Leversvikt vid kemoterapi av cancer

Det finns ingen allmänt accepterad definition av leversvikt. Många läkare förstår leversvikt som ett syndrom som utvecklas vid akuta eller kroniska leversjukdomar, vars huvudsakliga patogenetiska mekanism är hepatocellulär svikt och portalhypertension.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologi

Läkemedelsinducerad hepatit av varierande svårighetsgrad utvecklas hos 2–10 % av sjukhusinlagda cancerpatienter.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Skäl

Hos äldre patienter ökar läkemedlets hepatotoxiska effekt, vilket bidrar till utvecklingen av leversvikt, detta beror på en minskning av aktiviteten hos enzymer som är involverade i biotransformationen av läkemedel, en minskning av levervolymen och en minskning av leverns blodflöde.

[ 11 ]

Hur utvecklas leversvikt under cancerkemoterapi?

Läkemedelsmetabolismen i levern kan delas in, om än något villkorligt, i faser:

• Fas 1 - metabolism som involverar den mikrosomala fraktionen av hepatocyter, monooxygenaser, cytokrom C-reduktas och cytokrom P450. Den universella kofaktorn i dessa system är reducerad NADP.
• Fas 2 - biotransformation, som läkemedel eller deras metaboliter genomgår, fasens essens är konjugering av metaboliter med endogena molekyler. Enzymsystem som ger konjugering är inte specifika för levern, de finns i ganska höga koncentrationer.
• Fas 3 - aktiv transport och utsöndring av biotransformerade produkter med galla och urin.

Det finns flera huvudmekanismer för läkemedelsinducerad leverskada:

• Störningar i metaboliska processer i hepatocyter (särskilt acinuszonen).
• Toxisk förstörelse av subcellulära strukturer.
• Induktion av immunsvar.
• Karcinogenes.
• Störning av blodtillförseln till hepatocyter.
• Förvärring av befintlig hepatocellulär skada.

Lista över hepatotoxiska läkemedel

Symtom på leversvikt under cancerkemoterapi

Kliniska och morfologiska manifestationer av läkemedelsinducerad leverskada klassificeras i nekros av hepatocyter i zon III och I av acini, mitokondriella cytopatier, steatohepatit, leverfibros, kärlskada, akut och kronisk hepatit, överkänslighetsreaktioner, akut och kronisk kolestas, kolangit, gallstas.

Hepatocytnekros i III acinuszonen uppstår vid användning av paracetamol, salicylater och kokain. Hepatocytskador vid denna typ av läkemedelsinducerad leverskada orsakas av aktiva läkemedelsmetaboliter som har hög polaritet. Dessa mellanprodukter har en uttalad alkylerande eller acetylerande effekt, som åtföljs av en minskning av intracellulär avgiftning och kännetecknas av en signifikant minskning av innehållet av glutation (endogen peptid), ett av de viktigaste intracellulära avgiftningsmedlen. Det kliniska förloppet inkluderar skador på andra organ och system, särskilt njurarna, vilket uttrycks genom en kränkning av deras funktioner, ända upp till utveckling av akut njursvikt.

Nekros av hepatocyter i acinus första zon orsakas av järnpreparat och organofosforföreningar vid oralt intag i stora doser. I den kliniska bilden finns inga uttalade tecken på njurinvolvering i processen, men skador på mag-tarmkanalen (gastrit och enterit) observeras ofta.

Mitokondriella cytopatier är associerade med användning av tetracyklinantibiotika (doxycyklin) och nukleosidanaloger för behandling av virusinfektioner (didanosin, zidovudin). Den toxiska verkningsmekanismen beror på blockaden av respiratoriska kedjeenzymer i mitokondrier. Morfologiska egenskaper vid leverparenkymskador kännetecknas av hepatocytnekros, främst i zon III. Ur klinisk synvinkel observeras hyperammonemi, laktatacidos, hypoglykemi, dyspeptiskt syndrom och polyneuropatier.

Steatohepatit orsakas av användning av syntetiska östrogener, kalciumjonantagonister och antimalarialäkemedel. Kliniskt presenteras lesionen mycket brett, från asymptomatisk ökning av transaminasaktivitet till utveckling av fulminant leversvikt (2–6 % av fallen av läkemedelsinducerad skada av denna typ), och utveckling av kolestatiskt syndrom är också möjlig.

Leverfibros är förknippad med användning av cytostatika, retinoider och arsenikföreningar. Fibros av varierande svårighetsgrad som en morfologisk process utvecklas med skador på leverparenkym av praktiskt taget alla typer. I vissa varianter av läkemedelsinducerad leverskada är dock denna morfologiska egenskap den viktigaste, där fibrös vävnad bildas främst i de perisinusoidala utrymmena, vilket orsakar nedsatt blodflöde i sinusoiderna och, i mycket mindre utsträckning, nedsatt hepatocytfunktion. Klinisk manifestation - icke-cirrhotisk portalhypertension.

Kärlskador representeras av peliös, veno-ocklusiv sjukdom och dilatation av sinusoider. Undersökning av patienten visar en förstorad lever, ascites, uttalad cytolys och lätt gulsot i det initiala skedet.

• Expansionen av sinusoiderna är huvudsakligen lokaliserad i zon I av acinus; processen observeras vid användning av preventivmedel, anabola steroider och azatioprin.
• Pelios är en morfologisk variant av läkemedelsinducerad leverskada, där stora hålrum fyllda med blod bildas. Denna leverskada orsakas av användning av preventivmedel, androgener, anabola steroider, antiöstrogenläkemedel (tamoxifen) och antigonadotropa läkemedel.
• Veno-ocklusiv sjukdom är oftast förknippad med användning av cytostatika (cyklofosfamid, ureaderivat) och kännetecknas av skador på de små levervenerna i acinus tredje zon, vilka är särskilt känsliga för toxiska ämnen.

Akut hepatit har beskrivits vid användning av antituberkulosmedel (isoniazid), aminoglykosider, svampdödande läkemedel (ketokonazol, flukonazol), androgener (flutamid). Det är omöjligt att förutsäga utvecklingen av akut hepatit. Leverskador upptäcks ungefär 5-8 dagar efter att läkemedlet påbörjats. Den pre-ikteriska perioden kännetecknas av ospecifika symtom på anorexi, dyspepsi och adynami. Under den ikteriska perioden observeras achola, mörkfärgning av urinen och hepatomegali, som korrelerar med en ökning av transaminasaktivitet. När läkemedlet som förmodligen orsakade sjukdomen avbryts sker en snabb regression av kliniska symtom, men fulminant leversvikt kan utvecklas. Det är omöjligt att kliniskt och morfologiskt skilja leverskador av denna typ från akut viral hepatit. Svårighetsgraden av inflammatorisk infiltration varierar och nekros utvecklas ofta.

Kronisk hepatit liknar autoimmun hepatit i sina symptom: det finns inga markörer för virusinfektion, och i vissa fall kan autoantikroppar detekteras. Kronisk läkemedelsinducerad hepatit detekteras ofta av en slump, utan en tidigare diagnostiserad episod av akut hepatit. Den morfologiska bilden kännetecknas huvudsakligen av acinär och periportal lokalisering av lesioner, förekomsten av ett stort antal plasmaceller i infiltratet, och ibland av uttalad fibros. Av de läkemedel som kan orsaka leverskador av denna typ kan isoniazid, nitrofuraner och antibiotika noteras.

Överkänslighetsreaktioner orsakas av sulfonamider, NSAID, antityreoida och antikonvulsiva medel. Den morfologiska bilden är "brokig" nekros, gallgångarnas inblandning i processen, betydande eosinofil infiltration av leverparenkym, bildning av granulom. Den kliniska bilden av leverskada varierar från manifestationer av vanlig akut hepatit med måttlig aktivitet till högaktiva former med svår gulsot, artrit, kutan vaskulit, eosinofili och hemolys.

Tubulär kolestas utvecklas vid intag av hormonella läkemedel (androgener, östrogener) innehållande en cyklopentanperhydrofenantrenring. Dessutom orsakas denna leverpatologi av anabola steroider, cyklosporin A. Processens patofysiologi baseras på en minskning av gallflödet, vilket inte är beroende av gallsyror, en minskning av sinusoidmembranens fluiditet och peritubulära mikrofilamentens kontraktilitet, samt en kränkning av densiteten hos intercellulära kontakter. Det morfologiska tecknet är leverns bevarade arkitektur, den kolestatiska komponenten påverkar främst acinus III-zonen med utvecklingen av en svagt uttryckt cellulär reaktion. De viktigaste kliniska manifestationerna inkluderar klåda i huden med en obetydlig nivå av bilirubin, en övergående ökning av transaminasaktiviteten, medan en ökning av alkaliskt fosfatas (AP)-aktivitet inte alltid registreras, den förblir ofta inom normala värden.

Vid parenkymatös-tubulär kolestas observeras mer betydande skador på hepatocyter. De huvudsakliga läkemedlen som orsakar denna typ av leverskada är sulfonamider, penicilliner, makrolider (erytromycin). Den morfologiska bilden representeras av en kolestatisk komponent, mestadels i zonerna III och I av acinus, med en uttalad cellulär reaktion lokaliserad huvudsakligen portalt, medan eosinofiler finns i stora mängder i infiltratet, och granulombildning är också möjlig. Ett kliniskt utmärkande drag är ett långvarigt kolestatiskt syndrom (flera månader eller år, trots läkemedelsutsättning).

Intraduktal kolestas. Kanaler och tubuli är fyllda med blodproppar som innehåller bilirubin och koncentrerad galla, utan en inflammatorisk reaktion i omgivande vävnader. Denna läkemedelsinducerade leverskada är mycket sällsynt (en liknande reaktion har beskrivits med användning av endast benoxiprofen, vars behandling för närvarande är förbjuden).

Gallslam kännetecknas av en störning av gallpassagen genom de extrahepatiska kanalerna. Detta fenomen orsakas av en störning av gallsyratransporten i levern och utsöndringen av lipider med gallan. Förändringar i gallans fysikalisk-kemiska egenskaper kombineras med en ökning av läkemedlens innehåll av kalciumsalter. De viktigaste läkemedlen, vars användning är förknippad med utvecklingen av slamsyndrom, är cefalosporinantibiotika (ceftriaxon, ceftazidim). Kliniskt är slam ofta asymptomatisk, men vissa patienter utvecklar en attack av gallkolik.

Skleroserande kolangit utvecklas när antitumörmedel (5-fluorouracil, cisplatin) administreras direkt i leverartären, röntgenbehandling med bestrålning av nedre delen av buken. Den kliniska bilden kännetecknas av ihållande och ihållande kolestas. Det huvudsakliga tecknet på vilken denna komplikation kan skiljas från primär skleroserande kolangit är intakta pankreasgångar.

Diagnostik

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Laboratorieforskning

För att bedöma skador på hepatocyter används kliniska och biokemiska studier av cellintegritet, utsöndringskapacitet och kolestas, leverfunktion, mesenkymal aktivitet och immunsvar.

Studie av cellintegritet

Kliniska symtom uttrycks av berusning och gulsot av varierande svårighetsgrad. Enzymtester är mycket känsliga indikatorer på hepatocytcytolys, vilket avgör deras roll i den primära diagnostiken av akut hepatit av olika etiologier. AST/ALT-förhållandet beräknas, normalt nära 1. Dess minskning till mindre än 0,7 bekräftar dessutom levern, och en ökning till mer än 1,3 - icke-levergeneration av hyperenzymemi. En särskilt signifikant minskning av förhållandet anses vara en indikator på allvarlig leverskada. För att bedöma arten av hyperenzymemi, dess hepatogena beroende, används studier av aktiviteten hos de så kallade leverspecifika enzymerna - sorbitoldehydrogenas (SDH), fruktos-1-fosfataldolas, urokinas och några andra. Mer allvarliga skador på levercellerna uppstår på grund av förstörelse av mitokondrier och åtföljs av en ökning av nivån av glutamatdehydrogenas (GLD).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Studie av utsöndringskapacitet och kolestas

Index för bilirubinmetabolism kompletterar avsevärt den kliniska bedömningen av gulsot och bestämmer graden av skada på leverparenkymet. Resultaten av separat kvantitativ bestämning av fria och bundna fraktioner av bilirubin i blodet är mer informativa. Bilirubinindexet karakteriserar förhållandet mellan den bundna fraktionen och dess totala innehåll vid viral hepatit och når 50-60%, medan den bundna fraktionen under fysiologiska förhållanden saknas eller dess innehåll inte överstiger 20-25%. Att klargöra gulsotens natur (övervägande cytolys eller kolestas) är viktigt för att underbygga patientens behandlingsplan och välja de mest rationella terapeutiska medlen. Kolestas är ett funktionellt koncept som kännetecknar en kränkning av gallflödet. Följaktligen ackumuleras inte bara gallpigment (bilirubinglukuronider), som vid cytolytisk gulsot, utan även andra gallkomponenter (gallsyror, kolesterol, utsöndringsenzymer, dvs. alkaliskt fosfatas, leucinaminopeptidas (LAP), y-glutamyltranspeptidas (SGT), och vid långvarig kolestas, koppar) i levern och blodet. Uppkomsten av gulsot i sig indikerar inte utveckling av kolestas. Tecken på nedsatt gallflöde är mycket mindre vanliga vid anicteriska former av leversvikt. Kriteriet för kolestas i detta fall är ultraljudsdata från levern, detektion av vidgade gallgångar.

Leverfunktionstester

Vid omfattande skador på leverparenkymet, eller fulminant PN, minskar syntesen av nästan alla plasmaproteiner. En minskning av nivån av albumin, kolinesteras (ChE) och koagulationsfaktorer i plasman åtföljer kroniska leversjukdomar.

Studie av mesenkymal aktivitet

Studien utförs genom att bestämma nivåerna av y-globuliner, immunoglobuliner och prokollagen-III-peptid. Kroniska leversjukdomar åtföljs av ökade nivåer av y-globuliner, IgA, IgG och IgM. Dessutom indikerar immunoglobulinemi uttalade autoimmuna processer.

Utvärdering av immunsvaret

Denna metod används för differentialdiagnos och bedömning av förloppet av leversjukdomar.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Instrumentell forskning

För att bekräfta resultaten av olika kliniska och biokemiska studier används instrumentella studier som CT, leverscintigrafi, ultraljud och laparoskopi.

Behandling av leversvikt under cancerkemoterapi

Behandlingsprogrammet bör vara omfattande och omfatta två huvudområden (etiotropisk och patogenetisk behandling). Etiotropisk behandling syftar till att korrigera antitumörbehandling och utförs enligt WHO:s rekommendationer, som skiljer mellan fem intensitetsgrader av biverkningar av antitumörläkemedel och manifestationer av hepatotoxicitet från 0 - inga manifestationer till 4 - leverkoma. Med hänsyn till detta har en justering av cytostatikadoserna utvecklats beroende på leverfunktionen. Om laboratorieparametrar fortsätter att avvika från den normala nivån rekommenderas det att avbryta antitumörbehandlingen.

Dosen av antracykliner minskas med 50 %, andra cytostatika med 25 % med en ökning av nivån av totalt bilirubin med 1,26–2,5 gånger, transaminaser med 2–5 gånger.

Reduktion av dosen av antracykliner med 75 %, andra cytostatika med 50 % med en ökning av nivån av totalt bilirubin med 2,6–5 gånger, transaminaser med 5,1–10 gånger.

Det patogenetiska terapiprogrammet skiljer mellan grundläggande och ospecifik terapi.

Grundläggande terapi är en uppsättning åtgärder som inte är förknippade med användning av läkemedel och som syftar till att säkerställa en skyddande regim och adekvat terapeutisk näring.

Ospecifik läkemedelsbehandling innefattar normalisering av aminosyra- och elektrolythomeostas, uppnående av positiv kvävebalans, förebyggande och behandling av PE, samt avgiftning och metabolisk terapi.

Läkemedelsbehandling

Läkemedelsbehandling innebär användning av läkemedel med riktad effekt på leverskador, läkemedel som minskar absorptionen av ammoniak som bildas i tjocktarmen och läkemedel som förbättrar ammoniakbildningen i levern.

Läkemedel som minskar bildandet och absorptionen av ammoniak och andra gifter som bildas i tjocktarmen.

Laktulos 10–30 ml 3 gånger dagligen, laktitol 0,3–0,5 g/kg per dag. Dosen väljs individuellt, optimal är om mjuk avföring uppnås 2–3 gånger dagligen vid förskrivning.

Antibiotika (rifaximin, ciprofloxacin, metronidazol). Antibiotikas effektivitet liknar laktulos. Dessutom lindrar antibiotika PE-symtom snabbare och tolereras bättre än laktulos. En betydande nackdel med antibiotikabehandling är den begränsade användningstiden (5–7 dagar).

Arsenalen av läkemedel med riktad verkan mot leverskador är liten. Dessa inkluderar ademetionin, ursodeoxicholsyra (UDCA), essentiella fosfolipider, flumecinol och metadoxin.

Ademetionin finns i injektionsflaskor med frystorkat pulver för injektion och tabletter i enterodragering. Läkemedlet förskrivs initialt parenteralt med 5–10 ml (400–800 mg) intravenöst eller intramuskulärt i 10–14 dagar, sedan 400–800 mg (1–2 tabletter) 2 gånger per dag. Behandlingstiden är 30 dagar. Vid behov är det möjligt att förlänga eller upprepa behandlingen. Riskpatienter behöver konstant intag av ademetionin under hela kemoterapin. Det finns inga kontraindikationer för användning av ademetionin.

Indikationer för användning:

• uppkomsten av gulsot och hyperfermentemi (ökning av transaminaser med 5 gånger eller mer) med toxisk eller viral hepatit, med kolestas,
• patienter som initialt infekterats med hepatit B- och C-virus,
• förebyggande av hepatotoxicitet hos patienter med leverskador från tidigare polykemoterapikurer i anamnesen,
• minskning av redan utvecklade manifestationer av hepatopati,
• planerad högdoserad polykemoterapi,
• benmärgstransplantation.

UDCA är en tertiär gallsyra som bildas i hepatocyter och tarmen, hydrofil och giftfri. Vid förskrivning av läkemedel beaktas följande mekanismer: koleretisk, immunmodulerande, koleretisk, antifibrotisk verkan, samt cytoprotektiv effekt, som riktar sig mot hepatocyter och gallgångar. Förskrivs med 10-15 mg/kg per dag tills kolestasen är läkt. Koleretiska medel hjälper till att upprätthålla gallsekretion och förhindra gallförtjockning. Det rekommenderas att använda läkemedel endast efter att fullständig akoli har upphört, annars kan stimulering av gallsekretion provocera biliär hypertension och bidra till utvecklingen av kolestas.

Koleretiska gallinnehållande läkemedel galla (används efter måltider), immortelleblommor, majssilke, koleretiska infusioner, flacumin, tanacehol, nyponfruktsextrakt, fettlösliga vitaminer retinol + vitamin E, vitamin E, retinol.

Fosfolipider, eller fosfoglycerider, tillhör klassen högspecialiserade lipider, de är estrar av glycerofosforsyra. Deras huvudsakliga funktion är att bilda ett dubbelt lipidlager i cellmembran. Den rekommenderade dosen för fosfolipider + multivitaminer är 2 kapslar 2-4 gånger om dagen i minst 2-3 månader, fosfolipider - 2-4 ampuller om 5 ml i 4-6 veckor (1 ampull innehåller 250 mg essentiella fosfolipider), kapslarna förskrivs 3 gånger om dagen, 4-6 veckor (före måltid). Vid förskrivning av läkemedel i denna grupp är det möjligt att uppnå kliniskt signifikanta effekter:

• minskning av nivån av indikatorleverenzymer i blodplasma,
• minskning av lipidperoxidation,
• minska svårighetsgraden av membranskador,
• acceleration av hepatocytregenerering,
• förbättra metaboliska processer som sker i levern.

Flumecinol klassificeras som en inducerare av fenobarbitaltyp. Vid administrering noteras en signifikant ökning av det totala innehållet av det viktigaste enzymet i monooxygenassystemet cytokrom P450, och aktiviteten hos det levermikrosomala enzymet glutation-B-transferas ökar också. Flumecinol är indicerat för patienter som initialt infekterats med hepatit B- och C-virus, och för patienter med en historia av signifikanta leverreaktioner på tidigare behandling. Den rekommenderade dosen för flumecinol är 10 mg / kg kroppsvikt (men inte mer än 800 mg) 1 gång per vecka. För att minska de redan utvecklade manifestationerna av hepatopati - 1-2 doser av läkemedlet, för att förhindra manifestationer av hepatotoxicitet, är konstant administrering av läkemedlet nödvändig under hela kemoterapin.

Metadoxin är ett jonpar av pyridoxin och pyrrolidonkarboxylsyra. Läkemedlet förskrivs initialt oralt med 5–10 ml (300–600 mg) intravenöst eller intramuskulärt i 10–14 dagar, och sedan med 500–1000 mg (1–2 tabletter) 2 gånger per dag. För intravenös administrering späds den erforderliga dosen av läkemedlet i 500 ml isoton natriumkloridlösning eller 5 % glukoslösning och administreras droppvis under 1,5 timmar. Behandlingstiden är 30 dagar. Vid behov kan kuren förlängas eller upprepas. Användningen av metadoxin förbättrar patienternas subjektiva tillstånd och minskar tecken på depression. Användningen av metadoxin är indicerad:

• patienter med en historia av alkoholrelaterad leversjukdom,
• patienter med tidigare polykemoterapikurer som haft toxiska leverreaktioner i anamnesen,
• under planerad högdoserad polykemoterapi,
• under benmärgstransplantation.

Ett läkemedel som förbättrar ammoniakbildningen i levern - ornitin aspartat - påverkar vissa länkar i den nedsatta levermetabolismen och patogenesen av PE. Granulatet löses i 200 ml vätska och tas efter måltid, koncentratet för infusion löses i 500 ml infusionslösning. Patienter med kronisk leversvikt under remissionsperioden rekommenderas att ta kurdoser av ornitin på 9-18 g per dag.

Schema för applicering av ornitin

Granulera	Koncentrat för infusioner
Kronisk hepatit av olika ursprung (inklusive viral, alkoholtoxisk), fettdegeneration	Kronisk hepatit av olika ursprung (inklusive viral, alkoholtoxisk), fettdegeneration
Vid svåra symtom, 3 gånger 2 dospåsar granulat per dag	Vid svåra neurologiska symtom (hög dos) upp till 4 ampuller per dag
Vid måttliga symtom, 2–3 gånger, 1 dospåse granulat per dag	Levercirros med måttliga symtom 1–4 ampuller per dag
Levercirros med svåra symtom på PE 3 gånger 1-2 dospåsar granulat per dag beroende på sjukdomens svårighetsgrad	Levercirros med svåra symtom på PE med medvetandestörningar (prekoma) eller komatöst tillstånd upp till 8 ampuller per dag