Läkemedel som förhindrar trombos och förbättrar blodreologin

För att förebygga bildandet av multipel mikrotrombi under chock och deras förstörelse kan olika farmakologiska tillvägagångssätt förekomma som använder läkemedel som förhindrar trombos och förbättrar blodreologin:

• eliminering av systemisk hemodynamik och mikrocirkulationssjukdomar med hjälp av vasoaktiva och inotropa medel;
• åtgärder för att förbättra blodreologin med hjälp av rationell infusionsterapi och läkemedel som återställer elasticiteten hos erytrocytmembran (trental eller pentoxifyllin);
• förebyggande av trombocytaggregation och bildandet av initial "vit" trombi i små arteriella kärl, följt av lanseringen av en koaguleringskaskad;
• inhibering av trombbildning efter införlivande av den systemiska koaguleringskaskaden;
• Aktivering av fibrinolys att upplösa den nybildade tromber (fibrinolysin, streptokinas, Streptodekaza, urokinas, etc.) eller, alternativt, inhibering av fibrinolys i dess allmängiltighet i vissa patienter med traumatisk chock och sepsis (aminokapronsyra, ambenom, contrycal et al.).

De flesta av dessa tillvägagångssätt är traditionella, väl utvecklade vid behandling av chock, har egna hemorheologiska indikationer och specificeras i de relevanta kapitlen. Därför är det i detta avsnitt viktigt att överväga det allmänna tillvägagångssättet att förebygga trombbildning vid chock med hjälp av farmakologiska medel som påverkar blodkroagens profas. Det är denna nivå av förebyggande av koagulations komplikationer - förekomsten, bildandet och tillväxten av "vita arteriella blodproppar" - vilket lockar forskarnas största uppmärksamhet.

Olika och ofta divergenta koagulationsrubbningar med försämring av dess reologi karakteristiska för de olika typerna av chock. Den mest karakteristiska septisk, endotoxisk, brännskada, trauma och hemorragiska typer av chock är bildningen av multipla mikrotromber i de minsta kärlen orsakade störning i systemisk hemodynamik, vasospasm och mikrocirkulation störningar, blodproppar, sladzhingom, minskad elasticitet hos erytrocytmembran och många allmänna och lokala faktorer ( autakoida), initiera lokala förändringar av koagulation och införlivande profas koagulering.

I den schematiska (förkortade) formen presenteras initialsteget av hemokoagulering och mekanismen för lokal hemokoagulationshemostostas som följer.

Det börjar med aktiveringen av membranfosfolipas A2 som ett resultat av effekten av ett antal skadliga faktorer (direkt skada på membran, hypoxi, lipidperoxidering, påverkan av endogena kemiska faktorer etc.). Som ett resultat av klyvningen av membranfosfolipider frisätts icke-förestrade fettsyror med en lång kedja, varav den viktigaste är det ursprungliga substratet arakidonsyra. Dess transformation (kaskaden av arakidonsyra) fortskrider genom lipoxygenas (leukotriensyntes) och cyklooxygenas (syntesen av prostaglandiner, tromboxaner, prostacyklin) genom vägar.

Figurer leukotriener (B4, C4, E4, D4 et al.) - substanser med extremt hög biologisk aktivitet, som inkluderar den långsamt reagerande substansen av anafylaxi, fäster stor vikt vid initieringen av lokala vaskulära, inflammatoriska och immunreaktioner inklusive autoimmuna processer. Leukotriener orsakar mikrocirkulationen störningar, ökad blodkoagulering, autolytisk frisättning av lysosomala enzymer och separationsfaktor i blodet, deprimerande hjärtkontraktilitet, bronkospasm.

Med möjligheten att inducera kontraktion av glatt muskulatur, leukotriener signifikant effekt på systemisk hemodynamik, kranskärl och hjärtmuskeln, vilket ger kraftfull koronarokonstriktornoe och negativ inotrop effekt, som åtföljs av en minskning av hjärtminutvolym, och spelar en viktig roll i utvecklingen av hypotension.

Minskad hjärtutgång och hypotensivt svar på leukotrienernas verkan är förknippad med försvagning av hjärtmuskeln och begränsande venös återgång till hjärtat. En signifikant roll i begränsande venös återgång har förmågan hos leukotriener att öka kärlväggen genom permeabiliteten och orsaka extravasering av plasma. Leukotriener är viktiga vid patogenesen av hjärtinfarkt.

I anafylaktisk och septisk (endotoxisk) chock, deras roll förefaller ännu mer ökat, vilket bevisas genom förmågan hos leukotriener ackumuleras i betydande mängder i plasman vid allergiska reaktioner och orsaka förändringar i systemiskt blodflöde, typiska för anafylaktisk chock, liksom de skyddande effekterna av blockerare av leukotrienreceptorer, och inhibitorer av lipoxygenas. Utvecklingen av selektiva blockerare av leukotrien-receptorer är intensivt nog och är en lovande område av vetenskapen. På detta område har vi nått viss framgång, och experimentellt bekräftade effektiviteten hos sådana blockerare i myokardischemi, hemorragisk och endotoxin chock. Men innan det kliniska genomförandet av denna trend kommer antagligen att ta några år.

Om de venösa kärlen tromber bildas vid lika deltagande av blodplättar och plasma koagulationsfaktorer, sedan i artärerna trombocyter initieras huvudsakligen process. De innehåller ADP, Ca2 +, serotonin, fosfolipider, enzymer som syntetiserar prostaglandiner och tromboxaner, trombostenin (liknande muskel kontraktila aktomyosin ger förmågan hos dessa celler), epitelial tillväxtfaktor trombogena och muskelceller av kärlväggar och andra ämnen. Humoral reglering av trombocytfunktionen sker via specialiserade receptorer deras membran (alfa2- och beta2-adrenerga receptorer, receptorer för histamin och serotonin, acetylkolin, tromboxan, adenosin och andra). En speciell egenskap hos blodplättar - hög affinitet till kollagen och andra element i subendoteliala kärlväggen, till missgynnade och icke-vätbara ytorna av den negativa laddningen. Detta särdrag ger förmågan hos trombocyter exceptionell vidhäftning (adhesion) till en del av kärlet endotelet är skadat, vilket skador uppstå när chock möjligheter. När denna tillplattblodplättar och frigöra pseudopodia, som kan ingripa med varandra och med kärlväggen. Det ökar permeabiliteten hos membranen hos blodplättar och är frisatt ADP, serotonin, tromboxan och vissa koagulationsfaktorer adsorberade på ytan av blodplättar. Dessa substanser interagerar med de lämpliga receptorer på membranet och med kalciumjoner inducera aggregation (första reversibel). Processen blir självbärande, underlättad av de regulatoriska faktorerna av humorala faktorer; andra faktorer, tvärtom, kan stoppa det och till och med vända det, utlösa uppdelning.

Med förekomsten av trombbildande influenser och villkoren för vidhäftningsfasen och reversibel aggregering ersätts med den tredje fas-irreversibla aggregeringen, vilken utförs med deltagande av trombostenin och leder till koagulationsförträngningen; aggregeringshärdningsreaktionen och förträngningen uppträder också med deltagande av Ca +, ATP och leder till bildandet av en vit trombus.

Cyklo-oxygenas-vägen av arakidonsyra-transformationer i blodplättar, vaskulära endotelceller och i andra vävnader tillhandahåller lokal (varaktighet av halv-liv är mycket liten metaboliter) koagulering homeostas, lika potent pro- och trombocytaggregationshämmande ämnen bildas under denna metabolism. Den viktigaste faktorn som aktiverar blodplättsaggregation i cyklooxygenas reaktionskedjan är tromboxan A2, och dess inte mindre potent antagonist - prostacyklin produceras av endotelceller och, i mindre utsträckning, E-serien prostaglandiner och G. Slutligen trombocytaggregation är starkt påverkade av andra lokala och systemiska humorala faktorer.

Aktivatorer och inhibitorer av trombocytaggregation

Initiatorer och aktivatorer av trombocytaggregation	Inhibitorer av trombocytaggregation
Kollagen	-
ADP	Adenosin och dess stabilisatorer
Norepinefrin (via alfa2 receptorer)	Alfa-adrenerga medel
Serotonin	Antiserotoninmedel
Histamin	Antihistaminer
Trombin	Heparin
Sa2 +	Antagonisterna av Ca2 +
CGMP - dess inducerare (acetylkolin) och stabilisatorer	CAMP - dess inducerare (via beta-adrenerge receptorer) och stabilisatorer (fosfodiesterashämmare)
Arachidonsyra	Dextrans, albumin
Tromboxan A2	Prostacyclin I2

Farmakologiska ingrepp i initialfasen av trombos vid chock och akuta ischemiska processer i hjärtat och hjärnan föreslår följande möjlighet:

1. inhibering av initiala reaktioner (generellt och partiellt) av kaskaden av arakidonsyra;
2. inhibering av tromboxanernas partiella syntesreaktion;
3. blockering av receptorer för leukotriener och tromboxaner i blodplättar, glattmuskel och andra celler;
4. Användning av substanser som modulerar aggregeringen av blodplättar, det vill säga svagning på andra sätt reaktionen av den senare till verkan av initierande faktorer (kollagen, tromboxan A2, leukotriener etc.).

Genomförande av dessa reaktionsvägar korrigering av blod reologi ger taktisk beslutshuvuduppgifter: att skydda receptor aggregation och adhesion av trombocyter genom exponering av aktivatorer eller inhibera intracellulära syntesmekanismerna i dessa receptorer. Inhibering av de initiala reaktionerna av arakidonsyrakaskaden kan åstadkommas genom skydd av de blodplättsreceptorkänsliga polymer aktivatorer, med användning av lågmolekylära dextraner att molekyler konkurrerar med fibrin, kollagen, aggregerad immunglobulin (IgE) och komponenter i komplementsystemet.

Genom att maskera receptorer på blodplättmembranet och konkurrera med stordispergerade proteiner på ytan av röda blodkroppar, förskjuter dextranerna med låg molekylvikt dem och förstör broarna mellan cellerna. Detta beror på det faktum att dextrans, som omsluter det vaskulära endotelet och ytan av blodets cellulära element, ökar deras negativa laddning och ökar därigenom antiaggregatoriska egenskaper.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Dekstranы

Lågmolekylära dextraner och minskar kollagen-ADP-inducerad trombocytaggregation, såväl som den aktiverande effekten av trombin på trombocyterna, inhibera tillväxten av den initiala vita blodplättstrombbildning, förbättra blodflödet, minskar postoperativ ökning av halten av fibrinogen i plasma, förändra strukturen och stabiliteten av fibrin.

Intravenösa infusioner av dextraner med skador och chock inte bara minska vidhäftning och aggregation av blodplättar, men också att mobilisera endogent heparin, därigenom främja bildandet av en lös och svagt retragiruemogo blodpropp som lätt lyseras fibrinolytika. Antitrombinaktivitet av den lågmolekylära dextraner binda till en specifik effekt på deras struktur och funktion hos blodkoaguleringsfaktor VIII. Faktor VIII (antigemofilichesky globulin), stor molekyl med en komplex struktur och funktion, deltar i trombocytaggregation och för stabiliteten hos det bildade koaglet. Dextrans stör verkan av faktor VIII och därigenom saktar trombocytaggregation och sänker koagulationsstabiliteten.

Lågmolekylära dextraner är inte sanna antikoagulanter och deras korrigerande effekt vid hemorheological störningar associerade huvudsakligen med hemodilution, fullbordandet av cirkulerande plasmavolym och förbättrad flödes blod i mikrocirkulationssystemet.

Dextrans förmåga att förbättra blodflödet i hemodynamiska störningar (chock, blodförlust) beror på ett komplex av faktorer. Utseendet av blod i övergående hög polymerkoncentration inte bara resulterar i en "direkt hemodilution", men också skapar förutsättningar för fluid inträde i blodströmmen från det interstitiella rummet och efterföljande utjämning av osmotisk effekt av dextran. Som en följd av hemodilution minskar viskositeten hos blodet, den venösa tillströmningen till hjärtat stiger och hjärtvolymen ökar. Tillsammans med dessa effekter bildar dextran komplex med fibrinogen och har en antilipemisk effekt.

Således bidrar antiaggregationseffekten och de hemodynamiska effekterna av dextran med låg molekylvikt till en minskning av blodviskositeten, vilket är särskilt viktigt vid låga skjuvhastigheter. Disaggregering av blodelement förbättrar systemiskt blodflöde och mikrocirkulation, särskilt i sin venösa del, där hastighetsgradienterna är de lägsta. Användning av låga vikt dextranlösningar molekyl vid olika typer av chock, under kirurgisk behandling av skador och deras konsekvenser, då postoperativt kan förhindra hyperkoagulabilitet och reducera sannolikheten för förekomsten av trombotisk process och embolier.

Det bör emellertid noteras att i vissa fall åtföljs infusioner av dextranlösningar med anafylaktiska och allergiska reaktioner (farligt i närvaro av sensibilisering och anafylaktisk chock). Detta beror på det faktum att dextrans med stor molekylvikt och många sidokedjor kan verka som ett antigen. Därför, för att etablera individuella känsligheten rekommenderas att administreras intravenöst som en hapten till 20 ml med låg molekylvikt dextranlösning (15% lösning, molekylvikt 1000) och utföra en plasmasubstitut infusion innan administreringen av anestesi.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18]

Trombininhibitorer

Farmakologiska skyddsplättreceptorer interagerar med aktivatorer av blodplättar, kan också uppnås med hjälp av att konkurrera med icke-polymera aktivatorer plätts eller hämmande. Sådana medel innefattar trombininhibitorer (heparin och hirudin, ett antal syntetiska inhibitorer av adrenalin antagonister), blockerare av alfa-receptorer (fentolamin, dihydroergotamin) -antagonister ADP (dipyridamol, adenosin och dess strukturella analoger, fosfokreatin), serotoninantagonister (metizergid). Endast ett fåtal av dessa medel faktiskt används för förebyggande och behandling av chock av olika genes.

Skydd av intracellulära mekanismer för syntesen av proteinreceptorer som reagerar med aggregering och trombocytadhesionspromotorer och inhiberingen av tromboxansyntesprocesser är möjliga med beredningar av olika grupper:

1. inducerare och stabilisatorer av cATP, prostacyklin och prostaglandin PgE2;
2. inhibitorer av fosfolipas och fosfodiesteras.

Intensiv utveckling av specifika antikoagulantia började relativt nyligen och har ännu inte lett till tillförlitliga resultat. För närvarande i klinisk praxis att förhindra bildningen av trombocyttromber vitt utom dextraner lösningar, vitt använda trombocythämmande medel såsom acetylsalicylsyra, indometacin, dipiradamol, sulfinpyrazon (Persantin), prostacyklin (eykoprostenon) heparin.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel

Man har funnit att de farmakologiska effekterna av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel - acetylsalicylsyra och indometacin, på grund av deras effekt på metabolismen av eikosanoider (prostaglandiner och tromboxaner). Nästan alla droger i denna grupp hämmar enzymkomplexet, vilket kallas prostaglandinsyntetas, vilket ger sina specifika och antiplatelet effekter.

Acetylsalicylsyra efter intag absorberas mycket snabbt. Dess hydrolysprodukt - salicylsyra orsakar inhibering av blodplätts cyklooxygenas, vilket resulterar i störd omvandlingen av arakidonsyra till prostaglandin 02 och slutligen tromboxan A2. Acetylsalicylsyra hämmar aggregering inducerad av kollagen, ADP, epinefrin och serotonin. Även om u0 5 det är 15 min, varar trombocytaggregationshämmande effekt flera dagar, på grund av, tydligen irreversibel hämning av prostaglandinsyntesreaktioner och undertrycka aggregation av blodplättsfunktion under hela perioden av deras liv (6- 10 dagar). Tillsammans med hämning av blodplätts cyklooxygenas, acetylsalicylsyra vid höga doser det hämmar cyklooxygenas kärlväggen och samtidigt med undertryckning av syntesen av tromboxan A2 och prostacyklin inhiberar syntes i endotelceller. Därför beteckna lika antiagregat acetylsalicylsyra bör vara vid låga doser (3000-5000 mg / dag), vilka företrädesvis inhiberar blodplättsaggregation.

Med tanke på att aspirin blockerar blodplättscyklooxygenas inom några dagar, medan endotel cyklooxygenas - inte mer än en dag, är det rationellt att föreskriva en drog varje dag, och efter 3-4 dagar. Val för patienten den optimala dosen av acetylsalicylsyra bör utföras individuellt, eftersom det finns olika känsligheter patienter till trombocythämmande effekten av läkemedlet. Hos patienter med jet acetylsalicylsyra dos av 0,5 g inhiberar trombocytaggregation med 40-50%, för hyperreaktiv - helt eller 80-90%, men för patienter som kännetecknas av frånvaron inga reaktioner trombocytaggregationshämmande effekt då man samma dos.

Selektiva inhibitorer av tromboxansyntetas är imidazol och dess analoger, vilka inte blockerar cyklooxygenas. Dipyridamol används i klinisk praxis för behandling av kronisk ischemisk hjärtsjukdom som en koronarodilyatator liknande imidazol selektivt inhiberar tromboxansyntetas inhibera tromboxan A2-syntes. Drogen och dess analoger antas också hämma blodplättfosfodiesteras, varigenom koncentrationen av cAMP i blodplättar ökar. Tillsammans med detta Dipyridamol hämmar adenosindeaminas aktivitet och adenosin fånga trombocyter, blockerar upptaget av serotonin och trombocytaggregation inducerad av kollagen och adrenalin. Det finns rapporter om svag antiplateletaktivitet hos läkemedlet och dess förmåga i låga doser för att öka trombocytaggregeringen. Den mest pålitliga antiplatelet effekten kan uppnås genom kombinationen av dipyridamol med acetylsalicylsyra.

Heparin

Bland antitrombotiska medel är en av de mest effektiva regulatorerna av blodets aggregerade tillstånd heparin, speciellt vid tidig applicering. Heparin har en hög negativ laddning och är i stånd att interagera med både stora och till små joner och molekyler (enzymer, hormoner, biogena aminer och andra plasmaproteiner.), Så det spektrum av dess biologiska verkan är ganska bred. Drogen har anti-trombin, och antitromboplastinovoe antiprotrombinovoe effekt, förhindrar övergången av fibrinogen till fibrin, hämma koagelretraktion ökar fibrinolys.

Mekanismen för antikoagulerande verkan av heparin är ganska komplicerat. Det är nu fastställt att de antikoagulerande effekterna av heparin kopplad till potentiering av antitrombin III och stärka förmågan hos komplexet av heparin-antitrombin III snabbt inaktiverar de flesta av serinproteaset blodkoagulation. Den antitrombotiska effekten av Heparin betydelse har dess förmåga att öka eller bibehålla en hög elektropotential av den vaskulära intiman, som förhindrar vidhäftning av blodplättar och bildningen av blodplätts mikrotromber. Den mest aktiva heparin hämmar trombbildning i venerna, vilket förhindrar både lokal bildning av trombi och disseminerad intravaskulär koagulering.

Prostacyclin och dess stabila analoger

Bland antiplatelet är de mest potenta inhibitorerna av aggregering prostacyklin och dess stabila analoger. Trombocytaggregationshämmande effekt på grund av stimulering av adenylatcyklas prostacyklin och som en konsekvens - ökning i koncentrationen av cAMP i trombocyter, en minskning av tromboxan innehåll, den reducerade mängden av tromboxan A2 och dess receptorblockad. Prostacyklin är instabil och snabbt hydrolyseras till inaktiva produkter, så det införs i venen droppa med en hastighet av 2 till 20 ng / kg per minut under 30-60 minuter till 6 gånger per dag.

Prostacyclin, tillsammans med en stark antiaggregationseffekt, har en kraftfull vasokonstriktor och bronkodilator effekt. Läkemedlet expanderar kärlen i hjärnan, hjärtat, njurarna, skelettmusklerna och mesenteriska kärl. Under påverkan av prostacyklin ökar blodflödet i blodet, energiförsörjningen av myokardiet ökar och syreförbrukningen minskar. Trots sin instabilitet i kroppen, kan en kliniskt fördelaktig effekt vara i flera veckor och jämn månader. Mekanismen för en sådan långvarig åtgärd är ännu inte klar.

Prostacyklin är ett giftigt läkemedel, men det kan ha biverkningar: ansiktshyperemi, huvudvärk, lägre blodtryck, buksmärta, anorexi. Tillsammans med prostacyklin är lovande hämmare av blodplättsaggregering dess syntetiska stabila analoger (iloprost, etc.).

Läkemedel som förbättrar blodviskositeten

Överträdelser av blodets reologiska egenskaper vid trauma och chock beror inte bara på förändringar i blodplättens funktionella aktivitet utan också till en ökning av viskositeten hos blodet. Den strukturella viskositeten hos blod som ett komplext dynamiskt dispergerande system bestäms i hög grad av viskositeten hos plasman och erytrocyternas förmåga att deformeras. Viskositeten hos plasman beror huvudsakligen på koncentrationen av proteiner i blodet. Proteiner av låg molekylvikt, slag albumin, har liten effekt på viskositeten för plasmat, medan de stora molekyler proteiner (fibrinogen, alfa- och gamma-globuliner, andra makromolekyl) ökade den väsentligt.

Vid låga skjuvhastigheter av fibrinogen adsorption på ytan av erytrocyter och globulin resulterar i bildning av bryggor mellan intilliggande celler och agreganty bildandet av erytrocyter. Hastigheten för aggregatbildning är en komplex process och Biophysical beror inte bara på storleken av förskjutningen, utan även på de elektrokinetiska egenskaperna hos erytrocyter, koncentration, vikt och sorptionskapacitet-agreganty makromolekyler, formen och duktiliteten av erytrocyter.

Att upprätthålla formen och mekaniska egenskaper hos erytrocytmembranet kräver avsevärd energi. Det antas att den energi som produceras av erytrocyterna i processen för glykolys, fosforylering av spenderas på spektrin, därigenom förändra den sekundära strukturen av proteinet och interaktionen med angränsande komponenter i det inre membranet. Samspelet mellan membranstrukturproteiner, spektrin och aktin spelar en viktig roll vid bildandet av erytrocytmembranets mekaniska egenskaper, för att upprätthålla erytrocytens konstanta ytarea och dess tjocklek för eventuell deformation.

När kränkningar systemisk hemodynamik och blodflöde av de organ förstyvande erytrocytmembran och bildandet av erytrocyt agreganty minskar hastigheten på passagen av erytrocyter genom kapillärerna, och därigenom bryta gas-transportfunktionen av blod. Därför bör korrigering av reologiska egenskaper hos blod i chock inkluderar, utöver blodplättsaggregering varnings normalisering av plasma och blodviskositet, erytrocyt aggregering och deformation.

Förutom dextran med låg molekylvikt är albuminlösningar ett av de effektiva sätten att öka blodets suspensionstabilitet. I slutet av perioden av chock, generaliserad aggregation av röda blodkroppar förekommer på grund av lägre albuminkoncentrationer i blodplasma och ökande koncentrationer av fibrinogen och globuliner, speciellt alfa 2 fraktioner, lipoproteiner och lipider. Under dessa förhållanden orsakas reologiska effekter av albumin av två huvudfaktorer: hemodilution och normalisering av relationerna mellan mikro- och makroglobulära plasmaproteiner. Samtidigt binder albumin fria syror, vars labialisering i trauma och chock stimulerar aggregeringen av cellulära blodstrukturer och intravaskulär koagulering och kan orsaka fettemboli.

Anti-chock åtgärder som syftar till påfyllning av cirkulerande blodvolym, eliminering av vävnadshypoxi och metabolisk acidos, främja normalisering av elasticiteten hos erytrocytmembran, eftersom hypoxi och acidos avsevärt minska deformerbarheten av röda blodkroppar. Ökningen i styvhet av erytrocytmembran i chock är sannolikt relaterad till inhiberingen av ATP-syntes i erytrocyter. I sin tur minska ATP-koncentrationen främjar Ca2 + koncentration i erytrocyter, vilket genom bindning till membranproteiner ökar styvheten hos membranet.

En av de farmakologiska medel som ökar halten av ATP i erytrocyter och erytrocyt membranelasticiteten är Trental (pentoxifyllin) som används i klinisk praxis för behandling av ischemiska störningar.

Tillsammans med en minskning i styvheten hos erytrocytmembran Trentalum orsakar vasodilation, förbättrar vävnadssyresättning i vävnaden för att inhibera fosfodiesteras-aktivitet, ökar koncentrationen av cAMP och hämmar trombocytaggregationen.

Bland andra farmakologiska medel, bevara elasticiteten i erytrocytmembranet, bör det noteras Ca2 + antagonister som begränsar flödet av joner i erytrocyterna (flunarizin, nifedepin et al.).

[19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]