekros kan utveckla kliniska manifestationer av hepatit (t.ex. gulsot, sjukdomskänsla). Allvarlig nekros kan uppstå som fulminant hepatit (t.ex. leversvikt, portosystemisk encefalopati).

Direkt toxicitet. De flesta läkemedel med direkt hepatotoxisk effekt orsakar dosberoende levernekros; andra organ (t.ex. njurar) påverkas ofta också.

Direkt hepatotoxicitet från förskrivna läkemedel kan förebyggas eller minimeras genom att strikt följa rekommendationerna för maximal dos och övervaka patientens tillstånd. Förgiftning med direkta hepatotoxiner (t.ex. paracetamol, järnpreparat, death cap) leder ofta till gastroenterit inom några timmar. Leverskador kan dock inte bli uppenbara förrän 1–4 dagar senare. Kokainmissbruk orsakar ibland akut hepatocellulär nekros, troligen på grund av utveckling av hepatocellulär ischemi.

Idiosynkrasi. Läkemedel kan orsaka akut hepatocellulär nekros, vilket är svårt att skilja från viral hepatit även histologiskt. Mekanismerna för dess utveckling är inte helt klarlagda och är förmodligen olika för olika läkemedel. Isoniazid och halotan har studerats mycket noggrant.

Mekanismen bakom den sällsynta halotaninducerade hepatiten är oklar men kan involvera bildandet av reaktiva intermediärer, cellulär hypoxi, lipidperoxidation och autoimmun skada. Riskfaktorer inkluderar fetma (möjligen på grund av avsättning av halotanmetaboliter i fettvävnad) och upprepade anestesibehandlingar under relativt korta tidsperioder. Hepatit utvecklas vanligtvis flera dagar (upp till 2 veckor) efter läkemedelsadministrering, uppträder med feber och är ofta allvarlig. Eosinofili eller hudutslag ses ibland. Dödligheten når 20–40 % om svår gulsot utvecklas, men överlevande återhämtar sig vanligtvis helt. Metoxifluran och enfluran, anestetika som liknar halotan, kan orsaka samma syndrom.

Kolestas

Många läkemedel orsakar primärt en kolestatisk reaktion. Patogenesen är inte helt klarlagd, men åtminstone kliniskt och histologiskt urskiljs två former av kolestas - fenotiazin- och steroidtyper. Diagnostisk undersökning inkluderar vanligtvis icke-invasiv instrumentell undersökning för att utesluta gallvägsobstruktion. Ytterligare undersökning (t.ex. magnetisk resonanskolangiopankreatografi, ERCP, leverbiopsi) är endast nödvändig om kolestas kvarstår trots läkemedelsutsättning.

Fenotiazinliknande kolestas är en periportal inflammatorisk reaktion. Immunologiska mekanismer stöds av förändringar som periodisk eosinofili eller andra manifestationer av överkänslighet, men toxisk skada på levergångarna är också möjlig. Denna typ av kolestas förekommer hos cirka 1 % av patienterna som tar klorpromazin och mindre ofta med andra fenotiaziner. Kolestas är vanligtvis akut och åtföljs av feber och höga nivåer av aminotransferaser och alkaliskt fosfatas. Differentialdiagnos av kolestas och extrahepatisk obstruktion kan vara svår, även på basis av leverbiopsi. Utsättning av läkemedlet leder vanligtvis till fullständig resolution av processen, även om progression av kronisk kolestas med fibros i sällsynta fall är möjlig. Kolestas med liknande kliniska manifestationer orsakas av tricykliska antidepressiva medel, klorpropamid, fenylbutazon, erytromycinestolat och många andra. Risken för kronisk leverskada har dock inte helt fastställts.

Steroidliknande kolestas beror på en förstärkning av könshormonernas fysiologiska effekt på gallbildning snarare än på immunologisk känslighet eller cytotoxiska effekter på cellmembran. Skador på utsöndringskanalerna, mikrofilamentdysfunktion, förändrad membranfluiditet och genetiska faktorer kan vara involverade. Hepatocellulär inflammation kan vara mild eller frånvarande. Incidensen varierar mellan länder, men är i genomsnitt 1–2 % hos kvinnor som tar p-piller. Kolestas börjar gradvis och är asymptomatisk. Nivåerna av alkaliskt fosfatas är förhöjda, men aminotransferasnivåerna är vanligtvis inte särskilt höga, och leverbiopsi visar endast central gallstas med liten portal- eller hepatocellulär involvering. I de flesta fall sker fullständig reversering av kolestas efter utsättning av läkemedlet, men ett mer utdraget förlopp är möjligt.

Kolestas under graviditet är nära besläktad med steroidinducerad kolestas. Kvinnor med kolestas under graviditet kan senare utveckla kolestas när de använder p-piller och vice versa.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Olika akuta reaktioner

Vissa läkemedel orsakar blandade former av leverdysfunktion, granulomatösa reaktioner (t.ex. kinidin, allopurinol, sulfonamider) eller olika typer av leverskador som är svåra att klassificera. HMGCoA-reduktashämmare (statiner) orsakar subkliniska förhöjningar av aminotransferaser hos 1 % till 2 % av patienterna, även om kliniskt signifikant leverskada är sällsynt. Många antineoplastiska medel orsakar också leverskador; mekanismerna för leverskador varierar.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kroniska leversjukdomar

Vissa läkemedel kan orsaka kronisk leversjukdom. Isoniazid, metyldopa och nitrofurantoin kan orsaka kronisk hepatit. I frånvaro av fibros sker vanligtvis reversering. Sjukdomen kan börja akut eller smygande. Den kan utvecklas till cirros. I sällsynta fall har en histologisk bild liknande kronisk hepatit med skleros rapporterats hos patienter som tar paracetamol under lång tid i låga doser, t.ex. 3 g dagligen, även om högre doser vanligtvis används. Alkoholmissbrukare är mer benägna att drabbas av kronisk leversjukdom, vars möjlighet bör övervägas när ovanligt höga aminotransferasnivåer, särskilt ASAT, upptäcks av en slump (förhöjda till mer än 300 IE i närvaro av enbart alkoholhepatit). Amiodaron orsakar ibland kronisk leversjukdom med Mallorykroppar och histologiska drag som liknar alkoholrelaterad leversjukdom; patogenesen är baserad på fosfolipidos i cellmembranen.

Ett skleroserande kolangitliknande syndrom kan utvecklas vid intraarteriell leverkemoterapi, särskilt med floxuridin. Patienter som får långtidsbehandling med metotrexat (vanligtvis för psoriasis eller reumatoid artrit) kan smygande utveckla progressiv leverfibros, särskilt vid alkoholmissbruk eller daglig läkemedelsadministrering; leverfunktionstester är ofta anmärkningsfria och leverbiopsi är nödvändig. Även om metotrexatinducerad fibros sällan är kliniskt uppenbar, rekommenderar de flesta författare leverbiopsi när den totala läkemedelsdosen når 1,5–2 g och ibland efter avslutad behandling av den primära sjukdomen. Icke-cirrhotisk leverfibros, som kan leda till portalhypertension, kan vara ett resultat av användning av arsenikhaltiga läkemedel, överdrivna doser av vitamin A (t.ex. mer än 15 000 IE/dag i flera månader) eller niacin. I många tropiska och subtropiska länder tros kronisk leversjukdom och hepatocellulärt karcinom orsakas av konsumtion av livsmedel som innehåller aflatoxiner.

Förutom att orsaka kolestas kan p-piller ibland också orsaka bildandet av godartade leveradenom; mycket sällan förekommer hepatocellulärt karcinom. Adenom är vanligtvis subkliniska men kan kompliceras av plötslig intraperitoneal ruptur och blödning, vilket kräver akut laparotomi. De flesta adenom är asymptomatiska och diagnostiseras slumpmässigt under instrumentell undersökning. Eftersom p-piller orsakar hyperkoagulerbarhet ökar de risken för leverventrombos (Budd-Chiari syndrom). Användningen av dessa läkemedel ökar också risken för gallsten, eftersom gallans litogenicitet ökar.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Diagnos och behandling av läkemedelseffekter på levern

Läkemedelsinducerad hepatotoxicitet kan misstänkas om patienten har ovanliga kliniska tecken på leversjukdom (t.ex. blandade eller atypiska tecken på kolestas och hepatit); om hepatit eller kolestas föreligger när bakomliggande orsaker har uteslutits; om patienten behandlas med ett läkemedel som är känt för att vara hepatotoxiskt, även i frånvaro av symtom eller tecken; eller om leverbiopsi visar histologiska förändringar som tyder på en läkemedelsinducerad etiologi. Utvecklingen av läkemedelsinducerad hemolytisk gulsot kan tyda på hepatotoxicitet, men i sådana fall föreligger hyperbilirubinemi på grund av indirekt bilirubin och andra leverfunktionstester är normala.

Inga diagnostiska tester kan bekräfta att leverskadan orsakas av läkemedlet. Diagnosen kräver uteslutning av andra möjliga orsaker (t.ex. instrumentell undersökning för att utesluta gallvägsobstruktion vid symtom på kolestas; serologisk diagnostik vid hepatit) och ett tidsmässigt samband mellan läkemedelsintaget och utvecklingen av hepatotoxicitet. Återkommande kliniska manifestationer av hepatotoxicitet efter återupptaget läkemedelsintag är den viktigaste bekräftelsen, men på grund av risken för allvarlig leverskada administreras läkemedlet vanligtvis inte igen vid misstanke om hepatotoxicitet. Ibland är en biopsi nödvändig för att utesluta andra behandlingsbara tillstånd. Om diagnosen förblir oklar efter undersökning kan läkemedlet sättas ut, vilket underlättar diagnosen och ger en terapeutisk effekt.

För vissa läkemedel som är direkt hepatotoxiska (t.ex. paracetamol) kan blodnivåerna mätas för att bedöma sannolikheten för leverskada. Om tester inte utförs omedelbart kan dock läkemedelsnivåerna vara låga. Många receptfria växtbaserade produkter har associerats med levertoxicitet; en historia av användning av sådana läkemedel bör erhållas hos patienter med oförklarlig leverskada.

Behandling av läkemedelsinducerad leverskada består huvudsakligen av läkemedelsutsättning och stödjande åtgärder.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]