Mediatorer av nervsystemet (neurotransmittorer)

Neurotransmittor (signalsubstans, en neurotransmittor) - ett ämne som syntetiseras i neuronerna som finns i presynaptiska terminaler frisätts i den synaptiska klyftan som svar på nervimpulser och verkar på specifika delar postsynaptiska celler, vilket orsakar förändringar i membranpotential och cellmetabolism.

Fram till mitten av förra seklet hörde bara aminer och aminosyror till medlare, men upptäckten av neurotransmittoregenskaper i purinukleotider, lipidderivat och neuropeptider expanderade signifikant gruppen av mediatorer. I slutet av förra seklet visade sig att vissa av ROS också har egenskaper liknande medlare.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Kemisk struktur för medlare

Enligt den kemiska strukturen är medlarna en heterogen grupp. Det inkluderar eter av kolin (acetylkolin); en grupp monoaminer inklusive katekolaminer (dopamin, norepinefrin och epinefrin); indoler (serotonin) och imidazoler (histamin); syra (glutamat och aspartat) och basiska (GABA och glycin) aminosyror; puriner (adenosin, ATP) och peptider (enkefaliner, endorfiner, substans P). Till samma grupp finns ämnen som inte kan klassificeras som äkta neurotransmittorer - steroider, eikosanoider och ett antal ROS, främst N0.

Ett antal kriterier används för att ta itu med frågan om neurotransmittorns natur hos en förening. De viktigaste beskrivs nedan.

1. Ämnet måste ackumuleras i presynaptiska ändar, frisättas som svar på inkommande impuls. Den presynaptiska regionen bör innehålla ett system för syntesen av denna substans och den postsynaptiska zonen bör detektera en specifik receptor för föreningen.
2. Med stimuleringen av den presynaptiska regionen bör Ca-beroende utsöndring (genom exocytos) av denna förening till det intersynaptiska gapet proportionellt mot stimulansstyrkan uppträda.
3. Obligatorisk identitet av effekterna av den endogena neurotransmittorn och den föreslagna mediatorn när den appliceras på målcellen och möjligheten till farmakologisk blockering av effekterna av den föreslagna mediatorn.
4. Förekomsten av ett återupptagningssystem av den förmodade mediatorn i den preynaptiska änden och / eller närliggande astroglialceller. Det finns fall där medlaren själv inte återfångas, men produkten av klyvning (till exempel kolin efter klyvning av acetylkolin med enzym acetylkolinesteras).

Inverkan av droger på olika stadier av mediatorfunktionen vid synaptisk överföring

Stadier	Ändrande effekt	Resultatet av effekterna av
Syntes mediator	Tillägg av prekursor Blockad av återupptag Blockad av syntesens enzymer	↑ ↓ ↓
Ackumulering	Inhibering av infångning i vesiklar hämning av bindning i vesiklar	↑ ↓ ↑ ↓
Isolering (exocytos)	Stimulering av hämmande autoreceptorer Blockad av autoreceptorer Störningar av exocytosmekanismer	↓ ↑ ↓
Effekt	Effekter av agonister på receptorer	↑
Vid receptorerna	Blockad av postsynaptiska receptorer	↓
Förstöring av medlare	Blockering av återupptagning av neuroner och / eller glia Retardationsinhibering i neuroner	↑ ↑
	Retardationsinhibering i den synaptiska klyftan	↑

Tillämpning av olika metoder för att testa funktionen hos en medlare, inklusive de mest moderna (immunohistokemi, rekombinant DNA och andra.), Hindras av den begränsade tillgången på de flesta enskilda synapser, och även på grund av den begränsade uppsättning verktyg som syftar farmakologiska effekter.

Att försöka definiera begreppet "medlare" står inför ett antal svårigheter, eftersom de senaste decennierna har utökat förteckningen över ämnen som utför i nervsystemet, samma signal funktion som de klassiska neurotransmittorer, men skiljer sig från dem genom sin kemiska natur, syntesvägar, receptorer. Framför allt gäller detta en stor grupp av neuropeptider, och även till AFC, och den första till den kväveoxid (nitroxid, N0), för vilket medlaren beskrivna egenskaperna tillräckligt bra. Till skillnad från "klassiska" mediatorer, neuropeptider, tenderar att ha en större storlek, syntetiseras med en låg hastighet i låga koncentrationer ackumuleras och binder till receptorer, har en låg specifik affinitet för övrigt har de inte terminala presynaptiska återupptagsmekanismer. Varaktigheten av effekten av neuropeptider och mediatorer varierar också signifikant. När det gäller kväveoxid, trots sin inblandning i cell-cell-interaktioner på ett antal kriterier, det kan hänföras inte så mycket att medlarna och sekundära förmedlare.

Ursprungligen trodde man att nervänden endast kan innehålla en neurotransmittor. Hittills, möjligheten att ha till terminaler av flera mediatorer som frigörs tillsammans som svar på den puls, och agera på en målcell - tillbehör (samexisterande) mediatorer (komediatory, kotransmittery). I detta fall ackumuleras olika mediatorer i en presynaptisk region, men i olika vesiklar. Ett exempel på komiker kan fungera som klassiska mediatorer och neuropeptider, som skiljer sig på syntesplatsen och som regel är lokaliserade i ena änden. Utgivandet av komiker uppstår som svar på en serie spännande potentialer med en viss frekvens.

I modern neurokemi, förutom neurotransmittorer, är substanser som modulerar deras effekter isolerade: neuromodulatorer. Deras agerande är tonisk och längre i tiden än medlingarnas handlingar. Dessa substanser kan inte bara ha neuronal (synaptisk), men också glialt ursprung och inte nödvändigtvis medieras av nervimpulser. Till skillnad från neurotransmittorn fungerar modulatorn inte bara på det postsynaptiska membranet utan också på andra delar av neuronen, inklusive intracellulärt.

Det finns pre- och postsynaptisk modulering. Begreppet "neuromodulator" är bredare än begreppet "neurotransmittor". I vissa fall kan medlaren också vara en modulator. Till exempel fungerar norepinefrin som frigörs från den sympatiska nervänden som en neurotransmittor för a1-receptorer, men som en neuromodulator verkar den på a2-adrenoreceptorer; i det senare fallet medierar det inhiberingen av efterföljande utsöndring av noradrenalin.

Ämnen som utför medlarefunktioner skiljer sig inte bara i kemisk struktur utan också på hur nervcellens fack uppträder deras syntes. Klassiska lågmolekylära mediatorer syntetiseras i axonterminalen och ingår i små synaptiska vesiklar (50 nm i diameter) för lagring och frisättning. N0 syntetiseras också i terminologi, men eftersom den inte kan packas i blåsor diffunderar den omedelbart från nervänden och påverkar målet. Peptidsignalsubstanser syntetiseras i den centrala delen av neuron (perikaryon) är förpackade i stora vesiklar med ett tätt centrum (100-200 nm i diameter) och transporteras via axonal ström till nervändarna.

Acetylkolin och katekolaminer syntetiseras från cirkulerande progenitorer, medan aminosyramediatorer och peptider i slutänden bildas från glukos. Som det är känt kan neuroner (som andra celler i organismen hos högre djur och människor) inte syntetisera tryptofan. Därför är det första steget som leder till uppkomsten av serotoninsyntes, den underlättade transporten av tryptofan från blod till hjärnan. Denna aminosyra, såväl som andra neutrala aminosyror (fenylalanin, leucin och metionin), transporteras från blodet in i hjärnan av speciella bärare som tillhör familjen av vektorer monokarboxylsyror. Således, en av de viktiga faktorer som bestämmer nivån av serotonin i serotonerga neuroner, är relativ i förhållande till annan neutral aminosyrorna tryptofan i kosten. Till exempel, frivilliga som matades en låg proteindiet under en dag och fick sedan aminosyrablandning som inte innehåller något tryptofan uppvisade aggressivt beteende och ändringen i cykeln "sleep-wake" som är associerad med reducerade nivåer av serotonin i hjärnan.

[10], [11], [12], [13], [14], [15]