Kolestas - Symtom

De främsta symtomen på kolestas (både akut och kronisk) är klåda och malabsorption. Kronisk kolestas kännetecknas av benskador (hepatisk osteodystrofi), kolesterolavlagringar (xantom, xantelasma) och hudpigmentering på grund av melaninackumulering. Till skillnad från patienter med hepatocellulär sjukdom är svaghet och trötthet ovanliga. Vid fysisk undersökning är levern vanligtvis förstorad, slätkantad, kompakterad och smärtfri. Splenomegali är ovanligt såvida det inte finns biliär cirros och portalhypertension. Avföringen är missfärgad.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kliande hud och gulsot

Klåda i huden och gulsot uppträder med en mycket uttalad störning av hepatocyternas utsöndringsfunktion.

Klåda i huden vid kolestatiskt syndrom orsakas av pruritogener som syntetiseras i levern, såväl som endogena opiatföreningar som påverkar centrala neurotransmittormekanismer. Förmodligen spelar en viss roll i uppkomsten av klåda ansamling av gallsyror i blodet och deras irritation av hudens nervändar. Det finns dock ingen strikt direkt korrelation mellan intensiteten av klåda och nivån av gallsyror i blodet. Klåda i huden vid kolestatiskt syndrom kan vara mycket uttalad, till och med smärtsam, göra patienterna irriterade, störa sömnen och orsaka konstant kliande. Flera skrapsår och skrubbsår fastställs på huden, som kan bli infekterade, huden tjocknar, blir torr (vilket också underlättas av brist på fettlösligt vitamin A, vars absorption försämras vid kolestas).

Det antas att hudklådan vid kolestas orsakas av föreningar som normalt utsöndras i gallan och eventuellt syntetiseras i levern (detta stöds av att klådan försvinner i det slutliga skedet av leversvikt). Att ta kolestyramin är effektivt, men läkemedlet har förmågan att binda många föreningar, vilket gör det omöjligt att isolera det specifika ämne som är ansvarigt för utvecklingen av klåda.

Föreningar som kan orsaka klåda genom att påverka centrala neurotransmittormekanismer har fått ökad uppmärksamhet. Data från djurstudier och läkemedelsprövningar tyder på en roll för endogena opioidpeptider i utvecklingen av klåda. Djur med kolestas utvecklar ett tillstånd av smärtlindring på grund av ansamling av endogena opiater, vilka kan elimineras med naloxon. Svårighetsgraden av klåda hos patienter med kolestas minskas genom behandling med naloxon. 5-HT3-serotoninreceptorantagonisten ondansetron minskar också klåda hos patienter med kolestas. Ytterligare forskning om patogenesen av klåda och sökandet efter effektiva och säkra metoder för att bekämpa detta smärtsamma, ibland försvagande symptom på kolestas behövs.

Gulsot kan uppstå samtidigt med kolestas, och ibland uppstår den senare. Den främsta orsaken till gulsot är en störning av bilirubinutsöndringen och dess upptag i blodet. Överskott av bilirubin i blodet orsakar motsvarande hudfärgning. Vid långvarigt kolestassyndrom kan gulsot få en grönaktig eller mörk olivfärgad nyans. Som regel uppträder märkbar gulning av huden och synliga slemhinnor när bilirubinnivån i blodet är 50 μmol/l och högre.

I sällsynta fall, vid så kallad dissocierad kolestas, kan bilirubinutsöndringen vara oförsämrad och gulsot saknas.

Hudxantom

Hudxantom är en ganska vanlig och karakteristisk markör för kolestas. Xantom är platta eller lätt upphöjda gula mjuka formationer ovanför huden. De är vanligtvis belägna runt ögonen (i området kring det övre ögonlocket - xanthelasma), i handflatorna, under bröstkörtlarna, på halsen, bröstet och ryggen. Xantom i form av tuberkler kan finnas på extensorytan i stora leder, i skinkorna. Det är till och med möjligt att skada nerver, senskidor och ben. Xantom orsakas av lipidretention i kroppen, hyperlipidemi och lipidavsättning i huden. Xantom uppträder vanligtvis vid hyperkolesterolemi som överstiger 11 mmol/l och som har funnits i 3 månader eller mer. När orsaken till kolestasen är eliminerad och kolesterolnivåerna är normaliserade kan xantomen försvinna.

Hudxantom utvecklas proportionellt mot serumlipidnivån. Uppkomsten av xantom föregås av en långvarig (mer än 3 månader) ökning av serumkolesterolnivån över 11,7 μmol/l (450 mg%). Xantom försvinner när kolestasen upphör och kolesterolnivån normaliseras eller i det terminala stadiet av leversvikt.

Acholia avföring och steatorré

Vid kolestasyndrom blir avföringen missfärgad, vit (acholi), vilket orsakas av frånvaron av stercobilinogen, som inte bildas i tjocktarmen på grund av brist på galla som kommer in i tolvfingertarmen. Samtidigt störs absorptionen av fetter i tunntarmen (på grund av brist på gallsyror), vilket leder till steatorré ("fet" avföring).

Steatorré orsakas av otillräckligt innehåll av gallsalter i tarmlumen, vilka är nödvändiga för absorptionen av fetter och fettlösliga vitaminer A, D, K, E, och motsvarar svårighetsgraden av gulsot. Det sker ingen tillräcklig micellär upplösning av lipider. Avföringen blir flytande, svagt färgad, voluminös och illaluktande. Avföringens färg kan användas för att bedöma dynamiken i gallvägsobstruktionen (fullständig, intermittent, upplösande).

En allvarlig och långvarig försämring av fettupptaget bidrar till utvecklingen av viktminskning.

[ 6 ], [ 7 ]

Brist på fettlösliga vitaminer

Vid kolestassyndrom störs absorptionen av fettlösliga vitaminer A, D, E, K och kliniska tecken på motsvarande hypovitaminos uppträder.

Brist på D-vitamin leder till utveckling av så kallad hepatisk osteodystrofi. Detta underlättas också av den samtidiga störningen av kalciumabsorptionen i tarmen. Hepatisk osteodystrofi manifesterar sig i benskador, utveckling av diffus osteoporos, som kännetecknas av smärta i benen, i ryggraden, lätt uppkomna benfrakturer, särskilt revben, och kompressionsfrakturer i ryggraden.

Inte bara D-vitaminbrist och nedsatt kalciumupptag i tarmarna bidrar till utvecklingen av osteoporos, utan även faktorer som överproduktion av bisköldkörtelhormon, otillräcklig utsöndring av kalcitonin och minskad proliferation av osteoblaster under påverkan av överskott av bilirubin.

K-vitaminbrist manifesteras av en minskning av protrombinnivån i blodet och hemorragiskt syndrom.

E-vitaminbrist manifesterar sig i dysfunktion i lillhjärnan (lillhjärnataxi), perifer polyneuropati (domningar, brännande känsla i benen, svaghet i benmusklerna, minskad känslighet och senreflexer) och retinal degeneration.

Kliniska tecken på E-vitaminbrist observeras oftast hos barn och mycket mer sällan hos vuxna.

A-vitaminbrist yttrar sig som torr och flagnande hud (särskilt på handflatorna) och nedsatt syn i mörker (minskad mörkeranpassning – ”nattblindhet”).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Bildning av stenar i gallgångarna

Bildning av stenar i gallgångarna kan observeras vid långvarig kolestas. Klinisk och instrumentell diagnostik. Gallstenssjukdom kan kompliceras av bakteriell kolangit, vars huvudsymtom är smärta i höger hypokondrium, feber med frossa och leverförstoring.

Leverosteodystrofi

Benskada är en komplikation av kroniska leversjukdomar, särskilt kolestatiska sådana, där den har studerats mest ingående. Bensmärta och frakturer observeras. Osteomalaci och osteoporos är sannolika orsaker. Studier av primär biliär cirros och primär skleroserande kolangit har visat att benskador i de flesta fall beror på osteoporos, även om osteomalaci också spelar en viss roll.

Benskador manifesterar sig som ryggsmärtor (vanligtvis i bröstryggen eller ländryggen), minskad längd, kompression av kotkropparna, frakturer med minimalt trauma, särskilt på revbenen. Röntgen av ryggraden kan avslöja minskad densitet och kompressionsfrakturer i kotkropparna.

Benmineraldensitet kan bestämmas med dubbel absorptionsfotometri. Hos 31 % av 123 kvinnor med primär biliär cirros upptäcktes allvarlig benskada med denna metod. Därefter observerades frakturer hos 7 %. Minskad benmineraldensitet upptäcktes även hos patienter med avancerad primär skleroserande kolangit med förhöjda bilirubinnivåer.

Patogenesen för benskador har inte klarlagts helt. Flera faktorer antas vara inblandade. Benvävnadens normala struktur upprätthålls genom balansen mellan två motsatt riktade processer: benresorption av osteoklaster och bildning av nytt ben av osteoblaster. Ombyggnaden av benvävnad börjar med en minskning av antalet celler i inaktiva benzoner. Osteoklaster, som resorberar ben, bildar lakuner. Dessa celler ersätts därefter av osteoblaster, som fyller lakunerna med nytt ben (osteoid), kollagen och andra matrixproteiner. Därefter sker en kalciumberoende och följaktligen vitamin D-beroende process av osteoidmineralisering. Metaboliska bensjukdomar inkluderar två huvudformer: osteomalaci och osteoporos. Vid osteoporos observeras benvävnadsförlust (matrix och mineralämnen). Vid osteomalaci är osteoidmineraliseringen nedsatt. Verifiering av bensjukdomar vid kronisk kolestas utfördes med hjälp av biopsi och benvävnadsundersökning med speciella tekniker.

Studier har visat att hepatisk osteodystrofi i de flesta fall representeras av osteoporos. Vid kroniska kolestatiska sjukdomar har både en minskning av nybildningen av ben och en ökning av benresorptionen identifierats. Det har föreslagits att det i det tidiga, pre-rhotiska stadiet av lesionen finns en störning av benbildningsprocessen, medan det vid cirros finns en ökning av resorptionen. Hos kvinnor utan leversjukdom förstärks processerna för nybildning av ben och benresorption under klimakteriet, där det senare dominerar. Detta kan spela en roll i benskador vid primär biliär cirros hos kvinnor i klimakteriet.

Orsaken till osteoporos vid kroniska kolestatiska leversjukdomar har inte slutgiltigt fastställts. Många faktorer som är involverade i benmetabolismen kan ha patogenetisk betydelse: vitamin D, kalcitonin, bisköldkörtelhormon, tillväxthormon, könshormoner. Benens tillstånd hos patienter med kronisk kolestas påverkas av externa faktorer som begränsad rörlighet, dålig näring och minskad muskelmassa. Vitamin D-nivåerna minskar på grund av nedsatt absorption, otillräckligt kostintag och otillräcklig exponering för solljus. Behandling med vitamin D påverkar dock inte benvävnadens tillstånd. Processerna för vitamin D-aktivering i levern (25-hydroxylering) och njurarna (1-hydroxylering) försämras inte.

Nyligen genomförda studier har visat en minskning av osteoblastproliferation som svar på plasma från patienter med gulsot; okonjugerat bilirubin, men inte gallsyror, utövade en hämmande effekt |451. Dessa data kan bidra till att förklara störningarna i benbildning vid kronisk kolestas, men kräver ytterligare bekräftelse.

Behandling med ursodeoxicholsyra stoppar inte benförlusten hos patienter med primär biliär cirros. Efter levertransplantation ökar bentätheten först efter 1–5 år. Under det första året är spontana frakturer vanliga hos 35 % av patienter med primär skleroserande kolangit. En av orsakerna till den höga frakturfrekvensen kan vara användningen av kortikosteroider för immunsuppression. D-vitaminnivåerna återgår inte till det normala förrän flera månader efter transplantation. Därför rekommenderas ersättningsbehandling.

Bestämning av D-vitaminnivåer hos patienter med kronisk kolestas är av stor betydelse, eftersom osteomalaci, trots sin sällsynthet, är lättbehandlad. Vid studier av alkaliska fosfataser i serum kan benfraktionen av enzymet, utöver leverfraktionen, vara förhöjd. Det är omöjligt att förutsäga utvecklingen av benförändringar genom nivån av kalcium och fosfor i serum. Röntgenundersökningar avslöjar förändringar som är karakteristiska för osteomalaci: pseudofrakturer, lösare zoner. Röntgen av händerna avslöjar förtunnning av benvävnad. Benbiopsi avslöjar breda icke-förkalkade osteoidmassor som omger trabekler. Det finns många orsaker till en minskning av D-vitaminnivåerna. Patienter med kronisk kolestas tillbringar inte tillräckligt med tid utomhus i solen och följer en otillräcklig kost. Steatorré och malabsorption kan förvärras vid långvarig användning av kolestyramin.

En annan manifestation av benpatologi är smärtsam osteoartropati i vrister och handleder - en ospecifik komplikation av kronisk leversjukdom.

Kopparmetabolismstörning

Ungefär 80 % av absorberad koppar utsöndras normalt i gallan och elimineras i avföringen. Vid alla former av kolestas, men särskilt vid kroniska former (t.ex. primär biliär cirros, primär skleroserande kolangit, biliär atresi), ackumuleras koppar i levern i koncentrationer som är typiska för Wilsons sjukdom eller till och med överstiger dem. I sällsynta fall kan en pigmenterad hornhinnering som liknar en Kayser-Fleischer-ring detekteras.

Kopparavlagringar i levern detekteras med histokemi (rhodaninfärgning) och kan kvantifieras med biopsi. Kopparbindande protein detekteras med orceinfärgning. Dessa metoder bekräftar indirekt diagnosen kolestas. Koppar som ackumuleras vid kolestas verkar inte vara hepatotoxiskt. Elektronmikroskopi detekterar koppar i elektrontäta lysosomer, men de organellförändringar som är associerade med cytosolisk koppar och som är karakteristiska för Wilsons sjukdom observeras inte. Vid kolestas ackumuleras koppar i hepatocyten i en icke-toxisk form.

Utveckling av hepatocellulär insufficiens

Hepatocellulär insufficiens utvecklas långsamt, leverfunktionen vid kolestas förblir intakt under lång tid. Leverinsufficiens uppstår när gulsot varar i 3-5 år; detta bevisas av en snabb ökning av gulsot, uppkomsten av ascites, ödem och en minskning av albuminnivån i serum. Hudklåda minskar, blödning svarar inte på behandling med parenteral administrering av vitamin K. I det terminala skedet utvecklas leverencefalopati.

Mikrosomal oxidation av läkemedel. Hos patienter med intrahepatisk kolestas observeras en minskning av cytokrom P450-nivåerna i proportion till kolestasens svårighetsgrad.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Extrahepatiska symtom på kolestas

Förutom uppenbara symtom som gulsot och klåda, åtföljs kolestas av andra, mindre märkbara manifestationer, som huvudsakligen studeras vid gallvägsobstruktion. Allvarliga komplikationer kan uppstå om patienten är försvagad (uttorkning, blodförlust, operationer, medicinska och diagnostiska manipulationer). Kardiovaskulärsystemets aktivitet förändras, vaskulära reaktioner som svar på arteriell hypotoni (vasokonstriktion) försämras. Njurarnas känslighet för de skadliga effekterna av arteriell hypotoni och hypoxi ökar. Kroppens försvar försämras vid sepsis och sårläkning. En ökning av protrombintiden korrigeras genom tillförsel av vitamin K, men trombocytdysfunktion kan vara orsaken till koagulationsrubbningar. Magslemhinnan blir mer mottaglig för sårbildning. Orsakerna till sådana förändringar är varierande. Gallsyror och bilirubin stör metabolismen och cellfunktionen. Förändringar i serumlipidernas sammansättning påverkar membranens struktur och funktion. Endotoxemi kan ha en skadlig effekt. Således kan metaboliska och funktionella störningar hos patienter med kolestas och svår gulsot under vissa förhållanden (kirurgi, terapeutiska och diagnostiska manipulationer) leda till utveckling av akut njursvikt, blödning, åtföljas av dålig sårläkning och hög risk för sepsis.

Sällsynta ärftliga former av kolestas inkluderar Summerskills syndrom och Bylers sjukdom (syndrom).

Summerskills syndrom är en godartad återkommande familjär kolestas som kännetecknas av upprepade episoder av kolestatisk gulsot, som börjar i tidig barndom och har ett gynnsamt förlopp (utan progression till levercirros).

Bylers sjukdom (syndrom) är en progressiv intrahepatisk familjär kolestas orsakad av en patologi i genen på kromosom XVIII, kännetecknad av ett dödligt förlopp med tidig bildning av gallvägscirros och dödlig utgång.

Intrahepatisk graviditetskolestas är en godartad sjukdom som utvecklas under graviditeten och manifesteras av kolestassyndrom.

Sjukdomens patogenes beror på ökad utsöndring av progesteron, östrogener, placentahormoner och hög syntes av kolesterol i levern. Det är möjligt att graviditet predisponerar för uppkomsten av tidigare existerande genetiska defekter i gallsekretionen. Intrahepatisk graviditetskolestas utvecklas under graviditetens sista månader och manifesteras av gulsot, klåda och laboratorietecken på kolestas.

Histologisk undersökning av levern visar centrilobulär kolestas utan hepatocytnekros.

På senare år har syndromet med "försvinnande gallgångar" diskuterats. Det inkluderar sjukdomar som kännetecknas av minskning av gallgångarna:

• primär gallvägscirros i levern;
• primär skleroserande kolangit;
• autoimmun kolangit (motsvarar primär biliär levercirros i termer av kliniska och morfologiska manifestationer, men skiljer sig från den i frånvaro av antimitokondriska antikroppar);
• kolangit av känd etiologi (med cytomegalovirusinfektion, kryptosporidios, mot bakgrund av immunbristtillstånd, inklusive AIDS);
• återkommande bakteriell kolangit på grund av infektion i intrahepatiska kanalcystor (vid Carolis sjukdom);
• medfödd atresi eller hypoplasi i gallvägarna;
• kolestas, cystisk fibros och sarkoidos.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]