Medicin och lever

Samspelet mellan droger och levern kan delas in i tre aspekter:

1. effekten av leversjukdom på ämnesomsättningen av droger,
2. giftiga effekter av droger på levern och
3. metabolism av droger i levern. Antalet möjliga interaktioner är enorma.

[1], [2], [3], [4]

Effekten av leversjukdom på ämnesomsättningen av droger

Leversjukdomar kan komplicerat påverka utsöndring, biotransformation och farmakokinetik för läkemedelsämnen. Dessa effekter är involverade olika patogenetiska faktorer: tarmabsorption, bindning till plasmaproteiner, eliminering koefficient levern och intrahepatisk portosystemic shuntning blodflöde, utsöndring av galla, gepatoenteralnaya cirkulation och njurclearance. Det slutliga resultatet av verkan av läkemedlet är oförutsägbar och inte är korrelerad med den typ av leverskada och dess svårighetsgrad eller resultaten av laboratorietester av levern. Således finns det inga allmänna regler för förändringen i doseringen av droger hos patienter med leversjukdom.

Den kliniska effekten kan förändras oberoende av läkemedlets biotillgänglighet, särskilt vid kronisk leversjukdom. Till exempel ökar känsligheten hos hjärnan till opiater och lugnande medel ofta hos patienter med kronisk leversjukdom; så kan tillräckligt låga doser av dessa läkemedel påskynda utvecklingen av encefalopati hos patienter med cirros. Mekanismen för denna effekt kan orsakas av förändringar i receptorer mot droger i hjärnan.

Leverskador orsakad av droger

I hjärtat av leverskador orsakade av droger finns det olika mekanismer, komplexa och ofta inte tillräckligt klara. Vissa läkemedel har en direkt toxisk effekt, vid toxiska effekter uppträder ofta, börjar effekten inom några timmar efter intag och beror på dosen. Andra droger leder sällan till försämring och endast hos mottagliga individer. Leverskador uppstår som regel inom några veckor efter det att läkemedlet tagits, men kan i vissa fall vara försenade i flera månader. Dessa skador beror inte på doseringen. Sådana reaktioner är sällan allergiska; mer precist motsvarar de fenomenet idiosyncrasy. Skillnaden mellan direkt toxicitet och idiosyncrasi kan inte alltid vara tydlig; till exempel kan vissa läkemedel, vars toxiska effekt först associeras med ökad känslighet, skada cellmembran på grund av direkt toxiska effekter av mellanliggande metaboliter.

Även om det för närvarande inte finns något klassificeringssystem för leverskador orsakad av droger, akuta reaktioner (hepatocellulär nekros), kolestas (med eller utan inflammation) och blandade reaktioner kan identifieras. Vissa läkemedel kan orsaka kronisk skada, vilket i sällsynta fall leder till tumörtillväxt.

Hyppiga reaktioner av hepatotoxiska läkemedel

Drogen	Reaktion
Paracetamol	Akut direkt hepatocellulär toxicitet; kronisk toxicitet
Allopurinol	En mängd olika akuta reaktioner
Champinjon vit grebe (Amanita)	Akut direkt hepatocellulär toxicitet
Aminosalicylsyra	En mängd olika akuta reaktioner
Amiodaron	Kronisk toxicitet
Antibiotika	En mängd olika akuta reaktioner
Antineoplastiska medel	Blandade akuta reaktioner
Derivat av arsenik	Kronisk toxicitet
Aspirin	En mängd olika akuta reaktioner
C-17-alkylerade steroider	Akut kolestas, steroid typ
Khlorpropamid	Akut kolestas, fenotiazintyp
Diklofenak	Akut idiosynkratisk hepatocellulär toxicitet
Erytromycin estolat	Akut kolestas, fenotiazintyp
Halotan (bedövningsmedel)	Akut idiosynkratisk hepatocellulär toxicitet
Hepatiska antitumörmediciner för intraarteriell administrering	Kronisk toxicitet
Hämmare av HMGCOoA-reduktas	En mängd olika akuta reaktioner
Karbonat	Akut direkt hepatocellulär toxicitet
Indometacin	Akut idiosynkratisk hepatocellulär toxicitet
Järn	Akut direkt hepatocellulär toxicitet
Isoniazid	Akut idiosynkratisk hepatocellulär toxicitet; kronisk toxicitet
Metotrexat	Kronisk toxicitet
Metildopa	Akut idiosynkratisk hepatocellulär toxicitet; kronisk toxicitet
Metïltestosteron	Akut kolestas, steroid typ
Inhibitorer av monoaminoxidas	Akut idiosynkratisk hepatocellulär toxicitet; kronisk toxicitet
Nikotinsyra	Kronisk toxicitet
Nitrofurantoin	Kronisk toxicitet
Fenotiaziner (t.ex. Klorpromazin)	Akut kolestas, fenotiazintyp; kronisk toxicitet
Fenilbutazon	Akut kolestas, fenotiazintyp
Fenytoin	Akut idiosynkratisk hepatocellulär toxicitet
Fosfor	Akut direkt hepatocellulär toxicitet
Propyltiouracil	Akut idiosynkratisk hepatocellulär toxicitet
Kinidin	Blandade akuta reaktioner
Sulfonamider	Blandade akuta reaktioner
Tetracyklin, höga doser in / in	Akut direkt hepatocellulär toxicitet
Tricykliska antidepressiva medel	Akut kolestas, fenotiazintyp
Valproat	En mängd olika akuta reaktioner
Vitamin A	Kronisk toxicitet
Orala preventivmedel	Akut kolestas, steroid typ

Hepatocellulär nekros

Enligt utvecklingsmekanismen kan hepatocellulär nekros associeras med direkt toxisk verkan och idiosyncrasi, även om denna skillnad är något artificiell. Huvudfunktionen är en ökning av nivån av aminotransferaser, ofta till extremt höga värden. Patienter med mild eller måttlig hepatocellulär nekros kan utveckla kliniska manifestationer av hepatit (t.ex. Gulsot, sjukdom). Allvarlig nekros kan uppstå som fulminant hepatit (t.ex. Leverfel, portosystemisk encefalopati).

Direkt toxicitet. De flesta läkemedel som har en direkt hepatotoxisk effekt orsakar dosberoende nekros av levern. Andra organ (till exempel njurarna) påverkas ofta.

Direkt hepatotoxisk skada vid administrering av föreskrivna läkemedel kan förebyggas eller minimeras om rekommendationerna om maximala doser av läkemedlet är strikt observerade och patientens tillstånd övervakas. Förgiftning med direkta hepatotoxiner (t.ex. Paracetamol, järnberedningar, pallid grebe) leder ofta till gastroenterit i flera timmar. Leverskador kan emellertid inträffa först efter 1-4 dagar. Användningen av kokain orsakar ibland akut hepatocellulär nekros - troligen på grund av utvecklingen av hepatocellulär ischemi.

Egenhet. Läkemedel kan orsaka akut hepatocellulär nekros, vilket även är histologiskt svår att skilja sig från viral hepatit. Mekanismerna för dess utveckling är inte helt tydliga och förmodligen olika för olika droger. Den mest utforskade isoniazid och halotan.

Mekanismen för utveckling av den sällsynta halotan-framkallad hepatit är osäkert, men kan innefatta bildandet av reaktiva mellanprodukter, cell hypoxi, lipidperoxidation och autoimmun lesion. Riskfaktorer inkluderar fetma (kanske beroende på deponering av halotanmetaboliter i fettvävnad) och upprepad anestesi under relativt korta perioder. Hepatit utvecklas vanligtvis inom några dagar (upp till 2 veckor) efter applicering av läkemedlet, manifesterat av feber; Förloppet av hepatit är ofta svårt. Ibland finns eosinofili eller utslag på huden. Dödligheten når 20-40% vid allvarlig gulsot, men överlevande patienter återhämtar vanligtvis helt. Methoxyfluran och enfluran - liknande halotananestetik - kan orsaka samma syndrom.

Cholestasia

Många droger orsakar främst reaktionen av kolestas. Patogenesen är inte fullständigt förstådd, men åtminstone kliniskt och histologiskt utmärks av två former av kolestas: fenotiazin och steroidtyper. Diagnostisk undersökning innehåller som regel en icke-invasiv instrumental studie för att utesluta biliär obstruktion. Ytterligare forskning (till exempel magnetisk resonanscholangiopancreatografi, ERCPH, leverbiopsi) är endast nödvändig vid bevarande av kolestas trots att läkemedlet återkallas.

Fenotiazintypen kolestas är en periportal inflammatorisk reaktion. Immunologiska mekanismer bekräftas av sådana förändringar som periodisk eosinofili eller andra manifestationer av överkänslighet, men även eventuell toxisk skada på leverkanalerna. Denna typ av kolestas uppträder hos ungefär 1% av patienterna som tar klorpromazin och i sällsynta fall med andra fenotiaziner. Kolestas är som regel akut och åtföljs av feber och höga nivåer av aminotransferaser och alkaliskt fosfatas. Differentiell diagnos av kolestas och extrahepatisk obstruktion kan vara svår, även på basis av leverbiopsi. Avskaffandet av läkemedlet leder vanligen till en fullständig upplösning av processen, även om det i sällsynta fall är möjligt att utveckla kronisk kolestas med fibros. Liknande i kliniska manifestationer av kolestas är tricykliska antidepressiva medel, klorpropamid, fenylbutazon, erytromycinestolat och många andra; men möjligheten till kronisk leverskade är inte helt etablerad.

Steroidtypen kolestas är mer resultatet av förbättringen av den fysiologiska effekten av könshormoner på gallbildning än immunologisk känslighet eller cytotoxisk verkan på cellmembran. Skador på excretionskanaler, mikrofilmdysfunktion, förändringar i membranfluiditet och genetiska faktorer kan vara viktiga. Hepatocellulär inflammation kan vara mindre eller obefintlig. Incidensen varierar från land till land, i genomsnitt 1-2% bland kvinnor som tar orala preventivmedel. Karakteristisk gradvis asymptomatisk början på utvecklingen av kolestas. Nivån av alkaliskt fosfatas, aminotransferaser men nivåerna är vanligtvis inte mycket hög, och leverbiopsi visar endast galla stas i de centrala områden med en liten portal eller hepatocellulär skada. I de flesta fall uppstår fullständig omvänt utveckling av kolestas efter avbrytandet av läkemedlet, men en längre tid kan uppstå.

Kolestas under graviditeten är nära relaterad till kolestas orsakad av steroidläkemedel. Kvinnor med kolestas av graviditet kan därefter utveckla kolestas när man använder orala preventivmedel och vice versa.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

En mängd olika akuta reaktioner

Vissa droger orsakar blandade former av leverdysfunktion, granulomatösa reaktioner (t.ex. Kinidin, allopurinol, sulfonamider) eller olika leverskador som är svåra att klassificera. HMGCoA reduktashämmare (statiner) orsakar subkliniska ökar i aminotransferasnivåer hos 1-2% av patienterna, även om kliniskt svår leverskada är sällsynt. Många antineoplastiska medel orsakar också leverskador. Mekanismer av leverskador är olika.

[12], [13], [14], [15], [16],

Kronisk leversjukdom

Vissa läkemedel kan orsaka kronisk leverskada. Isoniazid, metyldopa och nitrofurantoin kan orsaka kronisk hepatit. I frånvaro av fibros uppträder vanligtvis utvecklingen. Sjukdomen kan börja akut eller omärkligt. Det kan förekomma progression med levercirrosutveckling. I sällsynta fall uppträder histologiskt liknar kronisk hepatit med multipel skleros, patienter som får långtids paracetamol vid låga doser, såsom 3 gram per dag, även om vanligtvis används högre doser. Personer som missbrukar alkohol är mer benägna att kroniska leverskada, möjligheten att som bör beaktas vid oavsiktligt avslöjar en ovanligt hög nivå av transaminaser, speciellt ACT (höja sällan överstiger 300 ME med endast alkohol hepatit). Amiodaron orsakar ibland kronisk leverskada med Mallory kroppar och histologiska tecken som liknar alkoholhaltig leversjukdom; patogenesen är baserad på fosfolipidos av cellmembran.

Ett syndrom som liknar skleroserande kolangit kan utvecklas med intraarteriell hepatisk kemoterapi, särskilt med floxuridin. Patienter som får långtids MTX (vanligen i psoriasis eller reumatoid artrit) kan omärkligt utveckla progressiv leverfibros, särskilt med alkoholmissbruk eller dagliga intaget av läkemedlet; Funktionella leverprov är ofta uninformativa, och leverbiopsi är nödvändig. Även om fibros inducerad av metotrexat, kliniskt sällsynta, de flesta myndigheter rekommenderar en leverbiopsi om den totala dosen når 1,5-2 g, och ibland efter behandling av den primära sjukdomen. Leverfibros utan cirros som kan leda till portal hypertension kan bero på användningen av preparat som innehåller arsenik, alltför stora doser av vitamin A (t ex mer än 15 000 lU / dag under flera månader) eller nikotinsyra. I många tropiska och subtropiska länder, tros kronisk leversjukdom och hepatocellulär cancer att uppstå på grund av intag av livsmedel som innehåller aflatoxiner.

Förutom förekomst av kolestas kan orala preventivmedel ibland också orsaka bildning av godartade adenomer i levern. I mycket sällsynta fall sker hepatocellulär carcinom. Adenom förekommer vanligen subkliniskt men kan kompliceras av plötslig intraperitoneal ruptur och blödning som kräver nödlaparotomi. De flesta adenom är asymptomatiska och diagnostiseras av misstag under instrumental undersökning. Eftersom orala preventivmedel orsakar hyperkoagulering, ökar risken för lever-trombos (Badd-Chiari syndrom). Användningen av dessa läkemedel ökar också risken för gallstens, eftersom gallets litogenicitet ökar.

[17], [18], [19], [20]

Diagnos och behandling av läkemedlets effekt på levern

Hepatotoxicitet orsakad av droger kan antas om patienten har ovanliga kliniska manifestationer av leversjukdom (till exempel blandade eller atypiska tecken på kolestas och hepatit). Med hepatit eller kolestas, om huvudorsakerna är uteslutna när det behandlas med ett läkemedel med känd hepatotoxicitet, även i avsaknad av symtom eller tecken; eller om histologiska förändringar som indikerar en medicinsk etiologi finns i leverbiopsi. Utveckling av hemolytisk gulsot som orsakas av ett läkemedel kan indikera levertoxicitet, men i sådana fall finns det hyperbilirubinemi på grund av indirekt bilirubin med normala resultat från andra leverfunktionstester.

Inga diagnostiska tester kan bekräfta att leverskador orsakas av ett läkemedel. Diagnos kräver uteslutande av andra möjliga orsaker (t ex för att instrumen undersökning utesluta biliär obstruktion för symptom av kolestas; serologisk diagnos för detektering av hepatit) och tidsförhållandet mellan läkemedelsadministrering och utvecklingen av hepatotoxicitet. Återkommande av kliniska manifestationer av hepatotoxicitet efter återupptagande av läkemedelsadministration är den viktigaste bekräftelsen, men på grund av risken för allvarlig leverskada med misstänkt hepatotoxicitet administreras läkemedlet vanligtvis inte igen. Ibland krävs en biopsi för att utesluta andra behandlingsbara tillstånd. Om diagnosen efter undersökningen är oklart, kan du avbryta drogen, vilket hjälper till att upprätta diagnosen och kommer att få en terapeutisk effekt.

För vissa läkemedel som har direkt hepatotoxicitet (t.ex. Paracetamol) kan koncentrationen av läkemedlet i blodet bestämmas för att bedöma sannolikheten för leverskador. Om testen inte utförs omedelbart kan koncentrationen av läkemedlet minska. Många receptfria preparat av vegetabiliskt ursprung orsakar giftig skada på levern. Hos patienter med leversjukdom med otydlig etiologi bör en anamnese insamlas beträffande användningen av sådana droger.

Behandlingen av läkemedelsskador på levern är huvudsakligen vid drogmissbruk och åtgärder för underhållsbehandling.

[21], [22], [23], [24]