Medlare i nervsystemet (neurotransmittorer)

En neurotransmittor (neurotransmittor, neurotransmittor) är ett ämne som syntetiseras i en neuron, finns i presynaptiska ändar, frigörs i den synaptiska klyftan som svar på en nervimpuls och verkar på speciella områden i den postsynaptiska cellen, vilket orsakar förändringar i cellens membranpotential och metabolism.

Fram till mitten av förra seklet ansågs endast aminer och aminosyror vara mediatorer, men upptäckten av neuromediatoriska egenskaper i purinnukleotider, lipidderivat och neuropeptider utökade gruppen av mediatorer avsevärt. I slutet av förra seklet visades det att även vissa ROS har egenskaper som liknar mediatorer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kemisk struktur av mediatorer

Kemisk strukturmässigt är mediatorer en heterogen grupp. De inkluderar kolinestrar (acetylkolin); en grupp monoaminer, inklusive katekolaminer (dopamin, noradrenalin och adrenalin); indoler (serotonin) och imidazoler (histamin); sura (glutamat och aspartat) och basiska (GABA och glycin) aminosyror; puriner (adenosin, ATP) och peptider (enkefaliner, endorfiner, substans P). Denna grupp inkluderar även substanser som inte kan klassificeras som riktiga neurotransmittorer - steroider, eikosanoider och ett antal ROS, främst NO.

För att avgöra om en förening är en neurotransmittor används ett antal kriterier. De viktigaste beskrivs nedan.

1. Ämnet måste ackumuleras i de presynaptiska ändarna och frigöras som svar på en inkommande impuls. Den presynaptiska regionen måste innehålla ett system för att syntetisera detta ämne, och den postsynaptiska zonen måste detektera en specifik receptor för denna förening.
2. När den presynaptiska regionen stimuleras bör det ske en Ca-beroende frisättning (genom exocytos) av denna förening i den intersynaptiska klyftan, proportionell mot stimulans styrka.
3. Obligatorisk identitet mellan effekterna av den endogena neurotransmittorn och den förmodade mediatorn vid dess applicering på målcellen och möjligheten till farmakologisk blockering av effekterna av den förmodade mediatorn.
4. Förekomsten av ett system för återupptag av den förmodade mediatorn i presynaptiska terminaler och/eller i angränsande astrogliaceller. Det kan finnas fall där det inte är mediatorn i sig som återupptas, utan produkten av dess klyvning (till exempel kolin efter klyvning av acetylkolin av enzymet acetylkolinesteras).

Läkemedels inverkan på olika stadier av mediatorfunktionen i synaptisk transmission

Etapper	Modifierande inflytande	Resultat av påverkan
Syntes av mediator	Prekursortillskott Återupptagsblockad Blockad av syntesenzymer	↑ ↓ ↓
Ackumulation	Hämning av vesikelupptag Hämning av vesikelbindning	↑↓ ↑↓
Utsöndring (exocytos)	Stimulering av hämmande autoreceptorer Blockering av autoreceptorer Störning av exocytosmekanismer	↓ ↑ ↓
Handling	Effekter av agonister på receptorer	↑
På receptorerna	Blockering av postsynaptiska receptorer	↓
Förstörelse av medlaren	Blockering av återupptag av neuroner och/eller glia Hämning av destruktion i neuroner	↑ ↑
	Hämning av destruktion i den synaptiska klyftan	↑

Användningen av olika metoder för att testa mediatorfunktion, inklusive de modernaste (immunohistokemiska, rekombinant DNA, etc.), kompliceras av den begränsade tillgången på de flesta individuella synapser, såväl som av det begränsade utbudet av medel för riktad farmakologisk verkan.

Ett försök att definiera begreppet "mediatorer" stöter på ett antal svårigheter, eftersom listan över ämnen som utför samma signalfunktion i nervsystemet som klassiska mediatorer, men skiljer sig från dem i kemisk natur, syntesvägar och receptorer, har utökats avsevärt under de senaste decennierna. Först och främst gäller detta en stor grupp neuropeptider, såväl som ROS, och främst kväveoxid (nitroxid, NO), för vilka mediatoregenskaperna har beskrivits ganska väl. Till skillnad från "klassiska" mediatorer är neuropeptider som regel större i storlek, syntetiseras med låg hastighet, ackumuleras i små koncentrationer och binder till receptorer med låg specifik affinitet, dessutom saknar de mekanismer för återupptag av den presynaptiska terminalen. Varaktigheten av effekten av neuropeptider och mediatorer varierar också avsevärt. När det gäller nitroxid, trots dess deltagande i intercellulära interaktioner, kan den enligt ett antal kriterier klassificeras inte som en mediator, utan som en sekundär budbärare.

Ursprungligen trodde man att en nervände endast kunde innehålla en mediator. Numera har möjligheten av närvaro av flera mediatorer i terminalen, frisatta tillsammans som svar på en impuls och påverkande en målcell - medföljande (samexisterande) mediatorer (komediatorer, kotransmittorer) - visats. I detta fall sker ackumulering av olika mediatorer i en presynaptisk region, men i olika vesiklar. Exempel på komediatorer är klassiska mediatorer och neuropeptider, som skiljer sig åt i syntesplats och som regel är lokaliserade i en ände. Frisättningen av komediatorer sker som svar på en serie excitatoriska potentialer med en viss frekvens.

Inom modern neurokemi utmärks, förutom neurotransmittorer, även ämnen som modulerar deras effekter – neuromodulatorer. Deras verkan är tonisk till sin natur och varar längre än mediatorers verkan. Dessa ämnen kan ha inte bara neuronalt (synaptiskt) utan även glialt ursprung och medieras inte nödvändigtvis av nervimpulser. Till skillnad från en neurotransmittor verkar en modulator inte bara på det postsynaptiska membranet, utan även på andra delar av neuronen, inklusive intracellulärt.

Man skiljer mellan pre- och postsynaptisk modulering. Begreppet "neuromodulator" är bredare än begreppet "neuromediator". I vissa fall kan en mediator också vara en modulator. Till exempel fungerar noradrenalin som frisätts från en sympatisk nervände som en neuromediator på a1-receptorer, men som en neuromodulator på a2-adrenoreceptorer; i det senare fallet medierar det hämning av efterföljande utsöndring av noradrenalin.

Ämnen som utför mediatorfunktioner skiljer sig inte bara åt i kemisk struktur, utan också i de delar av nervcellen där de syntetiseras. Klassiska lågmolekylära mediatorer syntetiseras i axonterminalen och ingår i små synaptiska vesiklar (50 nm i diameter) för lagring och frisättning. NO syntetiseras också i terminalen, men eftersom det inte kan paketeras i vesiklar diffunderar det omedelbart från nervänden och påverkar mål. Peptidneurotransmittorer syntetiseras i den centrala delen av neuronen (perikaryon), paketeras i stora vesiklar med ett tätt centrum (100-200 nm i diameter) och transporteras med axonström till nervändarna.

Acetylkolin och katekolaminer syntetiseras från prekursorer som cirkulerar i blodet, medan aminosyramediatorer och peptider slutligen bildas från glukos. Som bekant kan neuroner (liksom andra celler i kroppen hos högre djur och människor) inte syntetisera tryptofan. Därför är det första steget som leder till att serotoninsyntesen påbörjas den underlättade transporten av tryptofan från blodet till hjärnan. Denna aminosyra, liksom andra neutrala aminosyror (fenylalanin, leucin och metionin), transporteras från blodet till hjärnan av speciella bärare som tillhör familjen av monokarboxylsyrabärare. Således är en av de viktiga faktorerna som bestämmer serotoninnivån i serotonerga neuroner den relativa mängden tryptofan i maten jämfört med andra neutrala aminosyror. Till exempel visade frivilliga som fick en proteinfattig kost under en dag och sedan fick en aminosyrablandning som inte innehöll tryptofan aggressivt beteende och en förändrad sömn-vakenhetscykel i samband med minskade serotoninnivåer i hjärnan.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]