Läkemedel som skyddar biologiska membran från skador

Patogenetiska faktorer som orsakar cellskador under chock och ischemi är många. Celler i olika organ och vävnader är ojämnt känsliga för dessa faktorer, och i samma vävnad (organ) är skadorna oftast fokala, vilket återspeglar den rumsliga fördelningen av lokala mikrocirkulationsstörningar och effekterna av cytoaggressiva ämnen, metaboliska störningar och ATP-syntes, borttagning av "slagg" och pH-förändringar, och andra förändringar som är svåra att redogöra för. Som ett resultat av ett komplex av strukturella och funktionella störningar (initialt reversibla) bildas ett tillstånd som kallas en "chockcell".

Bland de många sammanhängande faktorerna i patogenesen av "chockcellen" verkar det metodologiskt användbart att i viss mån artificiellt utpeka de som är mottagliga för positiv farmakologisk verkan och möjliggöra formulering av ett antal ytterligare metoder för farmakoterapi av chock. Dessa metoder har studerats ganska noggrant experimentellt, men endast delvis implementerats i klinisk praxis. Behovet av ytterligare metoder förklaras av det faktum att den avgörande rollen för att förhindra cellens övergång till "chocktillstånd" ligger hos åtgärder och medel som korrigerar störningar i systemiskt och regionalt blodflöde, andning och blodets syretransportfunktion, hemokoagulation, syra-basbalans och andra terapeutiska ingrepp på systemisk nivå. Med hänsyn till detta kan följande kända och lovande inriktningar, främst på cellnivå, för farmakologisk förebyggande och behandling av chockstörningar identifieras:

Utveckling och studier av läkemedel som skyddar biologiska membran från skador:

1. antioxidanter (naturliga och syntetiska);
2. proteolytiska enzymhämmare;
3. glukokortikoider och läkemedel från andra farmakologiska grupper.

Utveckling och studier av läkemedel som ökar cellernas energipotential:

1. antihypoxantia (antihypoxiska läkemedel);
2. oxidationssubstrat och högenergiföreningar.

Cellmembran med varierande struktur och funktionell betydelse (plasma, endoplasma, mitokondriella, mikrosomala, lysosomala tillsammans med proteiner inbäddade eller fast sorberade på dem) utgör över 80 % av cellens torrvikt. De skapar den strukturella grunden för den ordnade ordningen och optimala funktionen av enzymer för elektrontransport i andningskedjan och oxidativ fosforylering, adaptiv och reparativ syntes av proteiner med olika syften och nukleotider, enzymer (olika ATPaser) som utför energiberoende transport av elektrolyter (joner Na, Ca, K, Cl, vatten och hydroxyl, fosfat och andra joner) och ett antal metaboliter. Den specifika funktionella aktiviteten hos olika typer av celler är nära relaterad till cellmembran.

Naturligtvis leder störningar i membranens integritet och funktionella kapacitet under chock och hypoxi av olika slag till allvarliga störningar i cellernas aktivitet och livskraft, i synnerhet:

• ytterligare försämring av cellens energistatus på grund av att respiration och fosforylering inte kopplas samman och en minskning av ATP-produktionen per enhet konsumerad O2;
• utveckling av elektrolytobalans på grund av störningar i membranets ATPasfunktion (olika jonpumpar) och jonernas rörelse genom membranet som förlorar sin semipermeabilitet i enlighet med jonkrodenten (överbelastning av cytoplasman med Na-, Ca-joner, utarmning av K-joner och andra mer subtila förändringar i mikroelementsammansättningen);
• störningar i den biosyntetiska apparatens funktion och en minskning av cellens reparationsförmåga under postchockperioden;
• en ökning av permeabiliteten hos lysosomala membran med frisättningen av proteolytiska och andra hydrolytiska enzymer som finns i organeller i cytoplasman är känd för att koppla samman processerna för autolys i reversibelt skadade celler och övergången av skador till irreversibla.

Denna långt ifrån kompletta lista över överträdelser illustrerar tydligt vikten av problemet med farmakologiskt skydd av biologiska membran vid chock. Emellertid började en riktad utveckling av problemet relativt nyligen och de praktiska framgångarna kan bedömas som mycket blygsamma.

Faktorerna för patogenesen av membranskador vid ischemi och chock, vars bildning och verkan potentiellt kan riktas mot farmakologiska medel, är olika. Följaktligen kan läkemedel med skyddande effekt villkorligt delas in i flera grupper.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Antioxidanter

Lipidperoxidation (LPO) av olika membran har nyligen fått stor betydelse för mekanismen för irreversibel cellskada i områden med minskad blodtillförsel som gränsar till nekros och under vävnadsreperfusion. LPO utförs icke-enzymatiskt, huvudsakligen av järnkomplex med deltagande av syre och kemiskt aggressiva fria radikaler som kan bildas vid nedsatt metabolism. Intakta vävnader har ett ganska kraftfullt antioxidantsystem, inklusive ett antal enzymer (superoxiddismutas, katalas, peroxidas) och redoxsystem med hög återställande aktivitet som fångar upp fria radikaler (glutation, tokoferol, etc.). Selen fungerar som en kofaktor i ett ganska komplext system av endogent antioxidantskydd. Det finns en dynamisk balans mellan komplexet av LPO-faktorer och kroppens antioxidantsystem.

Syntetiska ämnen (dibunol, 3-oxypyridinderivat, natriumselinit, etc.) och naturliga antioxidanter (tokoferol, växtkatekiner från vitamin P-gruppen, reducerat glutation, etc.) kan fungera som exogena farmakologiska antioxidanter. Läkemedel i den andra gruppen är mindre toxiska, har förmågan att inkluderas i det endogena systemet av antioxidantreaktioner och minskar tydligen inte aktiviteten hos antioxidantenzymer ens vid relativt långvarig användning. Syntetiska antioxidanter är inte bara mer toxiska, utan hämmar också gradvis aktiviteten hos vävnadsantioxidanta enzymer, vilket begränsar möjligheten till fysiologiskt skydd. Därför kan de endast användas under en kort kur vid höjdpunkten av LPO-aktivering.

Det finns många publikationer som experimentellt bekräftar ändamålsenligheten av LPO-suppression vid modellering av akut myokardischemi med efterföljande reperfusion, vid septisk, endotoxin-, hemorragisk och traumatisk chock. Eftersom användningen av naturliga antioxidanter (förutom reducerat glutation) i akuta situationer är tekniskt omöjlig på grund av deras olöslighet i vatten, användes i experiment av olika författare vanligtvis syntetiska läkemedel, vilka också hade en högre antioxidantpotential. Resultaten av dessa ganska många experiment kan bedömas positivt: en minskning av storleken på nekrosfokus vid myokardischemi på grund av bevarandet av gränszoner, en minskning av frekvensen av allvarliga rytmstörningar och vid chock - en förlängning av försöksdjurens förväntade livslängd och en ökning av överlevnaden under fasta perioder observerades. Således bör denna inriktning på farmakologiskt skydd av biologiska membran från skador vid chock och hjärtinfarkt (som orsak till eventuell kardiogen chock) erkännas som lovande. Trots den goda teoretiska motiveringen för behovet av att använda antioxidanter som hydroxylradikalavfångare är erfarenheten av deras kliniska användning för liten och resultaten är i stort sett motsägelsefulla.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Proteolytiska enzymhämmare

Syftet med att använda läkemedel i denna grupp (trasilol, contracal, halidore, etc.) är att hämma den sekundära, skadliga autolytiska effekten av lysosomala proteolytiska enzymer, vilka frisätts på grund av ökad permeabilitet av lysosommembran av blodkroppar och vävnadselement på grund av hypoxi, acidos, när deras integritet äventyras och under påverkan av ett antal lokalt bildade biologiskt aktiva substanser (autakoider). De frigjorda proteolytiska enzymerna börjar i sin tur förstöra membranens proteinkomplex och bidrar också till att "chockceller" överförs till ett tillstånd av irreversibel skada.

Den positiva effekten av proteolytiska enzymhämmare på förloppet av chock av olika genes och hjärtinfarkt har demonstrerats av många författare i olika experiment. Detta har gett grund för praktisk användning av proteolyshämmare vid chock och hjärtinfarkt med tillfredsställande resultat. Utan att lösa problemet som helhet är dessa medel naturligtvis användbara tilläggsfaktorer i chockterapi.

Glukokortikoider och läkemedel från andra farmakologiska grupper

Glukokortikoider har en mångfacetterad effekt på kroppen, och deras effektivitet vid septisk och anafylaktisk chock är idag otvivelaktig. När det gäller chockanvändning av makrodoser av glukokortikoider (metylprednisolon, dexametason, etc.) vid hjärtinfarkt och cerebral ischemi, har de första alltför optimistiska bedömningarna från kliniker ersatts av en reserverad attityd och till och med förnekelse av läkemedlens användbarhet. Utifrån glukokortikoiders mångfacetterade effekt på kroppen är det i detta avsnitt lämpligt att peka ut deras skyddande effekt på biologiska membran. Denna effekt beror till stor del (eller entydigt) på glukokortikoiders förmåga att genom cellernas genetiska apparat aktivera syntesen av specifika proteiner - lipokortiner, vilket hämmar effekten av lysosomala fosfolipaser. Andra förmodade mekanismer för glukokortikoiders membranstabiliserande effekt har ännu inte en tillräckligt seriös motivering.

Fosfolipaser (A och B) i lysosomer attackerar huvudkomponenterna i biologiska membran (plasma- och organellmembran) - fosfolipider, vilket orsakar deras förstörelse, strukturell och funktionell sönderfall av olika membran. Hämning av fosfolipas A saktar också ner frisättningen av arakidonsyra från membran och dess inblandning i den metaboliska kaskaden med bildandet av leukotriener, prostaglandiner och deras sekundära produkter (tromboxaner, prostacyklin). Således undertrycks samtidigt funktionen hos dessa kemiska mediatorer i allergiska, inflammatoriska och trombotiska processer.

Det bör dock betonas att under förhållanden med energibrist kan den mycket energikrävande syntesen av lipokortiner vara svår och mekanismen för medierad hämning av fosfolipaser kan visa sig otillförlitlig. Detta har tvingat forskare att söka efter enkla syntetiska substanser som kan selektivt hämma de hydrolytiska effekterna av fosfolipaser. De första framgångarna i denna riktning gör det möjligt för oss att optimistiskt bedöma utsikterna för en sådan metod för att skydda "chockceller" från autolytisk skada på membranstrukturer.

En annan faktor som skadar membranen vid chock och hjärtinfarkt är icke-förestrade fettsyror (NEFA) med en lång (C12-C22) kolkedja, vilka har en rengörande effekt på biologiska membran. Under stress som åtföljer denna patologi finns det ganska gynnsamma förhållanden - frisättning av katekolaminer och ACTH. Dessa stresshormoner (katekolaminer - genom beta-AR) aktiverar adenylatcyklas i adipocyter med omvandling av lipaser till en aktiv form, nedbrytning av fettreserver och frisättning av betydande mängder NEFA i blodet. De senare har inte bara en skadlig effekt på membranen, utan hämmar också konkurrerande cellernas användning av glukos. Den mest uttalade hämmande effekten på frisättningen av NEFA utövas av stressskyddande medel och beta-adrenolytika (anaprilin eller propranolol, etc.). Användningen av beta-adrenolytika är begränsad till det initiala stadiet av hjärtinfarkt, såvida det inte finns kontraindikationer för dem. I detta fall kan deras bidrag vara betydande, men stressskyddande medel är av mer generell betydelse.

Ett annat sätt att minska överskottet av NEFA är att öka deras utnyttjande av celler i den allmänna slutliga oxidationsvägen i mitokondrier. Ett av stegen som begränsar utnyttjandet av NEFA är deras transport genom det inre mitokondriella membranet. Processen utförs med hjälp av transferas och en lågmolekylär skyttelbärare - karnitin. Syntesen av karnitin är ganska enkel och dess användning i experiment och klinisk praxis vid myokardischemi och chock gör det möjligt att minska nivån av NEFA i blodet på grund av deras mer intensiva utnyttjande i vävnader och hjälper till att minska storleken på det nekrotiska fokuset i hjärtat, ett mer gynnsamt chockförlopp.

En grupp läkemedel med antihypoxiska egenskaper, som på ett eller annat sätt ökar cellernas energipotential, har också en membranstabiliserande effekt. Eftersom ett konstant tillflöde av ATP-energi är nödvändigt för att upprätthålla semipermeabiliteten hos biologiska membran och funktionen hos olika transport-ATPaser (jonpumpar), är upprätthållandet av membranens funktionella struktur, deras ytladdning, membranreceptorernas förmåga att reagera på mediatorer och hormoner, och mitokondriernas förmåga att utföra oxidativ fosforylering, direkt relaterade till cellens energipotential. Följaktligen bidrar den specifika antihypoxiska effekten av läkemedel i denna grupp, såväl som exogena högenergiföreningar, redan i sin essens till stabilisering av membran i hypoxitillstånd som åtföljer alla typer av chock. Dessutom har vissa antihypoxiska läkemedel (gutimin, amtizol, etamerzol, etc.) också antihypoxisk aktivitet, som avsevärt överstiger tokoferol, en slags standard för antioxidanter. Till skillnad från antihypoxiska medel (antihypoxanter), för vilka antioxidativa egenskaper inte är nödvändiga och är ett användbart komplement till deras huvudaktivitet, saknar typiska antioxidanter (dibunol, oxymetacin, tokoferol, etc.) helt antihypoxisk effekt.