Kronisk hepatit B: patogenes

Hepatit B-viruset i sig är inte cytopatogent i förhållande till hepatocyten. Sjukdomens utveckling beror på förändringar som sker i virusets replikationsfas; immunsvarets natur och svårighetsgrad; svårighetsgraden av autoimmuna mekanismer; aktivering av bindväv i levern och processer för aktivering av lipidperoxidation.

1. Förändringar i hepatocyter som inträffar under fasen av viral replikation

Efter att hepatit B-viruset har kommit in i blodomloppet penetrerar det hepatocyten med hjälp av pre-Sl- och S2-proteiner, där den virala replikationsfasen sker, det vill säga att ett stort antal nya viruspartiklar produceras i hepatocyterna.

Under virusreplikationsfasen genomgår hepatocyterna förändringar, och i vissa fall uppträder ”mutanta hepatocyter”, det vill säga både virala och virusinducerade neoantigener uppträder på ytan av hepatocyterna.

Som svar på detta utvecklas kroppens immunsvar med skador på hepatocyter, vilket bestämmer formen av kronisk hepatit.

2. Kroppens immunsvars natur och svårighetsgrad

Vid kronisk hepatit av viral etiologi utvecklas immunreaktioner, vars uttrycksgrad till stor del beror på immunsvarets genetiska egenskaper, såväl som på HLA-systemets egenskaper; i synnerhet predisponerar närvaron av HLA B8 _för ett mer uttalat immunsvar.

Inom hepatologi har frågan om vilket huvudsakligt viralt antigen som uttrycks på hepatocytmembranet och fungerar som mål för cytotoxiska effektor-T-lymfocyter länge debatterats. Vilket hepatit B-virusantigen som helst kan vara en kandidat för denna roll. Under lång tid ansågs HBsAg vara ett sådant antigen.

För närvarande är det huvudsakliga målet för immunaggression vid kronisk viral hepatit HBcAg, mot vilket T-lymfocytcytotoxicitet och antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet riktas. Tillsammans med detta spelar det andra antigenet HBeAg en stor roll, vilket faktiskt är en underkomponent av HBcAg.

Den huvudsakliga typen av immunopatologisk reaktion som utvecklas i relation till hepatocyter är fördröjd överkänslighet (DTH) mot HBeAg, HBcAg.

Utvecklingen av en eller annan variant av kronisk hepatit beror på svårighetsgraden av DTH, såväl som på förhållandet mellan T-lymfocyt-subpopulationer som deltar i denna reaktion.

Kronisk persistent hepatit (CPH) kännetecknas av ett svagt immunsvar i kroppen mot hepatit B-virusantigener. Vid CPH sker en viss minskning av T-hjälparfunktionen, bibehållande av T-suppressorernas funktion, låg sensibilisering av immunocyter mot virala antigener och leverlipoprotein, hypofunktion av T-mördare, normal funktion av naturliga mördare (NK). I detta fall skapas förutsättningar för hepatit B-virusets kvarvarande (otillräcklig bildning av antivirala antikroppar), inga uttalade autoimmuna processer (låg och övergående sensibilisering mot specifika leverlipoproteiner, bibehållen funktion av T-suppressorer), inget uttalat cytolyssyndrom (funktionen av T-mördare och NK ökar inte).

Vid kronisk aktiv hepatit B (CAH) sker en minskning av T-suppressorernas funktion, hög sensibilisering av T-lymfocyter mot virala antigener och leverspecifika lipoproteiner, ökad produktion av antikroppar mot dem och en ökning av T-mördarens och NK-funktionen. Dessa omständigheter skapar förutsättningar för utveckling av en aktiv immuninflammatorisk process i levern, uttalat cytolyssyndrom. Vid CAH med hög aktivitet är immunsvaret spänt, RHT är mycket uttalad och betydande nekros i levervävnaden utvecklas.

I detta fall observeras en uttalad makrofagcellreaktion, som syftar till ökad resorption av nekrotiska hepatocyter. Emellertid sker inte fullständig eliminering av viruset.

Vid högaktiv CAH utvecklas även omfattande immunkomplexreaktioner: vaskulit (venulit, kapillarit, arteriolit, arterit). Dessa vaskuliter utvecklas i olika organ och vävnader på grund av extrahepatisk replikation av hepatit B-viruset och immunkomplexskador på blodkärl. En återspegling av dessa reaktioner är utvecklingen av artrit, polymyosit, Sjögrens syndrom, myokardit och fibroserande alveolit vid CAH.

Vid CAH-B orsakar således det patologiska immunsvaret skador på hepatocyter (uttalas cytolyssyndrom), leder till HBV-mutation (dvs. till uppkomsten av ett mutantvirus som inte kan elimineras och därför stöder destruktionen av hepatocyter) och utvecklingen av immunkomplexpatologi, vilket orsakar extrahepatiska manifestationer av CAH-B.

3. Uttryck av autoimmuna mekanismer

Autoimmuna reaktioner har den största patologiska betydelsen vid kronisk autoimmun hepatit, men spelar också en viktig roll vid kronisk viral hepatit B.

Utlösaren för utvecklingen av autoimmuna mekanismer är en brist på T-suppressorfunktion, vilket kan vara en medfödd (vanligare) eller förvärvad defekt. Brist på T-suppressoraktivitet är särskilt vanligt vid HIABg.

Vid CAH-B är den viktigaste utvecklingen av autoimmuna reaktioner mot leverspecifikt lipoprotein (LSP) och levermembranantigener. Leverspecifikt lipoprotein isolerades först av Meyer och Buschenfeld 1971.

LSP är ett heterogent material från hepatocytmembran som innehåller 7–8 antigena determinanter, av vilka vissa är leverspecifika, andra är ospecifika. Normalt sett är LSP inte tillgängligt för lymfocyter, men blir tillgängligt under cytolys. Antikroppar mot LSP orsakar en autoimmun reaktion med utveckling av antikroppsberoende cellulär cytolys av hepatocyter.

Vid kroniska virala leversjukdomar ligger frekvensen av sensibilisering mot LSP i intervallet 48-97 %.

Andra antikroppar (antinucleära, glatt muskulatur, mitokondrier) är mindre vanliga vid CAH-B; de spelar en viktig roll vid CAH av autoimmun natur.

Vid CAH-B uppfattar således T-lymfocyter som är sensibiliserade mot virala antigener hepatocyter som modifierats av viruset med specifika antigena LSP-determinanter som främmande. Tillsammans med immun T-cellscytolys av hepatocyter utvecklas autosensibilisering mot LSP, vilket upprätthåller den inflammatoriska processen i levern.

4. Aktivering av bindväv i levern

Vid kronisk hepatit aktiveras bindväven i levern. Orsaken till aktiveringen är oklar, men man antar att den orsakas av att hepatocyter, leverparenkym, dör.

Aktiverad bindväv har en skadlig effekt på intakta hepatocyter, vilket bidrar till utvecklingen av stegvis nekros och självprogression av aktiv hepatit.

5. Aktivering av lipidperoxidationsprocesser

Lipidperoxidation (LPO) aktiveras signifikant vid kronisk hepatit B, särskilt vid kronisk autoimmun hepatit.

Som ett resultat av aktivering av LPO bildas fria radikaler och peroxider, vilka stimulerar processerna för fibrosbildning i levern och främjar cytolysen av hepatocyter.

Patogenesen för extrahepatiska manifestationer av kronisk hepatit B är följande:

• replikation av hepatit B-viruset inte bara i hepatocyter, utan även i perifera mononukleära celler, pankreasceller, endotel, leukocyter och andra vävnader;
• mikrotrombos av olika lokaliseringar, som utvecklas som ett resultat av cirkulationen av immunkomplex;
• HBsAg-anti-HBs immunkomplex är av största vikt eftersom det är det största. HBeAg-anti-HBe immunkomplex och andra är mindre i storlek och har därför en mindre skadlig effekt;
• direkt hämmande effekt av HBV på funktionen hos vissa organ och system.

Mekanismer för kronisering

Progressionen beror på pågående virusreplikation i levern och patientens status (särskilt immunförsvaret). Viruset har ingen direkt cytopatisk effekt, och lys av infekterade hepatocyter bestäms av värdens immunsvar. Viruspersistens kan bero på en specifik T-cellsdefekt som förhindrar igenkänning av HBV-antigener.

Patienter med etablerad kronisk hepatit har ett otillräckligt cellmedierat immunsvar mot viruset. Om svaret är för svagt blir leverskadan liten eller ingen, och viruset fortsätter att replikera trots normal leverfunktion. Sådana patienter tenderar att vara friska bärare. De har betydande mängder HBsAg i levern utan hepatocellulär nekros. Patienter med ett mer uttalat cellmedierat immunsvar utvecklar hepatocellulär nekros, men svaret är otillräckligt för att eliminera viruset, vilket resulterar i kronisk hepatit.

Nedsatt humoral och cellulär immunitet avgör således resultatet av hepatit B. När det finns en defekt i bakgrunden av pågående virusreplikation utvecklas ett kroniskt bärartillstånd med eller utan kronisk hepatit. Detta är särskilt viktigt för patienter med leukemi, njursvikt eller organtransplantationspatienter, såväl som för patienter som får immunsuppressiv behandling, homosexuella med AIDS och nyfödda.

Misslyckandet med att lysera virusinfekterade hepatocyter förklaras av olika mekanismer. Det kan bero på ökad suppressorfunktion (regulatorisk) T-cellsfunktion, en defekt i cytotoxiska (mördar) lymfocyter eller förekomsten av blockerande antikroppar på cellmembranet. Hos nyfödda kan infektionen bero på maternellt intrauterint anti-HBc, erhållet i livmodern, vilket blockerar uttrycket av det virala nukleära antigenet på hepatocytmembranet.

Vissa patienter som utvecklar kronisk hepatit B i vuxen ålder har en minskad förmåga att producera interferoner (IFN), vilket stör uttrycket av HLA klass I-antigener på hepatocytmembranet.

IFN-a-brist har dock inte bevisats. Viralt Ag på hepatocytmembranet kan vara HBc, HBe eller HBs.

Cytokininvolvering är möjlig. IFN-α, interleukin-1 (IL-1) och tumörnekrosfaktor-α (TNF-α) produceras lokalt i levern under aktiv HBV-infektion. Detta kan dock helt enkelt vara en ospecifik återspegling av inflammation.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]