Läkemedel som skyddar biologiska membran mot skador

Patogenetiska faktorer som orsakar cellskador vid chock och ischemi är många. Celler av olika organ och vävnader är inte lika känsliga för dessa faktorer, och i samma vävnad (orgel) skada ofta är fokal i naturen, vilket återspeglar den rumsliga fördelningen av lokala mikrocirkulation rubbningar och effekter tsitoagressivnyh ämnen utbyte och ATP syntesstörningar återgångs "slagg" och pH-skift, andra svåra förändringar. Som ett resultat av ett komplex av strukturella och funktionella störningar (i början - reversibel) bildas ett tillstånd som har kallats "chockcellen".

Bland de många samverkande faktorer patogenes "chock celler" är metodologiskt bra att fördela viss del konstgjorda som lämpar sig för en positiv farmakologiska effekter och tillåta oss att formulera ett antal kompletterande metoder för läkemedels chock. Dessa tillvägagångssätt har studerats i stor utsträckning experimentellt, men endast delvis realiserad i klinisk praxis. Behovet av ytterligare tillvägagångssätt eftersom den avgörande i förhindrandet av övergångsceller i "chock" tillhör åtgärder och medel, korrigerande nervsystemet och regionalt blodflöde, andning och blodsyre, blodkoagulationsfaktorer, syra-basbalans och andra terapeutiska ingrepp systemnivå. Med hänsyn till denna situation är det möjligt att utesluta följande kända och lovande anvisningar, främst den cellulära nivån av farmakologisk profylax och behandling av chocksjukdomar:

Utveckling och studie av läkemedel som skyddar biologiska membran mot skador:

1. antioxidanter (naturliga och syntetiska);
2. inhibitorer av proteolytiska enzymer;
3. glukokortikoider och preparat av andra farmakologiska grupper.

Utveckling och studie av läkemedel som ökar cellens energipotential :

1. antihypoxiska läkemedel (antihypoxiska läkemedel);
2. oxidationssubstrat och makroergiska föreningar.

Annan struktur och funktionell betydelse cellmembranet (plasma, cytoplasmatiska, mitochondrial, mikrosomalt, lysosomal stycke med eller fast adsorberat till proteiner dem) utgör mer än 80% av den torra cellvikten. De skapar en strukturell grund för en ordnad disposition och optimala drifts enzymer i andningskedjan elektrontransport och oxidativ fosforylering, adaptiv och reparativa syntes av olika funktioner hos proteiner, och nukleotider, enzymer (olika ATP-as) engagerade flyktiga transportfordon elektrolyter (Na-joner, Ca, K , Cl, vattenhaltig och hydroxyl-, fosfat- och andra joner) och ett antal metaboliter. Den specifika funktionella aktiviteten hos olika typer av celler är nära besläktad med cellmembran.

Naturligtvis leder kränkningar av integritet och funktionell kapacitet hos membran i chock och hypoxi av olika natur till allvarlig störning av cellernas aktivitet och livskraft, i synnerhet:

• ytterligare försämring av cellernas energistatus på grund av separationen av andning och fosforylering och reduktion av ATP-produktion per enhet förbrukad av 02;
• Utveckling elektrolytobalans grund av dysfunktion av membranet ATP-as (olika jonpumpar) och förskjutningen av jonerna förloras genom det semipermeabla membranet i enlighet med en jonisk gradient (överlast cytoplasma joner av Na, Ca, K-joner utarmning, och andra mer subtila förändringar i mikroelement komposition);
• störningar i den biosyntetiska apparatens funktion och en minskning av reparationskapaciteten hos cellen i efter-chockperioden;
• ökad permeabilitet av lysosomala membraner med tillgång till cytoplasman, organeller inneslutna i proteolytiska och andra hydrolytiska enzymer som är kända för att binda reversibelt till autolys processer av skadade celler och övergången i irreversibel skada.

Detta, långt ifrån fullständig lista över överträdelser tillräckligt starkt, illustrerar vikten av problemet med farmakologiskt skydd av biologiska membran vid chock. Emellertid har den målmedvetna utvecklingen av problemet lanserats relativt nyligen och praktisk framgång har hittills varit möjligt att bedöma som mycket blygsam.

Faktorer av patogenesen av membranskada i ischemi och chock, bildandet och verkan av vilka farmakologiska medel som potentiellt kan riktas är olika. Följaktligen kan läkemedel som har en skyddande effekt delas upp i flera grupper.

[1], [2], [3], [4], [5]

Antioxidanter

Lipid peroxidation (LPO) olika membran fäster nyligen stor betydelse i mekanismen för den irreversibla cellskador med nekros i gränszoner minskat blodflöde och vävnad under reperfusion. LPO utförs icke-enzymatiskt, främst järnkomplex som involverar syre och kemiskt aggressiva fria radikaler som kan bildas under metabolisk försämring. I intakt vävnad existerar tillräckligt kraftig antioxidantsystem innefattande ett antal enzymer (superoxiddismutas, katalas, peroxidas) och redokssistem hög reducerande aktivitet avlyssnande fria radikaler (glutation, tokoferol, etc.). Cofaktor i ett ganska komplext system med endogent antioxidantskydd är selen. Mellan komplexet av LPO-faktorer och kroppens antioxidantsystem finns en dynamisk balans.

De exogena farmakologiska antioxidanter kan verka syntetisk substans (BHT, derivat av 3-hydroxipyridin, natrium Selin et al.) Och naturliga antioxidanter (tokoferoler, vegetabilisk katekiner grupp av vitamin F, reducerad glutation etc.). Läkemedel i den andra gruppen har en lägre toxicitet, förmåga att införlivas i de endogena antioxidantsystem reaktioner och, uppenbarligen, även när en relativt långvarig användning inte minskade aktiviteten av antioxidantenzymer. Syntetiska antioxidanter är inte bara mer giftiga, men också gradvis hämmar aktiviteten hos vävnadsantioxidantenzymer, vilket begränsar möjligheterna för fysiologiska skydd. Därför kan de appliceras enbart en kort kurs vid LPO-aktiveringshöjden.

Det finns många publikationer, experimentellt bekräftade lämpligheten att undertrycka lipidperoxidation i modellering akut myokardischemi följt av reperfusion i septisk, endotoxisk, hemorragisk och traumatisk chock. Eftersom användningen av naturliga antioxidanter (utöver reducerad glutation) i akuta situationer, är det tekniskt omöjligt på grund av deras olöslighet i vatten, i experimenten i olika författare vanligen använda syntetiska droger som också har en högre antioxidantpotential. Resultaten av dessa ganska talrika experiment kan bedömas positivt: observeras en minskning i storleken på nekros område myokardischemi grund av bevarandet av gränsområdena, vilket minskar frekvensen av allvarliga arytmier, och i chock - förlängning av livslängden hos laboratoriedjur, och en ökning av tidsbegränsade överlevnad. Således bör denna riktning för farmakologiskt skydd av biologiska membran från skada vid chock och hjärtinfarkt (som orsak till möjlig kardiogen chock) anses vara lovande. Trots goda teoretiska grunden för användning av antioxidanter som en hydroxylradikal fällor, är upplevelsen av deras kliniska tillämpning för liten och resultaten är i stort sett motstridiga.

[6], [7], [8], [9], [10]

Inhibitorer av proteolytiska enzymer

Betydelsen av användningen av läkemedel i denna grupp (trasilol, contrycal, Halidorum et al.), Består i att hämma den sekundära skadliga autolytisk verkan av lysosomala proteolytiska enzymer som frigörs på grund av ökad permeabilitet hos membranet hos lysosomer blodceller och vävnadselement på grund av hypoxi, acidos, i strid mot deras integritet och under inverkan av ett antal lokalt bildade biologiskt aktiva substanser (autacoider). Utgångarna hos proteolytiska enzymer, i sin tur, börjar förstöra protein- och membrankomplex också underlättar translation av "chock cell" i ett tillstånd av irreversibel skada.

Den positiva effekten av inhibitorer av proteolytiska enzymer vid chockerna av olika genes, myokardinfarkt har visats av många författare i olika experiment. Detta gav en grund för den praktiska tillämpningen av proteolysinhibitorer vid chock och hjärtinfarkt med tillfredsställande resultat. Att lösa, naturligtvis problemet som helhet, är dessa medel användbara ytterligare faktorer för chokterapi.

Glukokortikoider och preparat av andra farmakologiska grupper

Glukokortikoider har en mångfacetterad effekt på kroppen, och deras effektivitet vid septisk och anafylaktisk chock är inte i tvivel idag. Som för de stöt ansökan makrodoz glukokortikoider (metylprednisolon, dexametason, etc.) I myokardial infarkt och cerebral ischemi, var den första alltför optimistisk klinisk bedömning ersättas och återhållen förhållandet även negation preparat utility. Från den mångasidiga verkan av glukokortikoider på kroppen i detta avsnitt är det lämpligt att isolera den skyddande effekten av dem på biologiska membran. Denna effekt till stor del (eller en) på grund av förmågan av glukokortikoider genom genetisk apparat av celler för att aktivera syntesen av specifika proteiner - lipokortinov inhibera verkan av lysosomala fosfolipas. Andra förmodade mekanismer för glukokortikoids membranstabiliserande verkan har ännu inte tillräcklig allvarlig motivering.

Fosfolipas (A och B) lysosomalt angriper de viktigaste komponenterna i biologiska membran (plasmamembran och organeller) - fosfolipider, orsakar deras förstörelse, strukturella och funktionella sönderfalls olika membran. Hämning av fosfolipas A inhiberar också frisättningen av arakidonsyra från membranet och dess inblandning i den metaboliska kaskaden för att bilda leukotriener, prostaglandiner och deras sekundära produkter (tromboxaner, prostacyklin). Sålunda inhiberas funktionen hos dessa kemiska intermediärer vid allergiska, inflammatoriska och trombotiska processer.

Det bör emellertid understrykas att under mycket energibesparingsbetingelser kan den mycket energiintensiva syntesen av lipokortiner vara svår och mekanismen för medierad hämning av fosfolipaser kan visa sig vara opålitlig. Detta ledde forskarna att söka efter enkla syntetiska substanser som selektivt kan hämma fosfolipasernas hydrolytiska effekter. De första framgångarna i den här riktningen gör att vi optimalt kan bedöma utsikterna för ett sådant tillvägagångssätt för att skydda "chockceller" från autolytisk skada på membranstrukturer.

En annan faktor i membranet skadliga stötar och hjärtinfarkt är icke-förestrad fettsyra (NEFA) långa (C12-C22) kolkedja, som har på biologiska membran tvättmedels effekt. Med den stress som åtföljer denna patologi finns det ganska gynnsamma förhållanden - utstötning av katekolaminer och ACTH. Dessa stresshormoner som utförs (katekolaminer - via beta-AP), till aktivering av adenylatcyklas i adipocyter överföra till en aktiv form lipaser en uppdelning fettdepåer och tillgång till väsentliga mängder blod NEFA. Sistnämnda har inte bara en skadlig effekt på membran, men också konkurrenskraftigt hämmar användningen av glukos av celler. Stressskyddande medel och beta-adrenolytika (anaprilin eller propranolol etc.) har den mest tydliga inhiberande effekten på utbytet av NEFLC. Användningen av beta-adrenoceptorer är begränsad till initialt stadium av hjärtinfarkt, om det inte finns några kontraindikationer för dem. I detta fall kan deras bidrag vara betydande, men det är vanligare att skyddsmedel är stressade.

Ett annat sätt att minska överskott av NLC är att öka deras utnyttjande av celler i den totala slutliga oxidationsvägen i mitokondrierna. Ett av de steg som begränsar användningen av NEFIC är dess transport genom mitokondriernas inre membran. Processen utförs med hjälp av transferas och en lågmolekylär transportbärare - karnitin. Syntes karnitin är ganska enkel och dess användning i experimentell och klinisk i myokardischemi och chock minskar nivån av NEFA i blodet på grund av deras intensivare utnyttjande i vävnader och nekros bidrar till att minska i storlek på hjärtat, ett mer gynnsamt förlopp chock.

Membranstabiliserande åtgärder och har en grupp av läkemedel med antihypoxisk egenskaper som förstärker på något sätt energipotentialen hos cellerna. Sedan för att upprätthålla den halv permeabiliteten av biologiska membran och de olika transport ATP-as (jonpump) kräver ett konstant flöde av ATP energibesparing funktionell membranstruktur, ladda sin yta, förmågan hos membranreceptorer svara på neurotransmittorer och hormoner, och mitokondrier - att utföra oxidativ fosforylering är direkt relaterad med cellens energipotential. Därför redan i sig bidrar specifik antihypoxisk verkan av läkemedlen i denna grupp, samt av höga exogena föreningar till membran stabilisering under hypoxiska betingelser som åtföljer alla typer av chock. Dessutom är vissa läkemedel antihypoxisk (Gutimine, amtizol, etamerzol osv.) Är inneboende i antihypoxisk aktivitet markant överlägsen tokoferol - en slags standardantioxidanter. Skillnad antihypoxisk medel (antigipoksantov) för vilka antioxiderande egenskaper är valfria och är ett användbart tillägg till sin primära aktivitet, typiska antioxidanter (BHT, oksimetatsin, tokoferol, etc.), Fullt devoid antihypoxisk effekt.