Läkemedel som ökar cellernas energipotential

I en förenklad form kan cellernas (vävnadernas) energitillstånd karakteriseras som förhållandet mellan de aktiva massorna i ATP-systemet - ATP/ADP. I huvudsak återspeglar det den aktuella balansen mellan energiförbrukningen för att upprätthålla cellens livskraft och funktioner och produktionen av ATP under substrat (glykolytisk) och oxidativ fosforylering. Det senare spelar naturligtvis en avgörande roll och är helt beroende av bevarandet av mitokondriernas normala funktionella struktur (jonpermeabilitet hos de yttre och inre membranen, deras laddning, ordningen i arrangemanget och funktionen av enzymerna i andningskedjan och ADP-fosforylering, etc.), tillförseln av syre i en mängd som överstiger tröskelvärdet för mitokondriernas användning, tillförseln av oxidationssubstrat och ett antal andra orsaker, som beaktats i detalj av biokemister. Störningar i mekanismen för energiproduktion i en "chockcell" är tvetydiga, liksom orsakerna som orsakar dem. Utan tvekan spelar hypoxi den ledande rollen, som är komplex till sin natur och är ett resultat av störningar i extern andning, lungcirkulationen, blodets syretransportfunktion, störningar i systemisk, regional cirkulation och mikrocirkulation, samt endotoxemi. Därför är kampen mot hypoxi på olika nivåer av syrekaskadåterställning med hjälp av infusionsbehandling, olika kardiovaskulära och antitrombotiska medel fortfarande det huvudsakliga sättet att förebygga och behandla det. Den näst viktigaste orsaken till bioenergetiska störningar, till stor del sekundär till hypoxi - skador på membranstrukturer, särskilt mitokondrier, diskuterades ovan.

Brott mot cellens energihomeostas och skador på dess membranstrukturer innebär problem med att utveckla medel för farmakologer att skydda cellen under chock och normalisera dess energimetabolism. "Återupplivning på cellnivå" vid trauma och chock är ett av sätten att lösa problemet med att förebygga irreversibla tillstånd. Utvecklingen av denna riktning är förknippad med implementeringen av nya idéer och förhoppningar om en tillfredsställande lösning på problemet med farmakologiskt skydd av kroppen under trauma och chock. Utvecklingen av antihypoxantia, läkemedel som kan minska eller eliminera effekterna av syrebrist, kan bli ett av dessa lovande tillvägagångssätt och spela en nyckelroll i metabolisk "återupplivning av cellen" vid chock.

Förbättring av cellens energistatus kan uppnås antingen genom att minska ATP-förbrukningen för specifikt arbete (till exempel höga doser barbiturater vid cerebral ischemi, beta-adrenolytika eller kalciumantagonister vid myokardischemi), eller genom att optimera användningen av bristfälligt syre av mitokondrier och cellen som helhet och öka ATP-produktionen under glykolys, och slutligen genom att fylla på den intracellulära ATP-poolen med högenergiföreningar som introduceras utifrån. Läkemedel som på ett eller annat sätt ökar cellens energipotential kan delas in i fyra grupper med avseende på förebyggande och behandling av chock:

1. antihypoxantia i gutimingruppen (de förenas av gemensamma skyddande egenskaper, etablerade eller postulerade verkningsmekanismer);
2. exogena högenergiföreningar;
3. oxidationssubstrat, enzymer och koenzymer i andningskedjan;
4. läkemedel från andra farmakologiska grupper.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Oxidationssubstrat, enzymer och koenzymer i andningskedjan

Massiv frisättning av katekolaminer vid chock åtföljs av minskad glukostolerans, vilket inte bara orsakas av glykogenolys, utan också, särskilt i den initiala fasen av chock, av minskade insulinnivåer på grund av stimulering av alfa-receptorer i pankreatiska B-celler. Därför bör farmakologisk reglering av cellmetabolismen vid chock och ischemi ge förbättrad tillförsel av glukos till cellen och dess inkludering i energimetabolismen. Ett exempel på en sådan terapeutisk metod är den riktade effekten av en "repolariserande lösning" (glukos + insulin + kalium) på myokardmetabolismen, vilket omställer myokardmetabolismen från fettsyraoxidation till energetiskt mer gynnsam glukos. En sådan kombination används framgångsrikt för att behandla chock vid hjärtinfarkt och vid kardiovaskulär svikt av andra etiologier. Användningen av en "repolariserande lösning" vid hjärtinfarkt stimulerar hjärtats absorption av glukos, hämmar oxidationen av NEFA, främjar penetrationen av kalium i myokardiocyter, stimulerar oxidativ fosforylering och ATP-syntes. Gutimin har en liknande effekt i närvaro av insulin, men inte glukos.

Under anaeroba förhållanden är ATP-syntes, utöver glykolys, möjlig genom att reversera reaktioner i dikarboxyldelen av trikarboxylsyracykeln för att bilda succinat som slutprodukt. I detta fall bildas, under reduktionen av fumarat till succinat, utöver ATP, oxiderad NAD, men acidos, ackumulering av succinat och brist på hexoser begränsar denna reaktion. Försök att använda fosforylerade hexoser av Cori-estertypen (glukos-1-fosfat, fruktos-1,6-difosfat) i kliniken har visat sig ha liten praktisk framgång.

En av orsakerna till substratbrist vid chock är förekomsten av ett slags blockering i pyruvatets inträde i trikarboxylsyracykeln. Därför kan ett av sätten att öka cellens energipotential vara att använda substrat i trikarboxylsyracykeln, främst succinat och fumarat. Användningen av succinat i olika former av syrebrist är teoretiskt väl underbyggd av M.N. Kondrashova et al. (1973). Under syrebrist använder cellen huvudsakligen bärnstenssyra, eftersom dess oxidation inte är associerad med NAD+. Detta är den otvivelaktiga fördelen med succinat jämfört med NAD-beroende substrat (till exempel alfa-ketoglutarat). Oxidationsreaktionen av succinat i cellen till fumarat är ett slags "sidoingång" till andningskedjan och är inte beroende av konkurrens med andra substrat för NAD+. Bildningen av succinat är också möjlig i Robertsoncykeln, vars mellanliggande metaboliter är GABA, GHB och bärnstenssyrasemialdehyd. Den antihypoxiska effekten av natriumoxybutyrat är också förknippad med stimulering av succinatbildning. Inkluderingen av succinat och fumarat i formuleringar av plasmasubstituerande antichocklösningar möjliggör en signifikant ökning av deras hemodynamiska effekter och terapeutiska effekt vid hemorragisk chock och brännchock.

Störningar i elektrontransporten längs andningskedjan vid chock kräver akut användning av medel som selektivt påverkar oxidations-reduktionsprocesser i cellen. Det kan antas att användningen av antihypoxantia med elektronacceptoregenskaper, såsom den naturliga elektronbäraren cytokrom C eller syntetiska bärare, i viss mån kommer att kompensera för bristen på den slutliga elektronacceptorn - syre och delvis återställa oxidativ fosforylering. I detta fall eftersträvas vissa mål: "borttagning" av elektroner från mellanliggande länkar i andningskedjan och oxidation av pyridinnukleotider i cytosolen; förebyggande av ackumulering av höga koncentrationer av laktat och hämning av glykolys, skapande av förutsättningar för ytterligare, utöver glykolys, reaktioner av substratfosforylering som tillför ATP.

Preparat som kan bilda artificiella redoxsystem måste uppfylla följande krav:

1. ha en optimal redoxpotential;
2. ha konformationell tillgänglighet för interaktion med respiratoriska enzymer;
3. ha förmågan att utföra både en- och tvåelektronöverföring.

Sådana egenskaper finns i vissa ortobensokinoner och 1,4-naftokinoner.

Således kan en representant för orto-bensokinoner, anilo-metyl-orto-bensokinon, interagera både med den mitokondriella fonden av pyridinnukleotider och med exogent NAD och NADH. Detta läkemedel har visat sig ha förmågan att överföra elektroner från koenzym Q eller metadonreduktas inte bara till cytokrom C, utan även direkt till syre. Bensokinonernas förmåga att utföra extramitokondriell oxidation av NADH som bildas under glykolipid förhindrar ansamling av höga koncentrationer av laktat och dess hämning av glykolys. Positiva egenskaper hos artificiella elektronbärare inkluderar deras förmåga att hämma laktatproduktion, vilket är mer uttalat än i läkemedel i gutimingruppen, och att öka cellens pH. Tillsammans med detta kan derivat av orto-bensokinoner implementera funktionella kopplingar mellan komplex i andningskedjan, inklusive konjugationspunkter, samtidigt som de utför "shuttle-funktioner", liknande ubikinon.

Ubikinon eller koenzym Q är en fettlöslig kinon som är strukturellt associerad med det inre mitokondriella membranet och utför en samlarfunktion i cellen. Den samlar reducerade ekvivalenter inte bara från NADH-dehydrogenas, utan även från ett antal andra flavinberoende dehydrogenaser. Användningen av endogent ubikinon i ett experiment med akut myokardiell ischemi minskade storleken på hjärtinfarktzonen, minskade laktathalten i blodet och aktiviteten hos serumkreatinkinas och laktatdehydrogenas. Ubikinon "mildrade" utarmningen av CPK- och LDH-reserver i myokardiets ischemiska zon och innehållet av fosfokrettin i myokardiet. En positiv effekt av ubikinon noterades vid leverischemi.

Antihypoxantia i gutimingruppen

Mekanismen för antihypoxisk verkan hos läkemedel i denna grupp är polyvalent och har inte klarlagts på molekylär nivå. I ett stort antal experimentella och ett mindre antal kliniska studier är bevisen för läkemedlens ganska höga effektivitet fenomenologiska. I denna grupp har den skyddande effekten av gutimin och amtizol vid chock, myokardiell och cerebral ischemi, njurar, lever och intrauterin hypoxi hos fostret studerats bättre än andra. Gutimin och dess analoger minskar vävnadernas syrebehov, och denna minskning är lätt reversibel och uppnås som ett resultat av ekonomisk användning av syre, snarare än en minskning av organens funktionella aktivitet.

Vid chock, som bekant, begränsar ackumuleringen av glykolysprodukter (främst laktat) i kombination med ett underskott av oxidationssubstrat och en ökning av reduktionen av pyridinnukleotider glykolysens intensitet genom att hämma aktiviteten hos laktatdehydrogenas. Under dessa förhållanden är det möjligt att uppnå överföring av glykolys till alaktatvägen antingen genom att mobilisera glukoneogenes eller genom att byta Krebs-cykeln till oxidation av pyruvat istället för fettsyror. Användningen av gutimin och dess analoger möjliggör implementering av huvudsakligen den första farmakologiska metoden. Läkemedel i denna grupp ökar glukostransporten in i celler under hypoxi, aktiverar glykolys i hjärnan, hjärtat, levern och tunntarmen. Samtidigt minskar de ackumuleringen av laktat i organ och djupet av metabolisk acidos. Under förhållanden med tillräcklig syretillförsel till lever och njurar stimulerar läkemedlen i gutimingruppen glukoneogenes, hämmar lipolys inducerad av katekolaminer och ACTH.

Gutimin och dess analoger stabiliserar biologiska membran, bibehåller deras elektriska potential och osmotiska resistens, minskar frisättningen av ett antal enzymer från celler (LDH, CPK, transferaser, fosfataser, katepsin). En av de viktigaste manifestationerna av den skyddande effekten av antihypoxanter i gutimingruppen på membranstrukturer är bevarandet av mitokondriernas strukturella integritet och funktionella aktivitet under syrebrist. Gutimin förhindrar störningar i kalciumtransportfunktionen hos mitokondriella membran, vilket främjar upprätthållandet av konjugering och fosforylering.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Exogena högenergiföreningar

Många försök har gjorts för att använda parenteral administrering av ATP för att reglera cellulära metaboliska processer under chock och ischemi. Att förvänta sig ett betydande energibidrag från exogent ATP till cellulär energi är orealistiskt, eftersom det hydrolyseras snabbt när läkemedlet administreras i kärlbädden. Inkorporering av ATP i liposomer har gjort det möjligt att förlänga läkemedlets verkan och öka dess antihypoxiska aktivitet.

Ett stort antal studier har ägnats åt användningen av ATP-M5C12-komplexet vid olika former av akut cellulär "energikris": hemorragisk chock och svåra brännskador, sepsis och peritonit, endotoxincock och ischemisk leverskada. Det har övertygande bevisats att vid chock och ischemi i olika organ (hjärta, lever, njurar) normaliserar ATP-M5C12 energihomeostas och cellfunktioner, korrigerar metaboliska störningar och stimulerar endogena ATP-syntesprocesser, men det finns ingen information om dess kliniska användning. Verkningsmekanismen för ATP-M5C12 på cellnivå är inte helt klarlagd. Det är känt att i cytoplasman, som kännetecknas av ett högt innehåll av Mg2+-joner, finns ATP och ADP huvudsakligen i form av komplex med magnesium - M5-ATP2~ och MgADP~. I många enzymatiska reaktioner där ATP deltar som donator av en fosfatgrupp är den aktiva formen av ATP just dess komplex med magnesium - M5ATP2~. Därför kan man anta att det exogena ATP-M5C12-komplexet kan nå cellen.

En annan representant för högenergifosfater, fosfokreatin (neoton), används framgångsrikt för terapeutiska ändamål vid myokardischemi. Den skyddande effekten av fosfokreatin vid myokardischemi beror på dess ackumulering i myokardiet, bevarandet av adeninnukleotidpoolen och stabiliseringen av cellmembranen. Man tror att mindre uttalad skada på kardiomyocyternas sarkolemma och mindre uttalad hydrolys av adeninnukleotider i det ischemiska myokardiet efter administrering av fosfokreatin tydligen är förknippad med hämningen av aktiviteten hos 5-nukleotidas och fosfatas. Fosfokreatin orsakar också liknande effekter vid myokardischemi.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Läkemedel från andra farmakologiska grupper

Natrium-ousibutyrat och piracetam bör inkluderas i denna läkemedelsgrupp.

Natriumoxybutyrat (gamma-hydroxismörsyra, GHB) har en uttalad antihypoxisk aktivitet och ökar kroppens motståndskraft, inklusive vävnaderna i hjärnan, hjärtat och näthinnan, mot syrebrist, och har en antichockeffekt vid allvarliga skador och blodförlust. Spektrumet av dess effekter på cellmetabolismen är mycket brett.

GHB:s reglerande effekt på cellmetabolismen uppnås genom att aktivera kontrollerad mitokondriell respiration och öka fosforyleringshastigheten. Läkemedlet kan aktivera cytokromoxidas, skydda den extramitokondriell ATP-poolen från hydrolys av ATPas och hämma ackumulering av laktat i vävnader. Mekanismen för GHB:s antihypoxiska effekt är inte begränsad till stimulering av oxidativ metabolism. GHB och dess reduktionsprodukt, bärnstenssyrasemialdehyd, förhindrar utvecklingen av kvävemetabolismstörningar som är karakteristiska för hypoxi, förhindrar ackumulering av ammoniak och alanin i hjärn- och hjärtvävnader och ökar koncentrationen av glutamat.

Piracetam (nootropil) är en cyklisk form av GABA, men dess farmakologiska egenskaper är inte associerade med effekten på GABA-receptorer. Läkemedlet stimulerar oxidations-reduktionsprocesser i hjärnan och ökar dess motståndskraft mot hypoxi. Erfarenhet av användning av läkemedlet i experiment och kliniska studier för cerebral ischemi indikerar att den bästa effekten observeras vid tidig användning i kombination med proteashämmare (trasylol eller godox).