Läkemedel som ökar energipotentialen hos celler

I en förenklad form av den energitillstånd av celler (vävnad) kan karakteriseras som förhållandet existerande ATP-system wt - ATP / ADP. I huvudsak återspeglar den nuvarande balansen mellan energiförbrukning för att upprätthålla viabilitet och cellfunktion och ATP-produktion i substratet (glykolytiska) och oxidativ fosforylering. Sista lek, naturligtvis, avgörande roll och beror helt på bevarandet av normal funktionsstruktur av mitokondrier (jonisk permeabilitet av de yttre och inre membran, deras laddning beställning placering och drift av respiratoriska kedjan enzymer och ADP fosforylering, etc.) av syre i en mängd som överstiger tröskelvärdet med användning av mitokondrier, från leverans av substrat oxidation och andra skäl, som diskuteras i detalj av biokemister. Bryta mekanismen för energiproduktion i "chock cell" är tvetydig, eftersom deras orsaker. Utan tvekan, den ledande roll som komplexa natur hypoxi på grund av andnöd, blodcirkulationen i lungorna, blod syre, systemiska sjukdomar, regional cirkulation och mikrocirkulation, endotoxemi. Därför förblir kontroll av hypoxi vid olika nivåer av syre återvinningssteget via infusionsterapi av olika kardiovaskulära och antitrombotiska läkemedel ett avgörande sätt för dess förebyggande och behandling. Den andra orsaken till betydelsen av bioenergi störningar till stor del sekundärt till hypoxi - skadad membranstrukturer, i synnerhet mitokondrier, undersöktes ovan.

Brott mot cellens energihemostas och skador på dess membranstrukturer ställer uppgiften för farmakologer att utveckla medel som skyddar cellen i chock och normaliserar sin energimetabolism. "Återupplivning på cellnivå" i trauma och chock är ett sätt att lösa problemet med att förebygga irreversibla förhållanden. Med utvecklingen av denna riktning är införandet av nya idéer och hopp om en tillfredsställande lösning av problemet med farmakologiskt skydd av organismen vid trauma och chock associerade. Utvecklingen av antihypoxanter, läkemedel som kan minska eller eliminera effekterna av syrehushållning kan bli en av sådana lovande metoder och spela en nyckelroll i den metaboliska "återupplivningen av cellen" i chock.

Förbättrad cellenergistatus kan uppnås antingen genom att sänka ATP-kostnad för att utföra den specifika operationen (t ex höga doser av barbiturater i cerebral ischemi, beta adrenolytics eller kalciumantagonister i myokardischemi) eller genom att optimera användningen av knappa syre mitokondrier och cellen som helhet och öka ATP-produktion under glykolys, och slutligen, på grund av att fylla på intracellulär ATP fond administreras externt med hög energi föreningar. Mediciner som ökar eller annat sätt energipotentialen hos en cell kan delas i förhållande till förebyggande och terapi av chock i fyra grupper:

1. antihypoxanter av guatimin-gruppen (de är förenade med allmänhetens skyddande egenskaper, etablerade eller postulerade verkningsmekanismer);
2. exogena högenergiblandningar;
3. oxidationssubstrat, enzymer och koenzymer i respirationskedjan;
4. beredningar av andra farmakologiska grupper.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Substrat av oxidation, enzymer och koenzymer i andningskedjan

Den massiv frisättning av katekolaminer i chock som åtföljs av en minskning i glukostolerans av organismen, som orsakas inte bara glykogenolys, utan också, särskilt i det inledande skedet av chocken, minskad halt insulin på grund av stimulering av alfa-receptorer av pankreatiska B-celler. Därför bör farmakologisk reglering av metabolism i cellen under chock och ischemi tillhandahålla förbättrad leverans av glukos till cellen och dess införlivande i energiomsättningen. Som ett exempel på detta terapeutiska tillvägagångssätt är riktningseffekten på myokardium "repolyarizuyuschego lösning" metabolism (glukos + insulin + kalium), växling myokardiell metabolism med fettsyraoxidation till glukos energetiskt gynnsammare. Denna kombination har använts framgångsrikt för behandling av chock, hjärtinfarkt och hjärt-kärlsjukdom av en annan etiologi. Användningen av "repolyarizuyuschego lösning" hjärtinfarkt hjärtan stimulerad upptagning av glukos, NEFA inhiberar oxidation bidrar kalium priniknoveniyu i myocardiocytes, stimulerar oxidativ fosforylering och ATP-syntes. En liknande effekt i närvaro av insulin, men inte glukos, utövas av guatimin.

Under anaeroba betingelser, förutom glykolys, är möjligt den ATP-syntesen vid hantering reaktioner dikarboxylsyra delen av cykeln av trikarboxylsyror att bilda en succinat som en slutprodukt. Vidare bildas, under reduktionen av fumarat att succinera, förutom ATP, oxiderad NAD, men acidos, ackumulering av succinat och brist på hexos begränsar denna reaktion. Försök att använda i kliniken fosforylerade hexoser såsom eter Corey (glukos 1-fosfat, fruktos-1,6-difosfat) var praktiskt taget lite framgångsrika.

En av anledningarna till substratsvältet i chock är uppkomsten av ett slags block på vägen för pyruvat som går in i cykliska trikarboxylsyror. Därför kan ett av sätten att öka cellens energipotential vara användningen av substrat av cyklisk trikarboxylsyror och först och främst succinat och fumarat. Användningen av succinat för olika former av syrehushåll är teoretiskt välgrundad av MN Kondrashova och medförfattare. (1973). Vid syrehushåll använder cellen huvudsakligen bärnstenssyra, eftersom dess oxidation inte är relaterad till NAD +. Detta är den obestridliga fördelen med succinat i NAD-beroende substrat (t.ex. Alfa-ketoglutarat). Oxideringsreaktionen i succinatcellen till fumaratet är som en "lateral ingång" i andningskedjan och beror inte på konkurrens med andra substrat för NAD +. Bildandet av succinat är också möjligt i Robertson-cykeln, vars mellanmetaboliter är GABA, GHB och bärnstenhalverdehyd. Stimuleringen av succinatbildning är också associerad med den antihypoxiska effekten av natriumoxibutyrat. Inkluderingen av antishocks plasma-substitutionslösningar av succinat och fumarat i formuleringarna gör det möjligt att avsevärt öka deras hemodynamiska effekter och terapeutisk effekt med hemorragisk och brännskock.

Störning i chocken av elektrontransport längs andningsskärmen bestämmer starkt behovet av användning av läkemedel som selektivt påverkar oxidationsreduceringsprocesserna i cellen. Det antas att användningen antigipoksantov elektronaktseptornymi egenskaper med naturlig typ elektronbärare cytokrom c eller syntetiska bärare, tillåter, i viss mån kompensera för bristen på den slutliga elektronacceptor - delvis återvinna syre och oxidativ fosforylering. Samtidigt eftersträvas vissa mål: "avlägsnande" av elektroner från respiratoriska kedjans mellanliggande länkar och oxidation av pyridinukleotider i cytosolen; förebyggande av ackumulering av höga koncentrationer av laktat och inhibering av glykolys, skapande av betingelser för ytterligare, förutom glykolys, substratfosforyleringsreaktioner som tillhandahåller ATP.

Förberedelser som kan bilda artificiella redoxsystem måste uppfylla följande krav:

1. ha en optimal redoxpotential
2. har konformationell tillgänglighet för interaktion med respiratoriska enzymer;
3. har möjlighet att genomföra både singel- och dubbel-elektronöverföring.

Sådana egenskaper är närvarande i vissa orto-bensokinoner och 1,4-naftokinoner.

Sålunda, är en representativ orto-bensokinoner anilo-metyl-orto-bensokinon kan reagera med både den mitokondriella pyridinnukleotiden fond och exogen NAD och NADH. Detta läkemedel har visat sig ha förmågan att överföra elektroner från koenzym Q eller metadionreduktas inte bara till cytokrom C utan också direkt till syre. Förmåga att utföra bensokinoner extramitochondrial oxidation av NADH alstras under glikolipa, förhindrar ackumulering av höga koncentrationer av laktat och hämning av glykolys dem. Positiva egenskaperna hos artificiell elektronbärare är deras förmåga att inhibera produktionen av laktat, som är mer uttalad än i beredningar gutiminovoy grupp celler och ökning pH. Tillsammans med detta, ortobenzohinonov derivat har förmåga att kommunikation mellan funktionella respiratoriska kedjor komplex, inklusive para ihop objekten när man utför detta "shuttle funktion", på liknande sätt ubikinon.

Ubikinon eller coenzym Q är en fettlöslig kinon, strukturellt besläktad med det inre membranet av mitokondrier, utför en uppsamlingsfunktion i en cell, samla ekvivalenter utvinnes inte bara från NADH dehydrogenas, utan också på flera andra flavinzavisimyh dehydrogenaser. Användningen av endogen ubikinon i ett experiment under akut myokardischemi reducerade infarktstorleken av myokardium zonen minskad blod laktat och kreatinkinas-aktivitet i serum och lakgatdegidrogenazy. Ubiquinone "mjukas upp" i utarmningszonen i den ischemiska hjärtmuskeln lager CK och LDH och innehållet fosfokreltina i hjärtmuskeln. Den positiva effekten av ubiquinon noterades vid leverischemi.

Antihypoxanter av guatimin-gruppen

Mekanismen för antihypoxisk verkan av preparaten av denna grupp är polyvalent och på molekylär nivå är inte faktiskt klarlagt. I ett stort antal experimentella och mindre kliniska studier är bevis på en ganska hög effekt av droger fenomenologiska. I denna grupp är den skyddande effekten av guatimin och amtisol bättre än andra i chock-, hjärt- och hjärn-ischemi, njurar, lever, intrauterin fosterhypoxi. Gutimin och dess analoger minskar syreförbrukningen hos vävnader, och denna reduktion är lätt reversibel och uppnås som ett resultat av den ekonomiska användningen av syre och inte en minskning av organens funktionella aktivitet.

När en stöt är känd att ackumulera glykolys produkter (huvudsakligen laktat) i kombination med ett underskott på oxidations- substrat och öka intensiteten hos reduktions pyridin begränsa glykolysen hämma aktiviteten av laktatdehydrogenas. Under dessa betingelser kan glykolys omvandlas till alakta-vägen genom att mobilisera glukoneogenes eller genom att byta Krebs-cykeln till oxiderande pyruvat istället för fettsyror. Användningen av guatimin och dess analoger gör det möjligt för oss att inse, i grund och botten, den första farmakologiska metoden. Preparat av denna grupp ökar transporten av glukos till celler under hypoxiska förhållanden, aktiverar glykolys i hjärnan, hjärtat, lever och tunntarmen. Samtidigt minskar de ackumulering av laktat i organen och djupet av metabolisk acidos. Under förhållanden med tillräcklig leverans av lever och njurar med syre stimulerar läkemedel av guimeim-gruppen glukoneogenes, hämmar lipolys inducerad av katekolaminer och ACTH.

Gutimine och dess analoger stabiliserade biologiska membran och med bibehållet elektrisk potential och osmotisk beständighet, minska utbytet av de celler av vissa enzymer (LDH, CPK, transferaser, fosfataser, katepsin). En av de större manifestationer av de skyddande åtgärder antigipoksantov gutimine grupper på membranstruktur är att bevara den strukturella integriteten och funktionell aktivitet av mitokondrier i syrebrist. Gutimin hämmar störningen av kalciumtransportfunktionen hos mitokondriella membran, vilket därigenom främjar upprätthållandet av konjugering och fosforylering.

[7], [8], [9]

Exogena högenergiblandningar

Många försök har gjorts för att använda parenteral administrering av ATP för att reglera metaboliska processer i cellen under chock och ischemi. Beräkning av det viktiga energibidraget av exogent ATP till cellens energi är lågt, eftersom när läkemedlet injiceras i kärlbädden hydrolyseras det snabbt. Inkluderingen av ATP i liposomer medger förlängning av läkemedlets effekt och ökning av dess antihypoxiska aktivitet.

Ett stort antal studier som ägnas åt användningen av ATP-M5S12 komplex med olika former av akuta "energi krisiza" celler: i hemorragisk chock och svåra brännskador, sepsis, peritonit, endotoxisk chock och ischemisk leverskada. Definitivt bevisat att när en stöt och ischemi av olika organ (hjärta, lever, njurar) av ATP-M ^ C ^ normaliserar energi homeostas och cellfunktion, korrigiruya kränkningar av dess metabolism genom att stimulera processer för syntes av endogent ATP, men information om dess kliniska ansökan nr. Verkningsmekanismen för ATP-M5C12 vid cellnivån är inte helt klar. Det är känt att Mg2 +, ATP och ADP i cytoplasman, som kännetecknas av ett högt innehåll av joner är närvarande huvudsakligen i form av komplex med magnesium - M5-ATF2 MgADF ~ OCH ~. I många enzymatiska reaktioner i vilka ATP är involverad som en donator av fosfatgruppen, är den aktiva formen av ATP exakt dess komplex med magnesium - M5ATF2 ~. Därför kan det antas att det exogena komplexa ATP-M5C12 kan nå cellen.

Annan representant för höga energifosfater - fosfokreatin (Neoton) - har med framgång använts för terapeutiska ändamål i myokardischemi. Den skyddande effekten av fosfokreatin med myokardischemi myokardium på grund av dess ackumulering, persistens adeninnukleotidnogo pool och stabilisering av cellmembran. Det förmodas att den mindre uttalad skada sarkolemman av kardiomyocyter och mindre uttalad hydrolys av adeninnukleotider i det ischemiska myokardiet efter administrering fosfokreatin bunden, tydligen med inhiberingsaktivitet och 5-nukleotidas fosfatas. Liknande effekter med myokardiell ischemi orsakas av fosfokreatin.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Förberedelser av andra farmakologiska grupper

Till denna grupp av läkemedel ingår natriumbusibutyrat och piracetam.

Natrium hydroxibutyrat (GHB, GHB) har en uttalad antihypoxisk aktivitet och ökar motståndet av organismen, inklusive hjärnvävnad, hjärta och retina för hypoxi, och ger anti-chockeffekt när svår trauma och blodförlust. Spekteret av dess effekter på cellens metabolism är mycket omfattande.

Den regulerande effekten av GHB på cellulär metabolism utförs genom aktivering av kontrollerad andning av mitokondrier och ökning av fosforyleringshastigheten. I detta fall kan läkemedlet aktivera cytokromoxidas, skydda den extra mitokondria ATP från ATP-ase-hydrolys, hämma ackumulering i laktatvävnader. Mekanismen för antihypoxisk effekt av GHB är inte begränsad till stimulering av oxidativ metabolism. GHB och dess reduktionsprodukt - bärnstens semialdehyd - förhindra utvecklingen av karakteristiska hypoxi kvävemetabolismsjukdomar, förhindra ansamling i hjärnvävnader i hjärtat och ammoniak, alanin, och ökande koncentrationer av glutamat.

Pyracetam (nootropil) är en cyklisk form av GABA, men dess farmakologiska egenskaper är inte relaterade till effekten på GABA-receptorer. Läkemedlet stimulerar redoxprocesser i hjärnan och ökar motståndet mot hypoxi. Erfarenheten av att använda läkemedlet i ett experiment och i en klinik med cerebral ischemi indikerar att den bästa effekten observeras vid tidig applicering i kombination med proteashämmare (trasilol eller gadox).