Läkemedel för att förebygga och korrigera hjärtsvikt

Problemet med underhållet av den kontraktila aktiviteten i hjärtat och i viss utsträckning, är dess ledning nyckeln i kardiogen chock, men ofta förekommer i samband med terapi, chock varje genes hos patienter med sjuka, svaga eller "utsliten" hjärta, kranskärlssjukdom, med en massiv frigivning mikrobiella toxiner, effekter på myokardium kemiska faktorer på anafylaxi och liknande. N. Den allmänna strategin för förebyggande och behandling av akut hjärtsvikt (AHF) läkemedlet är inte begränsad till en ytterligare spanska Användning av hjärtreserven genom stimulering av myokardiet och föreslår:

1. skapa betingelser som underlättar arbetet av hjärtat: tillåtna enligt detta tillstånd hemodynamik pre- och / eller med en minskning av efterbelastning NSO, tryck i lungkärl, fyllningstrycket av de vänstra hjärtkamrarna, och arbetet i den vänstra ventrikeln av hjärtat 02 gemensamma begäran;
2. användningen av beta-adrenoblocker (beta-adrenolytika) för att minska sympatisk hyperaktivering som leder till en snabb utarmning av hjärtreserven, fördjupning av hypoxi och rytmförstöring;
3. användning av läkemedel som ökar syretillförsel (koronarodilyatatory, syre, inklusive oksigenogiperbaroterapiya) myokardium och energistatus (fosfokreatin, repolyarizuyuschy lösning Riboxinum);
4. användningen av kardiotoniska och pacemakare med en markant minskning av kontraktfunktionen hos vänstra kammaren, som inte kan förhindras på annat sätt.

Den första strategi för förebyggande och behandling av AHF har strikta indikationer realiseras av vasodilaterande medel . Den andra metoden innebär användning av beta-adrenolytics, huvudsakligen propranolol (Inderal, obzidan, propranolol) i det inledande skedet av hjärtinfarkt då på grund av emotionell stress och smärta ökar vanligtvis skarpt sympatoadrenal hjärta aktivering (HR stiga, syrebegäran urtagning myokardiell hypoxi i den ischemiska område och gränsområdet, förekomsten av arytmier, etc.). Otillbörliga statliga hemodynamik hyperkinetic cirkulation typ ofta detekteras under den initiala fasen av hjärtinfarkt, skapar en ytterligare belastning på den påverkade vänstra ventrikeln, och påskyndar utvecklingen av efterföljande OCHj fördjupas.

Under dessa betingelser, tidigt (inom de första 6 h efter början av symptom på hjärtinfarkt) användning av propranolol (ungefärlig dos av 0,1 mg / kg, iv) minskar hjärtfrekvensen med 20-30%, minskar 20-25% zonen med nekros (på kliniska indikatorer) , tre gånger minskar förekomsten av ventrikelflimmer under de första 48 timmarna och den efterföljande dödsgraden hos patienter som genomgått en akut fas av hjärtinfarkt. Användningen av beta-adrenolytics (selektiv beta1-adrenolytics (AL) har uppenbara fördelar jämfört anaprilinom eller ens underlägsen det) som visas i BP av minst 110 mm Hg. Art. Och hjärtfrekvensen inte lägre än 60 per minut. Förekomsten av bradykardi, ledningsblock är en kontraindikation, i en liknande situation kan beta-AP förvärra blocket och prova svagheten i sinusnoden. I chocken av ett annat ursprung är det uppenbart inga patofysiologiska motiveringar för användningen av beta-AL. Dessutom kan deras introduktion komplicera processens gång.

Hjärt- och cardio-reduktionsmedel som användes i utförandet av hjärtat, om den misslyckats med att varna andra metoder kombineras ofta med vasodilatorer. Upptäckten och införandet i praktiken av behandlingen av flera nya OCHj cardiotropic droger, uppta ett mellanläge mellan de typiska kardiotonika (hjärtglykosider) och kardiostimuliruyuschy (isoproterenol, epinefrin) organ gränsen mellan dessa grupper blir mindre tydlig. Även om den primära verkningsmekanismen för dessa läkemedel skiljer sig avsevärt grupper, deras positiv inotrop effekt, för vilka de är, i själva verket, som används för behandling av AHF, är identiska och, i slutändan bestäms av en ökning av mängden kalciumjoner som härrör från utsidan in i kardiomyocyter (ca 10-15% ) och frigörs från sarkoplasmatiska depå och mitokondrier (85-90%) i fas excitation (depolarisation) av cellmembranet. Eftersom många kardiotropa läkemedel, mediatorer och hormoner påverkar denna process, är det meningsfullt att överväga det mer detaljerat.

Kalciumjoner tilldelas rollen som en universell konjugeringsfaktor, vilken i olika vävnader, inklusive myokardiet, realiserar exciteringen av membranet i ett motsvarande cellulärt svar. Intaget av Ca2 + i kardiomyocyter utförs genom långsamt genomförande ("långsam") joniska kanaler av två typer. De potentiella beroende kalciumkanaler (typ 1) öppnas efter spridningen av exciteringsvåglängden membranet som en följd sekventiell "explosiv" öppning bystroprovodyaschih natriumkanaler och inåt natriumström (fas 0 och en elektrisk cykel). En ökning av koncentrationen av natriumjoner i tjockleken av membranet och i cytosolen verkar vara huvudstimulans, vilket öppnar de långsamt ledande potentiella beroende kalciumkanalerna; Den initiala inmatningen av Ca2 + i cytosolen leder till en massiv utgång från det intracellulära depotet (fas 2 i den elektriska cykeln). Det antas också att i processen för depolarisering av cell membranlipider kan det klyvas inozintrifosfat (ITP) - kemisk mediator öppna kalciumkanaler i sarkoplaz- matic nätverk. I kardiomyocyter cytosol kalciumjoner (koncentration i myofibriller sina stigande gånger och mera) specifikt binda till protein aktomyosin troponin komplex. Förra ändrar sin konformation, så att hindret avlägsnas för interaktion av aktin och myosin, abrupt ökar från nära noll till topp ATPas-aktiviteten för myosin och förmågan att översätta komplexa kemiska bindningsenergi av ATP till mekaniskt arbete hos hjärtat.

De andra stegets medlennoprovodyaschih membrankalcium jonkanaler eller hormon mediatorzavisimymi kallade eftersom de involverar adrenoceptorer (och möjligen andra faktorer, humoral reglering) och mediera den stimulatoriska effekten av sympatoadrenal systemet på hjärtat. Interaktion receptoragonist (norepinefrin, epinefrin, och deras analoger) resulterar i aktivering av adenylatcyklas, bildandet av cAMP i kardiomyocyter, som binder till en proteinkinas inaktiv och omvandlar den till en aktiv form. Sista fosforylerar en av ett kalciumkanalprotein, varigenom kanalen öppnas och passerar in i cytosolen, i enlighet med koncentrationsgradient av kalciumjoner. Hormon långsamt ledande kanaler i cellmembranet, mitokondriella membran och sarkoplasmatiska åstadkomma förstärkning, en modulerande effekt på funktionen av spänningskänsliga kanaler och 2-4 gånger ökar Ca2 + inträde i hjärtfibrer. Sinusknutan, leder detta till en ökning av automatism och hjärtfrekvens i yrovodyaschey systemet - för att förbättra ledningsförmågan (till en viss grad; celler överbelastning av Ca2 + degraderar konduktivitet), och i närvaro av förutsättningar (t ex hypoxi) - till förekomst av heterotrofa foci av excitation i kardiomyocyter - till intensifiering av hjärtkontraktioner. Vagal inverkan genom membran M-kolinerga receptorer inhiberar adenylatcyklas funktion och därigenom fördröja ingång via Ca2 + -kanaler och hormon ytterligare kedjereaktioner.

Många cardiotropic medel utövar sin effekt på den kraft och hjärtfrekvens, myokardisk andra egenskaper (konduktivitet, metaboliska förändringar, fråga 02) genom att ändra kalciumkanal konduktans och mottagande av Ca + i cytosolen. Dessa effekter kan vara antingen positiva - ökad joninmatning (positiva inotropa och kronotropa effekter) och negativ inhibering av Ca + -inmatningen (antiarytmiska och kardioprotektiva effekter). Båda läkemedelsgrupperna används i akutkardiologi och intensivvård. Verkningsmekanismen för beredningar på kalciumkanalernas konduktivitet är olika, vilket bestämmer deras egenskaper.

I detta avsnitt i kapitlet diskuteras egenskaper och allmänna principer för användning av läkemedel med positiv inotrop effekt för förebyggande och behandling av OCH i chock av olika geneser. Dessa läkemedel varierar kraftigt i deras effekt på hjärtfunktion och systemisk hemodynamik. I sin kliniska utvärdering är följande kriterier viktiga:

1. tillvägagångshastighet och tillförlitlighet av positiv inotropisk effekt, dess dosberoende (reglering);
2. graden av ökning i 02-begäran av myokardiet, vilket är särskilt viktigt i närvaro av ett ischemiskt fokus
3. inflytande på hjärtfrekvensen i doser som ger den nödvändiga inotropa effekten;
4. arten av effekten på tonerna hos kärlen i allmänhet (OPS) och i vissa områden (mesenteriska, lung-, njur-, koronära kärl);
5. påverkar ledningsförmågan hos impulser i hjärtat, speciellt vid defekter i ledning, arytmogen risk för läkemedlet.

Effekt av droger på konduktiviteten hos kalciumkanaler

Droggrupper	Verkningsmekanism
Öka inträdet av kalciumjoner i cytosolen
Hjärtglykosider	Na + K + -ATPasen av membran hämmas, Na + -utbytet ökar till Ca +, den extracellulära Ca inträder och dess frisättning genom sarkoplasmiska nätet övervägande genom potentiella beroende kanaler
Beta-adrenerga agonist	Selektivt aktivera den hormonberoende ingången av Ca2 +, kopplad med funktionen av adenylatcyklas och cAMP; är agonister av beta-AP i sinusnoden, ledande och sammandraglig vävnad i hjärtat
Inhibitorer av fosfodiesteras	Fördröjning av inaktivering av cAMP i hjärtfibrerna, stärka och förlänga dess påverkan på CA + -förfarandet genom hormonberoende kanaler
Kalciumagonister	De binder på specifika receptorer av kalciumkanaler och öppnar dem för Ca +
Inhibera inträdet av kalciumjoner i cytosolen
Kalciumagonister *	Interagera med kalciumreceptorproteinkanalerna, förhindra deras öppnande och hämma förekomsten av Ca + genom hormonberoende och (svagare) spänningsberoende kanaler
Beta-adrenolytika (beta-blockerare)	Selektivt blockera synaptisk och extrasynaptisk beta-AP, störa den aktiverande effekten av sympathoadrenala systemet på ingången av Ca + - genom hormonberoende kanaler
M-kolinimetika, antikolinesterasmedel	Inhibering av adenylatcyklashormonberoende kanaler och bildandet av cAMP, aktiverande ingången till Ca
Antiarytmiska medel av kinidin-gruppen, lokalanestetika, stora doser barbiturater	Ingången till Na + av de "snabba" kanalerna och den sekundära öppningen av kalciumkanalerna inhiberar den svagare direkta hämmande effekten vid ingången av Ca
* - En lovande grupp av ämnen som studerats intensivt av läkemedelskonsulter med en kardioselektiv agonistverkan på kalciumkanalernas konduktivitet har ännu inte avslöjats.

När valet och användningen av läkemedel med en positiv inotrop verkan i chock eller chock hot olika genes nödvändigt att tänka på förhållandet mellan olika aspekter av farmakodynamik av läkemedel. I vilket fall som helst inotrop effekt tillsammans macroergs extra kostnad och som en konsekvens, ökar i hjärtat 02 begäran, mobilisering (tills utmattning) en funktionell och biokemiska reserver. Emellertid tillväxthastigheten för O ₂ Begära och sannolikheten för utarmning av reserver alltmer beroende av hjärtfrekvens ökning än på inotrop effekt. Därför kan förstärkning av kontraktilitet av hjärtat och samtidigt minska den initiala hög puls åtföljs av en relativ minskning av förbrukningen av ca ₂ vänstra ventrikeln av hjärtat och effektiviteten kommer att öka. Sänk O ₂ Begära bidrar till minskning av lasten, dvs.. E. Samtidigt med inotrop vasodilaterande läkemedelsverkan (aktivering av vaskulär beta2-AR, en kombination av en vasodilatator), under det att kärlsammandragande effekt och ökad GPT (aktivering av vaskulär alfa-AP) för att ge ytterligare inotrop verkan ökning av konsumtionen О ₂. I kardiogen chock och hot om dess utveckling blir viktiga förmåga inotropa medel expandera kranskärlen, förbättra blodflödet till ischemisk hjärtmuskeln, och gränsområden, för att minska vänster kammares enddiastolic tryck (KDDLZH) och belastningen på den drabbade hjärta, Minimal arytmogena risk.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

Hjärt-snabbtverkande glykosider

Dessa läkemedel anses traditionellt som en av de första utnämningarna av en läkare i OCH av en annan genesis. Verkningsmekanismen vidtas för att förklara den selektiva inhibitionen av Na + K + ATPas-membran (glykosid-receptor, och den avsedda endogena sammandragningar intensitetsstyrning), vilket resulterar i ökningar intramembranös utbyte Na + för Ca2 + och ökad ingång hos den senare från utsidan och från depån in i cellen sarkoplasmiskt nätverk. Ett antal faktorer passar inte in i den klassiska teorin, men den är fortfarande den ledande. Hjärtglykosider öka flödet av Ca2 + genom spänningskänsliga kanaler och uppenbarligen liten effekt på hormonet. Direkt verkan på beta-AR inte har, så deras effekt på hjärtfrekvensen är vtorichnyi och tvetydig (reflex aktivering av vagala påverkan på slutet av utsläpp av sympatiska fibrer). Minskning i hjärtfrekvensen är mer typisk, speciellt för digitalis glykosider. Grunt terapeutisk bredd, den negativa effekten på konduktiviteten i den atrioventrikulära noden och Purkinjefibrer His- (om förutsättningar) är väl kända som hög arytmogena risk. Olika hjärtrytmen - den vanligaste komplikationen i överdosering av läkemedel och minska patientens tolerans mot dem, liksom deras kombination med ett antal läkemedel.

Den positiva inotropa effekten av hjärtglykosider är inte uttalas, det förekommer inte på en gång och relativt långsamt når toppen, men fortsätter länge och knappast beroende av dosen. Deras positiva effekt på hemodynamik och överlevnad visades vid traumatisk, brännande och toxisk chock i experimentet. I samband med farmakokinetikens egenskaper bör hjärtglykosider betraktas som ett medel för att förebygga OOS i dessa typer av chock snarare än behandling, särskilt i extremt akuta kritiska situationer.

Effekten av glykosider vid hjärtinfarkt och kardiogen chock är problematisk, eftersom det finns tecken på en ökning av nekroszonen när de appliceras och risken för arytmier och blockader ökar dramatiskt. Enligt de flesta kliniker är användningen av hjärtglykosider vid kardiogen chock och för förebyggande hos patienter med hjärtinfarkt opålitligt och riskabelt. Den enda indikationen är tillgängligheten

Faktorer som minskar toleransen för hjärtglykosider och orsakar komplikationer

Patofiziologicheskie

• Äldre patientens ålder
• Gipokaliemiya
• hyperkalcemi
• Gipomagniemiya
• Andningsvägar och metabolisk alkalos
• Hög kroppstemperatur
• supervenosity
• Gipotireodizm
• Lunghjärtat
• Myokardinfarkt

Läkemedel som är farliga i kombination med hjärtglykosider

• Beta-adrenomimetika, euphyllin
• Cyklopropan, halogeninnehållande preparat
• Allmänna anestetika
• Dytylyn
• Kalciumberedningar
• Kinidin och analoger
• amiodaron
• Kalciumantagonister

Veroshpirons sinus takyarytmier och förmaksflimmer. I sådana fall föredras digitalisberedningar, även om det finns experimentella data på deras måttliga koronarartrit.

Vid beslut om utnämningen av hjärtglykosider i chock annat ursprung bör uteslutas faktorer som minskar tolerans mot dessa medel (vanligare hypokalemi) och mättnadsfasen uppnås genom intravenös administrering av bråk doser som något minskar risken för komplikationer, men garanterar inte dem. För att eliminera eventuella arytmier redo att vara repolyarizuyuschy panangina lösning eller lösning.

[11], [12], [13], [14], [15], [16], [17],

Adrenomymetyky

Adrenomimeticalkie medel utgör grunden för inotrop terapi av svår AHF i chock av någon genes. Deras åtgärd riktar sig huvudsakligen till hormonet (mediatorn) -avhängig ingång av Ca2 + och är associerad med involveringen av adenylatcyklasmekanismen i cellreaktionen. De positiva krono-, dromo- och inotropa effekterna av adrenomimetika beror på deras interaktion med beta-AR. Några idéer om betydelsen av hjärt alfa-AR motsägelse och tydligen inte denna typ receptorer inte spela en viktig roll i regleringen av makt och hjärtfrekvens.

Läkemedel med en icke-selektiv alfa-beta adrenomimeticheskim verkan (norepinefrin, metaraminol et al.) På grund av aktivering av beta-AP utövar en positiv inotrop effekt, men det är till stor del försämras starkare inflytande av dessa medel på alfa-AP kärlen som leder till de OPS kraftig ökning och öka bördan på hjärtat. Eftersom de nu knappast som kardiotropnyh droger, men vid behandling av akut hypotension dem deras inotrop effekt är nyttigt och bör betraktas som allmänt kallas reflex bradykardi.

Huvudplatsen i behandlingen av OCH hör till adreno- och dopaminomimetika med en markerad selektiv effekt på beta-AP. Förhållandet av positiva inotropa och kronotropa åtgärder bestäms av graden av aktivering av sinusknutan celler och luftvägsvävnader, såväl som en subtyp av beta-AR, som domineras av påverkan av drogen. Graden av selektivitet av verkan på beta1- agonister och beta 2-AR och den relativa ökningen av infusionshastigheten (koncentration dos) preparat skillnader mellan dem kan raderas. I allmänhet, selektiva beta1-adrenerga agonister alltmer aktiverad kraft av hjärtsammandragningar, deras frekvens än, och ger en mer ekonomisk kardiostimuliruyuschy effekt jämfört med icke-selektiva beta2 beta1 och beta2-agonister.

Inverkan av adrenomimetiska medel på hjärtfunktionen och de grundläggande parametrarna för hemodynamik

Indikator	Alfa-beta-AM		Icke-selektiv beta-AM	Selektiv beta1-AM	Selektiv beta2-AM	Dofaminomimetiki
	NA, metanamin	EN	Isoproterenol, orciprenalin	Dobutamin, Prenalaterol och andra.	Salbutamol, terbutalin och andra.	Dopamin, zepamin och andra.
Hjärtfrekvens	- +	+++	++++	0+	++	0+
Systoliskt hjärtvolymindex	+	++	++++	+++	++	+++
Minimalt hjärtvolymindex	+	+++	+++	+++	++	+++
Förbrukning av O2 genom myokardium	++	+++	++++	0+	+	+
Koronär blodflöde	- +	++	++	+	++	+
Ledningsförmåga i A-V-noden	+	+	++	+	+	0+
Arrytmogent fara	+++	+++	++++	0+	+	+
Systoliskt blodtryck	+	+++	+++	++	+	++
Diastoliskt blodtryck	+++	-	-	0+	-	-0 ++
Tryck i lungkapillärerna	+++	++	-	-0+	-	- +
Tryck på fyllning av vänster ventrikel	++	++		0-		- +
Slutligt diastoliskt tryck i vänster ventrikel	- +
Njurblodflöde	---	---	+	0+	0-	+++
Blodflöde i inre organ	---	---	++	0	++	++ -
Totala perifer resistens hos blodkärl	+++	+	-	-	-	-0+
* Verkningsriktningen hos ett antal adrenomimetika kan förändras med ökad infusionshastighet (dos).

I enlighet med förekomsten av verkan på en viss subtyp av beta-AR delas adrenomimetika in i följande undergrupper.

Icke-selektiva beta2-beta1-adrenoceptoragonister - isoproterenol (izadrin) orciprenalin (alupent), epinefrin (dessutom aktiverar alfa-AP). Kardiostimuliruyuschy har en uttalad positiv kronotrop verkan (flera dominerande), och inotropa dromotrop, 02 signifikant öka begäran infarkt lätt utlösa eller förstärka arytmier och nekros zonen ökning av myokardischemi. De skiljer sig i deras effekt på kärltonus: de första två läkemedel på grund av aktivering av kärlvidgande beta2-AR minska kärltonus och OPS, kan också minska den genomsnittliga och diastoliskt blodtryck och den sekundära - kranskärls blodflödet. Drogerna utökar bronkierna och minskar "kiltrycket" i lungens kapillärer. I allmänhet är de mycket tillförlitliga inotropa effekter, men också maximera sitt pris för hjärtat, har en ganska kort (driven) effekt. Adrenalin är ett sätt att välja i början av anafylaktisk chockterapi; Efter honom injiceras massiva doser glukokortikoid i venen. 

. Beta1-selektiva adrenoceptoragonister - dobutamin, prenalterol, xamoterol, etc. Den positiva inotropa respons (ökning SR, dp / dt av den vänstra kammaren, minskad slutdiastoliska vänster kammare tryck - KDDLZH) inte åtföljs av en signifikant ökning av hjärtfrekvensen och hjärt 02 begäran; Risken för arytmier är mindre än med användning av droger från föregående grupp. I experimentell och klinisk bättre förstås dobutamin, som också har inte stark aktiverande effekt på alfa-AP-fartyg, och därför minskar inte blodtrycket, tvärtom, bidrar det till att återställa och upprätthålla utan väsentliga OPS tillväxt. Det varar längre än isoproterenol och kontrollen av effekten är sämre. Såsom betonas, grupp relativa selektiviteten för verkan av läkemedel: förhållandet beta1- / beta-2 Adrenomimeticalkie åtgärd är 1/2. Med en ökning av infusionshastigheten (dos) ökar hjärtfrekvensen och blodtrycket. 

Selektiva beta2-agonister - salbutamol, terbutalin, fenoterol, etc. Förhållandet av beta2 / beta1-mimetisk aktivitet 1/3 .. Uppenbarligen, på grund av den mindre representationen beta2-AR i förmaket och ventriklarna i det mänskliga hjärtat (ca 1/3 av det totala antalet av beta-AP) droger i denna undergrupp har en mindre klart positiv inotrop effekt, som också åtföljs av en uttalad ökning av hjärtfrekvensen. På grund av aktiveringen av beta2-AP orsakar dessa läkemedel vasodilation med en minskning av OPS och blodtryck. Vid mycket lägre doser (10-20 gånger mindre kardiotropnyh) de utövar en stark bronkodilaterande effekt (föredragna i status asthmaticus, i anafylaktisk chock med bronkkonstriktion fenomen). För korrigering av DOS används de nu på ett begränsat sätt, på grund av takykardi och möjligheten till rytmförstörningar. 

Dofaminomimetiki -. Dopamin (dopamin), beror inte så mycket att aktiveringen av DA-P ibopamin och annan positiv inotrop effekt, som en direkt effekt på beta 1-AR och AT frisättning från nervändar genom att öka infusionshastigheten (dos, koncentration). Effekten på beta2-AR är svag (vid bronkialtest, 2000 gånger svagare adrenalin). Dopamin idag, kanske det mest använda sättet att behandla OSN i chocken av olika geneser. Möjligheten till seriell aktivering av dopamin, hjärt beta1-AR och vaskulär alfa AP genom att öka infusionshastigheten gör det möjligt att använda ett enda läkemedel för att erhålla en relativt selektiv verkan på de datum på de typer av receptorer eller deras totala spänning med lämplig farmakologiskt svar. Positiv inotrop effekt liknande den när de administreras beta1-adrenoceptoragonister i kombination med dofaminomimeticheskim effekt på blodkärlen (njur- och mesenteriska förlängning, sammandragning av huden och musklerna), och med ett ytterligare acceleration infusion - med noradrenalinopodobnym. Ökningen i hjärtfrekvensen är liten men ökar med dosen som arytmogena risk (associerad med frisättning av HA); i detta avseende är dopamin sämre än dobutamin. Vid användning av pressor doser växande NSO och kan öka "kil tryck" i lung kapillärerna. Förutom att behandla OCH används dopamin för att förbättra njurfunktionen, särskilt i kombination med furosemid. Dopaminens verkan är ganska väl kontrollerad. Ibofamin, som används oralt, är väl resorberad och har en långvarig effekt. Det kan användas för underhållsterapi efter chockperioden, men klinisk erfarenhet av användningen är fortfarande liten.

Farmakologi har således en ganska stor arsenal av läkemedel av olika slag, vars användning utgör grunden för kardiostimulerande terapi av akut sensibilisering i särskilt kritiska situationer.

[18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]