Antipsykotika eller antipsykotika

Antipsykotika (neuroleptika) - en klass av psykotropa droger, som huvudsakligen används för att behandla schizofreni. För närvarande är det vanligt att skilja två grupper (eller kategorier) av droger: typiska och atypiska antipsykotika. Nedan finns data om de farmakologiska egenskaperna, indikationer för utnämning och biverkningar av terapi för var och en av dessa grupper av läkemedel.

[1], [2]

Indikationer för utnämning av typiska antipsykotika

För närvarande ingår bland de viktigaste indikationerna för utnämning av traditionella neuroleptika enligt rekommendationerna från auktoritativa forskare inom psykofarmoterapi.

• Stimulering av psykomotorisk agitation och beteendestörningar, som orsakas av uttalade psykotiska symptom. I dessa fall, det visar användningen av orala eller parenterala formuleringar som har antipsykotisk verkan av både globala (hlopromazin, levomepromazin, tioproperazin, zuklopentixol) och selektiv - i form av påverkan på hallucinatoriska-paranoida disorder (haloperidol, trifluoperazin).
• Antiretroviral (förebyggande) terapi. För detta ändamål, administrerade depåpreparat, särskilt i patienter med dålig medicinering överensstämmelse (haloperidoldekanoat, långvarig formen flupentixol), eller små eller medel dos läkemedel för dezingibiruyuschego (antinegativnogo) effekt, av dessa resurser, höga doser används för lindring akut psykotiska störningar (flupenthixol, zuclopentixol). Med denna typ av terapi rekommenderas tillsättningen av så kallade små antipsykotisk (tioridazin. Chlorprothixenum, sulpirid), psykotropisk aktivitet som består av en effekt på en manifestation av depressiv polen och dissomnicheskie störning.
• Övervinna terapeutiskt motstånd mot atypiska antipsykotika vid hantering av akuta psykotiska tillstånd. För detta ändamål, är användningen i allmänhet parenterala former traditionella antipsykotika som har global (klorpromazin, levomepromazin et al.) Och selektiva (haloperidol) antipsykotisk verkan.

Dessa läkemedel orsakar olika biverkningar, vars karaktär beror på egenskaperna hos varje läkemedels farmakologiska profil. Antipsykotika med en mer uttalad antikolinerg effekt ger oftare störningar i boende, förstoppning, torr mun. Retention av urin. Sedering är typiska antipsykotiska läkemedel med mer uttalad antihistamineffekt och ortostatisk hypotension - blockerande medel a1-adrenoceptorer. Blockad typiska neuroleptika kolinerga och dopaminerga transmissions nordrenergicheskoy kan leda till ett antal störningar i den sexuella sfären, såsom amenorré och dysmenorré, anorgasmi, galaktorré, svullnad och ömhet bröstkorg körtlar, minskad potens. Biverkningar i underlivet är främst förknippade med holino- adrenoceptorblockerande egenskaper och dessa läkemedel, men också - med ökningen prolaktinsekretionen på grund av blockaden av dopaminmetabolism. De allvarligaste biverkningarna av typiska neuroleptika är nedsatt motorfunktion. De är den vanligaste orsaken för patienter att vägra medicinering. För de tre viktigaste biverkningarna av terapin förknippad med påverkan på motor sfären, inkluderar tidig extrapyramidal syndrom, tardiv dyskinesi, och NSA.

Extrapyramidala syndrom är associerade, det antas med blockaden av D2-receptorer i de basala ganglierna. De innefattar dystoni, neuroleptisk parkinsonism och akatisi. Manifestationer av en akut dystonisk reaktion (tidig dyskinesi) utvecklar plötsligt hyperkinesi, oculogiska kriser, sammandragningar av ansikts- och stamkroppens muskler, opisthotonus. Dessa störningar är dosberoende och uppträder ofta efter 2-5 dagars behandling med högkvalitativa neuroleptika, såsom haloperidol och fluphenazin. För att stoppa tidig dyskinesi, minska dosen av neuroleptik och förskriva antikolinerga läkemedel (biperiden, triexifenidyl). Sen dyskinesi involverar vanligtvis halsens muskler och, i motsats till den akuta dystonreaktionen, är mindre mottaglig för behandling med antikolinergika. För neuroleptisk parkinsonism kännetecknad av en minskning av förmågan att spontana motoriska färdigheter, hypo- och amyma, rastlös tremor och styvhet. Dessa symtom är viktiga för att skilja sig från utåtliknande negativa störningar i schizofreni, representerad av emotionell alienation, slag av påverkan och anergi. Att korrigera dessa biverkningar visar användningen av antikolinergika, en minskning av dosen av neuroleptik eller dess ersättning av en atypisk antipsykotisk. Akathisia manifesteras av intern ångest, oförmågan att stanna på ett ställe under lång tid och behovet av att ständigt röra händerna eller fötterna. För dess lättnad, använd antikolinergika, liksom centrala beta-blockerare (propranolol).

Sen dyskinesi manifesteras ofrivilliga rörelser i någon muskelgrupp, oftare muskler i tungan och munnen. Kliniskt skilja ett antal av dess former: dyskinesi musklerna i kinderna, tunga, mun (återkommande minskning av tuggmusklerna skapar intrycket av en man grimaserande, kan språket oavsiktligt sticka ut från patientens mun); tardiv dystoni och tardiv akatisi (patienten utför choreoathetoida rörelser i huvudet, stammen, övre och nedre extremiteterna). Denna typ av störningar registreras huvudsakligen vid långtidsbehandling med traditionella antipsykotika och detekteras hos cirka 15-20% av patienterna som tog dem som underhållsbehandling. Förmodligen ökar risken för att utveckla symtom på dyskinesi hos vissa patienter, eftersom vissa av dem observerades i kliniken för schizofreni redan innan den neuroleptiska eran. Dessutom beskrivs tardiv dyskinesi hos äldre kvinnor och patienter med affektiva sjukdomar. Det föreslås att tardiv dyskinesi är associerad med en ökning av antalet dopaminreceptorer i striatumen, även om GABA-ergiska och andra neurotransmittorsystem sannolikt kommer att vara involverade i dess patogenes. Effektiv allmän behandling av sådana biverkningar existerar inte. Det föreslås att administrering av små doser av mycket potenta antipsykotiska antipsykotika som har dopaminblockerande verkan eller E-vitamin kan ha en måttlig fördelaktig effekt i dessa störningar. Den mest effektiva åtgärden för tardiv dyskinesi är en minskning av dosen av en typisk neuroleptik eller dess ersättning av en atypisk antipsykotisk.

Malignt neuroleptiskt syndrom, enligt moderna data, observeras i cirka 0,5% av fallen av psykofarmakoterapi. Förmodligen sällsynt förekomst är nu en sådan livshotande komplikationer hos patienten kan förklaras av den breda införandet av atypiska antipsykotika, eftersom risken för NMS vid behandling av dessa medel är obetydlig. Det förmodas att den främsta orsaken till utvecklingen av CSN - överdriven blockad av det dopaminerga systemet i behandlingen av neuroleptiska, särskilt efter högre doser av antipsykotisk vysokopotentogo. De viktigaste symptomen på NSA är hypertermi, en ökning av skelettmuskelens och senreflexen, en överträngning av medvetandet med övergången till koma. Blodtestet avslöjar leukocytos, en ökning av hastigheten av erytrocytsedimentering, aktiviteten av hepatiska transaminaser; i urinanalysen noteras närvaron av albuminuri. Överträdelserna mellan vatten och elektrolytbalansen uppträder snabbt, vilket skapar förutsättningarna för bildandet av hjärnans ödem. ZNS är ett akut tillstånd som kräver akut inlägg av patienten för intensiv infusionsterapi. Behandlingen av NSA är viktigaste hydrering och symptomatisk behandling. I dessa situationer kräver eventuella antipsykotika omedelbart omedelbar tillbakadragning. I vissa fall har dopaminreceptoragonister (t.ex. Bromokriptin) eller muskelavslappnande medel en positiv effekt, även om deras effektivitet inte har studerats. Efter eliminering av NSA bör du inte fortsätta att ta antipsykotisk behandling i minst två veckor. I framtiden är det möjligt att ordinera en lågkvalitativ antipsykotisk, helst en ny generation drog. Dosen av det nyligen föreskrivna läkemedlet bör ökas mycket noggrant, övervakning av vitala funktioner och laboratoriedata (blodprov, urintester).

Typiska neuroleptika orsakar relativt sällan farliga dödliga komplikationer. Manifestationer av överdosering är huvudsakligen associerade med den enskilda profilen av läkemedlets anti-adrenerga och antikolinerga verkan. Eftersom dessa medel har en stark antiemetisk effekt indikeras gastrisk spolning för att eliminera dem från kroppen, och inte administreringen av emetika. Arteriell hypotension är i regel en följd av blockering av adrenoreceptorer, och den bör korrigeras genom administrering av dopamin och norepinefrin. Om hjärtfrekvensen störs, anges användningen av lidokain.

Verkningsmekanism och farmakologiska effekter av typiska antipsykotika

Med utvecklingen av psykofarmakologi föreslogs olika varianter av influensa av antipsykotika på neuroreceptorer. Den främsta är hypotesen om deras effekt på dopaminneurostrukturer (primärt D2-receptorer), baserat på data om störningar i psykoser av normal dopaminmetabolism i hjärnans strukturer. Dopamin D2-receptorer är belägna i basalganglierna, den intilliggande kärnan och de främre lobbens cortex, de spelar en ledande roll för att reglera informationsflödet mellan cortex och thalamus.

Figuren visar den raffinerade presentation av kränkningar av dopamin överföring i kortikala och subkortikala regioner av hjärnan och rollen av dessa störningar i utvecklingen av symptom på schizofreni (anpassad från boka av RV Jones, Buckley PF, 2006).

Del "A" representerar den klassiska, postulerar dopamin tidig teori överskott av dopamin i subkortikala områden överstimulering och D2-receptorer, vilket leder till en produktiv symptom. Del "B" demonstrerar den efterföljande moderniseringen av teorin i början av 90-talet. Förra seklet. Data som erhållits vid denna tid avslöjade att bristen på dopamin i receptorerna D; tillsammans med bristen på stimulering av prefrontala cortex receptorer leder till negativa symptom och kognitiva brister. Därför, enligt nuvarande kunskap, båda typer av rubbningar i dopaminerg transmission - överflöd och subkortikal dopaminbrist i prefrontala cortex - är kumulativa följd av en överträdelse av synaptisk transmission i prefrontala och hypofunktion associerad med N-metyl-N-aspartat. Också ursprungligen isolerad dopamin, senare identifierade och andra neurotransmittorer är involverade i patogenesen av schizofreni, såsom serotonin, gammaaminobutirovaya syra, glutamat, noradrenalin, acetylkolin och olika neuropeptider. Även om rollen av dessa mediatorer inte helt klarlagd, men med utvecklingen av kunskap blir det tydligt att manifestationen av många neurokemiska förändringar i kroppen. Därför är den kliniska effekten av antipsykotiska läkemedelseffekter en summering av olika receptorbildning och leder för att eliminera störning av homeostas.

Under de senaste åren har det i samband med framväxten av nya forskningsmetoder sedan bindningen av radioisotop-ligander och skanning PET blivit betydande framsteg inom området för att belysa den subtila biokemiska mekanismen för verkan hos neuroleptika. I synnerhet bestäms komparativ styrka och tropicitet av läkemedel för bindning till individuella neuroreceptorer i olika regioner och strukturer i hjärnan. Det direkta beroendet av läkemedlets antipsykotiska effekt på styrkan av dess blockerande effekt på olika dopaminerga receptorer visas. Nyligen utmärks fyra typer av dessa receptorer:

• D1 ligger främst i zonen av svart materia och striatumen (den så kallade nigrostrial regionen), liksom prefrontalområdet;
• D2 - i nigrostriala, mesolimbiska områden och främre hypofysen (prolactinsekretion);
• D3 (presynaptisk) - i olika strukturer i hjärnan, kontrollera dopaminerg aktivitet enligt lagen om negativ feedback;
• D4 (presynaptisk) - huvudsakligen i de nigrostria och mesolimbiska regionerna.

Emellertid, för närvarande kan anses vara bevisas av det faktum att den blockad D2-receptorn orsakar utvecklingen av antipsykotiska, sekundära lugnande effekter och extrapyramidala biverkningar i andra kliniska manifestationer av blockad av denna receptor typ är analgetisk och antiemetisk verkan av neuroleptika (minska illamående, kräkningar som resulterar i hämning av kräkning centrum), och minskning av tillväxthormon och en ökning i prolaktin (biverkningar neuroendokrina inklusive ha laktorrhea och menstruella oegentligheter). Långvarig blockad nigrostrialnyh D2-receptorer leder till deras överkänslighet ansvarar för utvecklingen av tardiva dyskinesier och "psykoser överkänslighet." Möjliga kliniska manifestationer av presynaptisk blockad D3- och D4-receptorer är associerade primärt med den stimulerande effekten av neuroleptika. På grund av den partiella blockad av dessa receptorer i nigrostrialnoy mezolimbokortikalnoy och aktiverande domäner och genomträngande (kraftfull, hög nivå) neuroleptika i små doser kan stimulera, och vid höga doser hämmar dopaminerg transmission.

Under senare år har intresset för serotonerga hjärnans system, inklusive serotoninreceptorer, ökat kraftigt. Faktum är att det serotonerga systemet i olika delar av hjärnan har en modulerande effekt på de dopaminerga strukturerna. I synnerhet inom området för serotonin Mesocortical inhiberar dopaminfrisättning, respektive blockad av postsynaptiska 5-HT-receptorn leder till ökade nivåer av dopamin. Som det är känt, är utvecklingen av negativa symtom i schizofreni associerad med hypofunktion av dopaminneuroner i de prefrontala strukturerna i hjärnbarken. För närvarande är omkring 15 typer av centrala 5-HT-receptorer kända. Det har experimentellt visat sig att neuroleptika binder huvudsakligen till 5-HT-receptorerna i de tre första typerna.

Vid 5-HT1a-receptorer har dessa läkemedel huvudsakligen en stimulerande (agonistisk) effekt. Sannolika kliniska konsekvenser; intensifiering av antipsykotisk aktivitet, minskning av svårighetsgraden av kognitiva störningar, korrigering av negativa symptom, antidepressiv effekt och minskning av antalet extrapyramidala biverkningar.

Betydande betydelse är effekten av neuroleptika på 5-HT2-receptorer, särskilt på 5-HT2a-subtyperna. De finns främst i hjärnbarken och deras känslighet hos patienter med schizofreni ökar. Med blockad av 5-HT2A-receptorbindande förmågan hos nya generationens antipsykotika minska svårighetsgraden av negativa symptom, förbättra kognitiv funktion, reglera sömn genom att öka den totala varaktigheten för långsam våg (L-våg) sömn stadier, för att minska aggressivitet och dämpa depressiva symtom och migrän (som uppstår sosudisto hjärnstörningar) huvudvärk. Å andra sidan, med blockering av 5-HT2a-receptorer kan det finnas en ökning av hypotensiva effekter och en ejaculationsstörning hos män.

Det antas att exponering för neuroleptika för 5-HT2c-receptorer orsakar sedation (anxiolytiska) effekter, ökad aptit (åtföljs av en ökning av kroppsvikten) och en minskning av prolaktin.

5-HT3-receptorer finns övervägande i det limbiska området, och deras blockad utvecklar i första hand en antiemetisk effekt och ökar också den antipsykotiska och anxiolytiska effekten.

Förekomst av Parkinson-liknande symptom beror också på kraften hos den blockerande läkemedel för muskarina kolinerga receptorer. Holinoliticheskoe och dofaminblokiruyuschee åtgärder för att i viss utsträckning är i ömsesidiga relationer. Det är känt, till exempel, att i området nigrostrialnoy D2-receptorer hämmar frisättningen av acetylkolin. När blockad av mer än 75% D2-receptorn nigrostrialnoy fält balans störs till fördel för det kolinerga systemet. Detta är skälet för att korrigera påverkan av neuroleptiska extrapyramidala biverkningar av antikolinerga läkemedel (förskjutningar). Klorprotixen, klozapin och olanzapin har hög affinitet för muskarinreceptorer och är praktiskt taget saknar extrapyramidala biverkningar, eftersom både blocket kolinerga och dopaminerga receptorer. Haloperidol och fenotiaziner piperazin serien har en markant effekt på dopaminreceptorer, men mycket liten effekt på kolin. Detta beror på deras förmåga att inducera extrapyramidala biverkningar, som reduceras vid användning av mycket höga doser när holinoliticheskoe inflytande blir märkbar. Förutom att minska dofaminblokiruyuschego åtgärder på D2-receptorer nigrostrialnoy region och utjämning extrapyramidala biverkningar, kan stark kolinerg påverkan orsaka en försämring av kognitiva funktioner, inklusive mnestic störningar och perifera biverkningar (torra slemhinnor, dimsyn boende, förstoppning, urinretention, förvirring, etc.). Tillräckligt starka blockerande neuroleptika utöva effekter på histaminreceptorer av typ I, associerad med vilken, i synnerhet, svårighetsgraden av sedering och viktökning på grund av ökad aptit. Antiallergiska och klådstillande effekt antipsykotika binder också med sina antihistamin egenskaper.

Förutom dopamin-blockerande, antiserotonerga, antikolinerga och antikolinerga effekter har de flesta antipsykotika adrenolytiska egenskaper, d.v.s. Blockera både de centrala och perifera a1-adrenerga receptorerna. Sådana adrenoblocker, som klorpromazin och klorprotixen, har en uttalad lugnande verkan. Dessutom är blockerande effekten av dessa läkemedel orsaken till neurovegetativa biverkningar (arteriell hypotension, takykardi etc.), liksom att stärka den antihypertensiva effekten av adrenoblockerare.

I ett stort antal författares verk ges data om bindningsstyrkan (affinitet) hos enskilda neuroleptika med olika typer av neuroreceptorer. 

Enligt den neurokemiska profilen kan typiska och atypiska antipsykotika bland de som används främst i klinisk praxis delas upp i sex grupper.

Den första gruppen innefattar selektiva blockerare D2-och D4-receptor (sulpirid, amisudprid, haloperidol et al.) Av de grupper bensamid och butyrofenon derivat. Små doser huvudsakligen på grund av blockad av presynaptiska D4-receptorer de aktiverar dopaminerg neurotransmission och har en stimulerande (dezingibiruyuschee) verkan i stora doser - block-D2-receptorer i alla hjärnregioner, vilka kliniskt manifest uttalade antipsykotisk effekt, liksom extrapyramidala och endokrina (med tanke på prolaktinemi) vid sidosjukdomar.

Den andra gruppen innefattar höggradigt D2-receptorblockerare, såväl som läkemedel som blockerar svagt eller måttligt NT2a - 5 och 5-HT1A-receptorer (. Flupentixol, flufenazin, zuklopentixol et al), dvs huvudsakligen piperazinderivat av fenotiazin eller tioxantener nära dem i den stereokemiska strukturen. Som första grupp av läkemedel, de neuroleptika har först och främst, en uttalad antipsykotiska (skarp) verkan, liksom orsaka extrapyramidala biverkningar och peochnye prolactinemia. I små doser har de en måttligt aktiv (psykostimulerande) effekt.

Den tredje gruppen består av; multivalenta lugnande neuroleptika, undifferentierade de flesta neuroreceptorerna. Dessa läkemedel har tydligt uttryckt blockerande verkan på dopaminreceptorer, och framkallar starka och cholinolytic adrenolytiska effekter. Dessa inkluderar de flesta neuroleptika sedativa huvudsakligen alifatiska och piperidinderivat med fenotiazin, och nära till dem i de stereokemiska struktur tioxantener (klorpromazin, levomepromazin, klorprotixen et al.). Spektrumet psykotropisk aktivitet av dessa läkemedel domineras primärt uttalad sedation primära som utvecklar oberoende av den applicerade dosen och mild antipsykotisk effekt. Vidare holinoliticheskogo denna grupp av läkemedel på grund av den uttalade orsaka milda eller måttliga extrapyramidala biverkningar och neuroendokrin, men leder ofta till utveckling av ortostatisk hypotoni och andra autonoma reaktioner på grund uttryckt a1-adrenoceptor blockad.

Den fjärde gruppen inkluderar neuroleptika, balanserad, dvs lika blockerande D2- och 5-HT2A-receptorer (den senare är något mer) och måttligt - .. A1-adrenoceptorer. I denna grupp ingår representanter för den nya generationen av atypiska antipsykotika (risperidon, ziprasidon, sertindol), som har en annan kemisk struktur. Den neurokemiska verkningsmekanism bestämmer deras selektiv effekt främst på mesolimbiska området i hjärnan och Mesocortical. Tillsammans med en distinkt antipsykotisk effekt eller brist på svaga extrapyramidala biverkningar (vid användning av terapeutiska doser), milda eller måttliga, och måttlig prolactinemia adrenolytiska egenskaper (hypotensiv reaktion), är denna grupp kan korrigera neuroleptika negativa symptom som förmedlas genom stimulering av dopaminerg överföring i hjärnbarken.

Den femte gruppen består av polyvalenta atypiska antipsykotika, tricykliska dibenzodiazepinovoy eller nära strukturen (klozapin, olanzapin och quetiapin). Precis som drogerna i den tredje gruppen blockerar de oväsentligt de flesta neuroreceptorerna. 5-HT2a-receptorer blockerar dock starkare än D2- och D4-receptorer, speciellt belägna i nigrostriöstområdet. Detta bestämmer den virtuella frånvaron eller svaga extrapyramidala effekter och brist på associerad med ökade biverkningar prolaktin neuroendokrina när distinkt antipsykotisk effekt och förmåga att minska svårighetsgraden av negativa symptom. Dessutom har alla droger i denna grupp uttalat adrenolitiska och antihistaminegenskaper som bestämmer lugnande och hypotensiva effekter. Clozapin och olanzapin har en ganska uttalad blockerande effekt även på muskarinreceptorer och leder till utvecklingen av kololinolytiska biverkningar.

Således är förmågan att blockera postsynaptiska dopaminerga receptorer med kompensatorisk förstärkning av syntes och metabolism av dopamin den enda gemensamma biokemiska egenskapen för alla neuroleptika som undersöks i dessa grupper.

Den sjätte gruppen innehåller hittills den enda atypiska antipsykotiska aripiprazolen, som relativt nyligen uppträdde på den inhemska psykofarmakologiska marknaden. Detta läkemedel är en partiell agonist av D2-dopaminreceptorer och fungerar som en funktionell antagonist i hyperdophaminerga tillståndet och som en funktionell agonist i den hypodofaminerge profilen. Denna unika receptorns profil för aripiprazol gör det möjligt att minska risken för extrapyramidala störningar och hyperprolactinemi när den används. Dessutom verkar aripiprazol som en partiell agonist av 5-HT1a-receptorer och samtidigt är det en antagonist av 5-HT2a-receptorer. Det föreslås att sådan interaktion med receptorer leder till en allmänt balanserad funktion av serotonin- och dopaminsystemen, därför kan aripiprazols verkningsmekanism betecknas som stabilisering av dopamin-serotoninsystemet.

Den nuvarande kunskapsnivån om neurokemiska mekanismer för verkan hos neuroleptika gör att vi kan föreslå en ny patogenetiskt mer underbyggd farmakodynamisk klassificering av denna grupp av psykotropa läkemedel. Användningen av denna klassificering gör det möjligt att i stor utsträckning förutse spektret av psykotrop aktivitet, tolerans och sannolika läkemedelsinteraktioner hos ett givet läkemedel. Med andra ord bestämmer egenskaperna hos preparatets neurokemiska aktivitet i stor utsträckning egenskaperna hos sin kliniska aktivitet, vilken bör styra valet av ett antipsykotiskt läkemedel för en viss patient.

Effektiviteten av alla globala antipsykotiska effekter av neuroleptika utvärderades genom den så kallade ekvivalent klorpromazin, vilket tas som 1. Exempelvis, haloperidol, klorpromazin ekvivalent = 50. Detta betyder att en mg antipsykotisk effektivitet jämförbar med haloperidol 50 mg klorpromazin. Baserat på denna klassificering index utvecklats som ger för tilldelningen av neuroleptika, har hög (ekvivalent klorpromazin> 10,0), måttlig (ekvivalent klorpromazin = 1,0-10,0) och låg (ekvivalent klorpromazin = 1,0) antipsykotisk aktivitet, kallas pATENT. Typiska antipsykotiska läkemedel (första generationens antipsykotika) för nästan ett halvt sekel, används ofta i kliniska läkemedelsbehandling. Spektrumet av deras terapeutiska aktivitet innefattar:

• global antipsykotisk verkan i form av förmåga att differentiellt och differentiellt minska de olika manifestationerna av psykos
• primär lugnande (inhiberande) verkan - läkemedlets förmåga att snabbt stoppa psykomotorisk agitation;
• selektiv, selektiv antipsykotisk effekt, manifesterad i förmågan att påverka enskilda symtom: delirium, hallucinationer, disinhibition av enheter osv.
• aktivera (disinhibiting, disinhibiting, anti-auretic) neurotropic action, manifesterad av utvecklingen av extrapyramidala symptom;
• somatotropisk verkan i form av utveckling av neuroendokrin och vegetativa bieffekter
• depressor effekt, uttryckt i förmågan hos vissa antipsykotika att orsaka depressiva symtom.

Effektiviteten hos första generationens antipsykotika vid behandling av inte bara psykotiska störningar, utan även överträdelser inom ramen för gränspsyetiatiken, har upprepats bevisats och obestridliga. Därför, trots de höga frekvenserna av biverkningar av behandlingen när de ordineras fortsätter de att användas i medicinsk praxis.

Atipichnыe antipsychotic

Moderna riktlinjer innehåller data om fördelarna med att använda andra generationens antipsykotika vid farmakoterapi. Termen "atypisk" (en synonym - antipsykotik från andra generationen) är villkorad och använder den huvudsakligen för att det ska vara bekvämt att utse en ny generation. Droger i denna grupp jämfört med konventionella antipsykotiska medel är mer effektiva på att korrigera negativa, affektiva och kognitiva störningar, i kombination med bättre tolererbarhet och lägre risk för extrapyramidala symtom. Skillnader i naturen av den terapeutiska effekten av ett medel för en serie av atypiska antipsykotika förklara hur och i gruppen av typiska neuroleptika, dess individuella profil farmakologisk verkan.

För att klargöra möjligheterna till psykofarmakoterapi vid atypisk antipsykotika är det lämpligt att fokusera på förberedelserna för denna grupp som är registrerad i Ryssland.

[29], [30], [31], [32], [33], [34],

Closapin (dizenzodiazepin)

Förfader till en grupp av atypiska antipsykotika. Verkningsmekanismen av klozapin känne mindre D2-receptorblockad med samtidigt hög antagonism för 5-HT2A-receptorer, a1, a2-adrenerga och histamin H1-receptorer. Det har visat sig vara ett effektivt antipsykotiskt i fall av resistens mot andra antipsykotika (reservgruppen av läkemedlet) och är indicerat för behandling av kronisk mani, psykotisk spänning, aggression. I inhemsk praxis ordineras ofta clozapin för att uppnå sedering och som hypnotisk hos psykotiska patienter. Det bör inses att en sådan användning av clozapin inte motsvarar dess huvudprofil av indikationer för användning i terapi. Förmodligen bör ompröva inställningen till det antipsykotiska läkemedlet som av underordnad betydelse, för i dag är det - det enda sättet att bevisad effekt i eldfasta patienter.

Clozapin, i motsats till typiska neuroleptika, orsakar inte allvarliga ecstapramid störningar på grund av den låga affiniteten som noterats ovan för 02-receptorer. Det visade sig också att det kan användas för att behandla sen dystoni och svår akatisi. Med tanke på den lilla risken att utveckla ZNS kan clozapin betraktas som ett läkemedel av val hos patienter som tidigare lidit denna komplikation.

Likväl med clozapinbehandling kan ett antal allvarliga biverkningar utvecklas. De farligaste av dem (även vid utnämning av små doser) är agranulocytos, vilket förekommer hos 0,5-1,0% av patienterna. Bland andra viktiga biverkningar, möjliga med användning av läkemedlet, bör det noteras sömnighet, hypersalivation och viktökning, vilket ofta ökar vid tidpunkten för utnämningen av clozapin under påverkan av tidigare antipsykotisk behandling. Det bör också vara uppmärksam på möjligheten att utvecklas med sitt intag av takykardi, arteriell hypotension och epileptiska anfall. Sannolikheten för att anfall förekommer beror på dosen. Deras risk ökar väsentligt om dosen av clozapin överskrider 600 mg / dag. Utvecklingen av anfall är inte en kontraindikation för den ytterligare administreringen av läkemedlet, men kräver en halv dosreduktion och administrering av antikonvulsiva medel, såsom valproinsyra. Förebyggande av biverkningar av behandling med clozapin inkluderar noggrann övervakning av vitblodbilden samt EKG- och endokrina parametrar.

Vid överdosering klozapin möjliga depression medvetande tills utvecklingen av koma, och symptom i samband med de antikolinerga effekter (takykardi, delirium), kramper, andningsdepression, extrapyramidala syndrom. Dödligt utfall kan inträffa vid dosering över 2500 mg av läkemedlet.

[35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42],

Risperidon

Ett bensisoxazolderivat med hög affinitet för serotonin- och dopamin-Dj-receptorer med en dominerande effekt på serotoninsystemet. Läkemedlet har omfattande indikationer för användning, inklusive relief exacerbation, anti-återfallsterapi, behandling av den första psykotiska episoden, korrigering av negativa symptom på schizofreni. Läkemedlets förmåga att förbättra kognitiv funktion hos patienter med schizofreni noteras. Preliminära data har visats att risperidon också minskar comorbida affektiva symtom hos patienter med schizofreni och kan vara det läkemedel som är valfritt vid behandling av bipolära affektiva störningar.

Biverkningar av risperidonbehandling, särskilt extrapyramidala störningar, är dosberoende och förekommer oftare i en dos överstigande 6 mg / dag. Andra biverkningar inkluderar illamående, kräkningar, ångest, sömnighet, ökade prolactinnivåer i serum. Långvarig användning av risperidon kan leda till ökad kroppsvikt och utveckling av typ 2-diabetes, men mindre sannolikt än clozapin, olanzapin.

Vid överdosering, somnolens, epileptiska anfall, förlängning av QT-intervallet och expansion av QRS-komplexet, är arteriell hypotension möjlig. Fall av dödligt utfall vid överdos av risperidon beskrivs.

Obestridliga fördelen med produkten - närvaro av en vätska och en omedelbar (sublingual) former, vars användning accelererar avgivning av läkemedlet i patientens kropp och underlättar kontroll av dess mottagning. Det finns också en långvarig form av läkemedlet - ett pulver för beredning av en suspension för intramuskulär injektion (constapperpiperidon i mikrosfärer). Det rekommenderas för stödjande behandling av schizofrena patienter, särskilt för patienter med dålig överensstämmelse. Det är nödvändigt att ta hänsyn till det faktum att för att få läkemedlet i blodet tar cirka tre veckor, så i början av behandlingen Consta-risperidon Patienten ska dessutom ske i form av oral risperidon under minst 3 veckor efter den första injektionen.

Olanzapin

Genom farmakologisk verkan liknande klozapin som pleyomorfnym receptorprofil har en signifikant affinitet för serotonin, muskarina, a1-adrenerga, histaminreceptorer. Den terapeutiska aktiviteten hos olanzapin har likheter med effekten av clozapin och risperidon vid påverkan av de positiva, negativa och depressiva symtomen på schizofreni. Emellertid ades data som erhållits på den större effektiviteten av olanzapin i förhållande till andra atypiska antipsykotika hos patienter med första psykotisk episod och korrigering kognitiv prestanda. Notera att i början av behandlingen med tablettform av läkemedlet kan dezingibiruyuschego snabb utseende av effekten med ökad oro och ångest. Därför anges användningen av injektionsformen av läkemedlet vid behandlingen av anfall följt av svår psykomotorisk omrörning.

Olanzapin sällan orsakar extrapyramidala oordning eller tardiv dyskinesi, och de vanligaste biverkningarna vid användning - metabola sjukdomar och viktökning. Det visade sig att hos patienter som fått olanzapin ökade ofta kolesterolnivåer, plasmalipider och det finns en benägenhet till typ 2-diabetes, men likartade effekter uppträder med samma frekvens hos patienter som behandlades med olanzapin och klozapin. Emellertid den erhållna data som ökad kroppsmassan korrelerar med positiva svar på mottagningen av olanzapin (dvs fungerar som en viktig prediktor för behandling), och förvandlas till fetma - endast 20-30% av patienter som har scored övervikt i behandling.

Vid överdosering kan en lugnande effekt, giftig kololinolytisk verkan, epileptiska anfall, arteriell hypotension vara möjlig. Hittills finns det inga övertygande bevis för att bedöma risken för dödsfall vid överdosering av läkemedlet.

Quetiapin

Se dibenzotiazepinföreningar. Dess receptorprofil är på många sätt liknande den hos clozapin. Nivån på bindning av quetiapin till D2-receptorer är låg (mindre än 50%) och kortsiktig även när höga doser används. Läkemedlet är effektivt för behandling av positiva, negativa och allmänna symptom på schizofreni. Det finns data om den framgångsrika användningen av det i båda fallen med hög resistans mot terapi och för att förbättra indikatorerna för kognitiv funktion hos patienter, vilket ger rätt att rekommendera det som en antipsykotisk av första raden för underhållsbehandling av schizofreni. Slutligen har quetiapin en måttlig antidepressiv, aktiverande effekt. Därför indikeras det i terapin av depressiva-delusionalattacker och störningar i den senaste hypokondriacirkeln.

Den etablerade högtemotropa aktiviteten för quetiapin förklarar det faktum att det är registrerat som ett botemedel mot lindring och sekundärt förebyggande av depressiva störningar. För behandling av maniska episoder inom ramen för bipolära sjukdomar av typ I och II används quetiapin som ett extra medel. Bristen på injektionsformer begränsar något av användningen hos patienter med upphetsning och aggressivt beteende.

Quetiapin har en ganska god tolerans, det leder nästan inte till extrapyramidala syndrom, förutom när de maximala doserna används. Quetiapin orsakar inte hyperprolactinemi, mindre ofta än olanzapin och clozapin, vilket leder till ökad kroppsvikt och nedsatt glukostolerans.

Ziprasidon

Har en unik profil för receptoraktivitet. Att vara en potent antagonist av 5HT2a-receptorer och D2-receptorer är också en aktiv inhibitor för återupptaget av serotonin och norepinefrin. Kliniska studier har visat en signifikant överlägsenhet av ziprasidon i dess effekt på psykotiska symptom och manifestationer av aggression jämfört med haloperidol. Dessutom erhölls data om den positiva effekten av ziprasidon på kognitiva funktioner hos schizofrena patienter, liksom på comorbida affektiva symtom, indikatorer på social funktion. Ziprasidon tolereras vanligtvis väl och orsakar extremt sällan extrapyramidala syndrom, viktökning och metaboliska störningar. Ofta finns det en förlängning av QT-intervallet över 460 ms, så patienter som får detta läkemedel är det lämpligt att genomföra en EKG-studie före läkemedlets utseende och övervakning av övervakning under behandlingen. Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt samtidig behandling (antiarytmiska läkemedel), vilket kan förvärra förlängningen av QT-intervallet och leda till hjärtarytmi, ventrikelflimmering.

SERTINDOL

Se derivat av fenylindol. Den har en hög funktionell antagonism med avseende på D2-, serotonin (speciellt 5-HT2a-receptorer) och a1-adrenerga receptorer. Enligt elektrokemiska studier inhiberar sertindol selektivt dopaminreceptorer i den ventrala segmentregionen. Denna selektivitet, med all sannolikhet, ger låg risk för extrapyramidala syndrom och hyperprolactinemi när läkemedlet används. Resultaten av jämförande studier har visat att sertindol är jämförbar med haloperidol när det gäller antipsykotisk aktivitet. Läkemedlet har en uttalad disinhibitory effekt hos patienter med negativa och depressiva symtom, vilket överstiger motsvarande effekt av rispolept. Det finns också data som bekräftar effektiviteten av sertindol för korrigering av kognitiv försämring hos patienter med schizofreni. Sertindol tolereras som regel väl av patienter, orsakar sällan sällan och rekommenderas därför som ett substitutionsläkemedel för förekomst av biverkningar under behandling med andra moderna antipsykotika.

Av de allvarliga biverkningarna noteras läkemedlets förmåga att förlänga intervallet av Q-T, vilket kan leda till hjärtarytmi. Vid analys av eftermarknadsundersökningen blev det uppenbart att den kardiologiska profilen för sertindol inte skiljer sig från den för andra antipsykotika i den nya generationen.

Aripiprazol

Har jämförbar med andra atypiska medel antipsykotisk aktivitet, men det har en större inverkan på parametrarna för kognitiv funktion hos schizofrena patienter. Den unika farmakologiska verkan av läkemedlet, en partiell agonist av D2-receptorer, som noteras ovan gör det möjligt att minska risken för extrapyramidala syndrom och hyperprolactinemi när den används.

[43], [44], [45], [46], [47], [48]

Amisulprid

De hänvisar till klassen av substituerade bensamider. Läkemedlet binder selektivt till subtyp D2- och D3-dopaminerga receptorer har ingen affinitet för subtyper D1-, D4- och D5- samt serotonin, histamin H1 och adrenerga a1-kolinerga receptorer. När den används i höga doser blockerar den postsynaptiska D2-receptorerna. I låga doser verkar det dezingibiruyuschy effekt på grund av blockad av presynaptiska D2-, D3-receptorn och därför dess användning är också effektiv vid behandling av negativa symptom, även om det är - inte är kombinerad D2-receptorantagonist och serotoninreceptorer. Ett antal studier tyder på en uttalad antipsykotisk aktivitet av läkemedlet i höga doser, som är överlägsen konventionella läkemedel.

[49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56],

Biverkningar av antipsykotisk terapi

Tabellen visar de viktigaste biverkningarna av terapi med atypiska antipsykotika.

Drogen	Extrapyramidala syndromer	Konduktivitetsstörning på EKG	Metaboliska störningar (viktökning, ökning av glukos, kolesterol, triglycerider i blodet)
Klozapin	.	++		++	++ -
Risperidon	++	+/-	++	+/-
Olanzapin	+	+/-	+++	++	+++
Quetiapin		+/-	+	+/-	---
Ziprasidon	+	++	+/-	+/-	+/-
SERTINDOL		++	-	+/-	-
Ariliprazol	-	---	+/-	-	-
Amisulprid	++				+/-

Obs. Allvarlighetsgrad av biverkningar: "+++" - hög: "++" - medium; "+" - låg; "+/-" - tveksamt; "-" - är frånvarande.

Extrapyramidala syndromer

En av huvuddragen hos atypiska antipsykotika, till skillnad från traditionella, är deras låga förmåga att orsaka extrapyramidala syndrom, vilket var ett genombrott i att stödja farmakoterapi av schizofreni. Som det följer av tablettens data kan emellertid sådana symtom uppstå vid användning av vissa läkemedel i denna serie (risperidon, amisulprid), vilket kräver särskild uppmärksamhet när de tilldelas.

[3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],

EKG-störningar

Möjligheten att utveckla kardiologiska biverkningar är ett allvarligt problem vid användning av moderna antipsykotika vid behandling. I dessa fall är det en förlängning av Q-T-intervallet, vilket kan leda till arytmi. Ledningsstörning, särskilt förlängningen av Q-T-intervallet, observeras oftast med clozapin, sertindol, ziprasidon. Samtidig patologi i form av bradykardi, atrioventrikulär blockad, hypotyroidism kan bidra till förekomst av denna komplikation vid behandling av ovanstående läkemedel. För närvarande rekommenderas EKG-övervakning ungefär vart tredje månad hos patienter som får underhållsbehandling med atypiska antipsykotika.

[11], [12], [13], [14], [15]

Endokrina störningar

För närvarande är den största oro förmågan hos atypiska antipsykotika att orsaka viktökning. Ökningen i kroppsvikt, glukos, triglycerider i blodet kan leda till metaboliska störningar och utvecklingen av typ 2-diabetes. Speciellt noggrann och veckavis övervakning av biokemiska parametrar under behandlingen med clozapin och olanzapin är nödvändig. Enligt J. Geddes et al. (2000), R.V. Jones, PF Buckley (2006), bör det erkännas lämpligt att göra en grundlig undersökning av patienterna innan förskrivning dem till en viss antipsykotisk moderna generationen, eftersom det är känt att metabola störningar är vanligare hos patienter som hade en familjehistoria, övervikt, lipid spektrum och hyperglykemi innan initiering av behandlingen. Den övervakningsalgoritm som föreslagits av P. V. Jones, PF Buckley (2006), innehåller flera punkter.

• Samling av anamnese och familjefaktorer avseende risken för metaboliska störningar.
• Registrering av kroppsmassindex, EKG, blodtryck och puls före behandling.
• Samling av laboratoriedata (glukos, lipidspektrum, kolesterol) före behandlingsstart.
• Regelbunden övervakning av kroppsmassindex, vitala tecken under behandlingen.
• Kontroll av laboratoriedata under behandling.

Utseendet av hyperprolactinemi vid antipsykotisk terapi beror på den centrala blockaden av dopaminreceptorer i hypotalamus, vilket leder till frisättning av prolaktin i hypofysens främre lob. Den vanligaste hyperprolactinemi uppträder vid behandling med olanzapin, risperidon och amisulprid.

[16], [17], [18], [19], [20]

Agranulocytos

En annan allvarlig komplikation av antipsykotisk terapi. Det kan observeras med clozapin och olanzapin. Enligt J. Geddes et al. (2000), diagnostiserades han under de första 3 månaderna i 1-2% av patienterna som tog dessa läkemedel. I detta avseende rekommenderar du ett veckovis blodprov hos patienter som tar dessa droger under de första 18 veckorna av behandling och månatlig övervakning i framtiden. Det visades att när dosen av ovanstående neuroleptika minskade, återvände det kliniska blodprovet igen till det normala. Samtidigt bör det inses att det för närvarande inte finns någon tydlig strategi för patienter som upplever de biverkningar som är förknippade med en metabolisk störning. Ofta ersätter en atypisk antipsykotisk mot en annan. Ett annat lovande område bör vara utnämningen av särskild korrigerande terapi, särskilt användningen av läkemedlet bromokriptin för korrigering av hyperprolactinemi. Idealisk bör betraktas som en situation där en patient med sådana sjukdomar botas med periodisk inblandning av internister, särskilt endokrinologer, kardiologer och andra specialister.

Sammanfattningsvis bör det noteras att i enlighet med ovanstående algoritmer för utnämning och övervakning av inte bara det mentala, utan också det fysiska tillståndet hos patienter, andragenerationsmedicin är säkrare än typiska neuroleptika.

För närvarande utvecklas ett antal antipsykotika. Nästa generation av läkemedel sannolikt har en annan verkningsmekanism (t.ex. Har en GABAergic profil) och kommer att ha möjlighet att påverka olika manifestationer av schizofreni, inklusive de faktiska störningar underskott.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28],