Inflammatoriska myopatier - Behandling

Behandling av inflammatoriska myopatier

Användningen av läkemedel vid inflammatoriska myopatier är empirisk. Deras effektivitet har inte bekräftats i storskaliga dubbelblinda, placebokontrollerade studier. Dessutom har många kliniska prövningar inte identifierat subgrupper av patienter med dermatomyosit och polymyosit. Därför är förloppet och den verkliga effektiviteten av vissa behandlingar för var och en av dessa olika sjukdomar fortfarande oklara. Därför baseras nuvarande behandlingsregimer ofta på isolerade fallrapporter. Trots bristen på omfattande information är de flesta experter överens om att immunsuppressiv behandling är effektiv hos många patienter med inflammatoriska myopatier. Detta kommer att skapa etiska svårigheter att genomföra storskaliga kontrollerade studier av dessa läkemedel i framtiden. Sådana studier är dock av stor betydelse för att bedöma effekten av nya, mer specifika metoder för behandling av inflammatoriska myopatier som riktas mot immunologiska "mål" som för närvarande inte behandlas (t.ex. den komplementmedierade humorala "attacken" på perimysiala kärl vid dermatomyosit eller den oligoklonala cytotoxiska T-lymfocytattacken på muskelfibrer vid polymyosit).

Behandling av både dermatomyosit och polymyosit börjar vanligtvis med kortikosteroider. Initiala doser av oralt prednisolon varierar från 30 till 100 mg/dag, men en mer aggressiv metod föredras eftersom ju högre totaldosen är, desto större klinisk nytta under de första månaderna av behandlingen. Dessutom, ju tidigare behandlingen påbörjas, desto bättre är resultatet sannolikt. Sen behandlingsstart minskar dess effektivitet. Prednisolon ges vanligtvis en gång dagligen på morgonen (80 till 100 mg, eller 1 mg/kg) i 4 till 6 veckor tills muskelstyrkan förbättras och/eller CPK-nivåerna börjar minska. Även om ett fall i CPK-nivåerna har rapporterats vanligtvis föregå en ökning av muskelstyrkan, har vi sett ett antal patienter hos vilka en minskning av CPK-aktiviteten inträffade en tid efter att muskelsvaghet hade förbättrats. Således, när man bestämmer dosen av en kortikosteroid, kan man förlita sig på båda indikatorerna, men det kliniska svaret anses vara mer tillförlitligt, snarare än en förändring i en eller annan laboratorieindikator.

Om svaret är gynnsamt och inga oönskade biverkningar uppstår kan prednisolondosen gradvis minskas med 20 mg var 3-4:e vecka tills en underhållsdos på 15-20 mg dagligen eller 30 mg varannan dag uppnås (vanligtvis efter 4-6 månader). Efterföljande dosreduktioner görs mycket långsamt - med 2,5 mg (för daglig användning) eller 5 mg (för varannan dag) var 4-6:e vecka, förutsatt att den terapeutiska effekten bibehålls eller ökas. För att bibehålla effekten krävs ofta att man tar en underhållsdos av prednisolon (< 10-20 mg varannan dag) i många månader, även hos patienter som har svarat väl på steroider. En retrospektiv analys av effekten av kortikosteroider och andra orala immunsuppressiva medel hos 113 patienter med inflammatorisk myopatier visade att dermatomyosit svarade bättre på prednisolonbehandling: 30 % av patienterna hade fullständig regression av symtom, 60 % hade en partiell effekt och endast 10 % av patienterna var resistenta mot behandlingen. Bland patienter med polymyosit noterades fullständig regression av symtom hos 10 % av patienterna, partiell förbättring hos 73 % och ingen effekt hos 17 %. Vid myosit med inklusioner var dessa siffror 0, 58 respektive 42 %.

I svåra fall används ofta högdos intravenös metylprednisolon (1 g/dag). Även om kontrollerade studier som jämför effekten av oral och intravenös administrering inte har genomförts, motiverar den höga effekten av högdos intravenösa steroider vid inflammatoriska sjukdomar som förmodligen är associerade med immunologiska mekanismer (t.ex. vaskulit och bindvävssjukdomar) användningen av denna metod vid behandling av dermatomyosit och polymyosit. Erfarenheten visar att daglig administrering av metylprednisolon (1 g intravenöst på morgonen i 2 timmar) i 3-5 dagar möjliggör tidig aktiv lindring av den inflammatoriska processen. Denna behandlingsmetod kan utföras i dagsjukhusmiljö, förutsatt att elektrolytnivåer, glukos, vitala funktioner och negativa känslomässiga reaktioner övervakas noggrant. I vissa fall måste högdos kortikosteroider sättas ut på grund av utveckling av svår hyperaktivitet eller, omvänt, svår depression. Efter avslutad intravenös administrering överförs patienterna till oral prednisolon. Inledningsvis förskrivs en relativt hög dos - 80 mg/dag, som patienterna tar i 2 veckor. Därefter minskas dosen gradvis, först till 60 mg/dag (i 3–4 veckor), sedan 50 mg/dag (3–4 veckor) och 40 mg/dag (3–4 veckor). Ett alternativ till detta schema är en upprepad engångsdos ("booster") intravenös administrering av metylprednisolon var 3–4:e vecka, men denna metod är dyrare och mindre bekväm i praktiken.

I avsaknad av objektiva tecken på förbättring (ökad muskelstyrka) 3 månader efter påbörjad oral eller intravenös kortikosteroidbehandling kan resistens mot kortikosteroider diagnostiseras – i detta fall bör läkemedelsutsättningen påskyndas.

Vid förskrivning av kortikosteroider bör patienten noggrant undersökas för att utesluta samtidiga sjukdomar som ökar risken för biverkningar. Kortikosteroider är kontraindicerade vid diabetes mellitus, gastrit, magsår, arteriell hypertoni, osteoporos eller infektion på grund av risken för komplikationer. Men även utan dessa tillstånd kan biverkningar som viktökning, nedsatt glukostolerans, Cushingoida drag, högt blodtryck, gastrit och magsår, osteoporos, avaskulär nekros i höften, katarakt, glaukom, irritabilitet och tillväxthämning hos barn utvecklas under behandling med kortikosteroider. Administrering av läkemedlet varannan dag minskar sannolikheten för dessa biverkningar. Även om det inte finns några studier som visar att effektiviteten av behandlingen med administrering varannan dag är lägre än vid daglig administrering av läkemedlet, föredrar de flesta läkare att förskriva en kortikosteroid dagligen i flera månader tills en terapeutisk effekt uppstår, och sedan överföra patienten till en behandling varannan dag. För att förhindra biverkningar förskrivs antacida och H2-receptorantagonister, en kalorifattig kost och begränsat saltintag rekommenderas. Ansiktsrodnad och allmän irritabilitet är vanligt, men många patienter är villiga att tolerera dessa biverkningar när de väl får veta att dessa effekter kommer att avta när kortikosteroiddosen minskas. Sömnlöshet kan minskas genom att prednisolon förskrivs tidigt på morgonen. Om oacceptabla biverkningar uppstår bör prednisolondosen minskas eller läkemedlet sättas ut.

Steroidmyopati är en av de allvarligaste biverkningarna och är svår att korrigera. Vid långvarig användning av höga doser prednisolon kan selektiv atrofi av typ 2-muskelfibrer utvecklas, vilket leder till ökad muskelsvaghet. Svaghet ökar särskilt ofta i de proximala musklerna i nedre extremiteterna, såsom höftböjarna. Samma muskler påverkas ofta vid exacerbationer av dermatomyosit eller polymyosit. Således kan steroidmyopati vara svår att skilja från progressionen av själva den inflammatoriska myopatin. Ihållande flimmer och positiva skarpa vågor (bestämda med EMG) indikerar inflammatorisk myopati. Ur praktisk synvinkel orsakas ökande muskelsvaghet oftare av sjukdomsprogression och kräver därför en ökning av prednisolondosen. I varje sådant fall bör dock patientens tillstånd noggrant bedömas - om det finns tecken på en systemisk sjukdom eller infektion som kan framkalla en exacerbation, om försämringen föregicks av en ökning av prednisolondosen, i vilka muskelgrupper svagheten har ökat. Om till exempel ökad svaghet i de proximala musklerna i nedre extremiteterna åtföljs av en ökad svaghet i nackböjarna och en ökad dysfagi, är steroidmyopati mindre sannolik. Å andra sidan är en kombination av steroidmyopati och en förvärring av inflammatorisk myopati möjlig. I detta fall är det nödvändigt att minska dosen av kortikosteroider och kompensera för detta genom att förskriva ett annat ("steroidersättningsmedel") immunsuppressivt medel.

Azatioprin används ofta i kombination med kortikosteroider. Hos patienter med dermatomyosit och polymyosit förskrivs det för att minska dosen prednisolon vid biverkningar eller som huvudsakligt läkemedel vid resistens mot kortikosteroider. Det är inte motiverat att förskriva azatioprin innan kortikosteroider används. Dosen azatioprin är 2 mg/kg/dag, men vissa läkare använder högre doser - upp till 3 mg/kg/dag. De huvudsakliga biverkningarna av azatioprin är vanligtvis dosberoende och kan därför elimineras genom att minska läkemedlets dos. Vid användning av azatioprin är benmärgssuppression med utveckling av leukopeni, trombocytopeni och anemi, samt toxisk leverskada möjlig. En betydande nackdel med azatioprin är att dess effekt manifesterar sig inom 3-6 månader, vilket gör dess användning olämplig i fall där en snabb effekt behövs. Därför är det klokt att lägga till azatioprin i behandlingsregimen endast om kortikosteroider inte är tillräckligt effektiva.

Metotrexat har rapporterats vara effektivt hos patienter med inflammatoriska myopatier som är resistenta mot kortikosteroider. Metotrexat verkar snabbare än azatioprin, även om absorptionen vid oralt intag varierar. Metotrexat kan ha en hepatotoxisk effekt, orsaka stomatit, benmärgssuppression och pneumonit. Vid oralt intag förskrivs metotrexat i en dos på 5–10 mg per vecka under de första 3 veckorna (2,5 mg tas med 12-timmarsintervall), varefter dosen gradvis ökas med 2,5 mg per vecka till 20–25 mg per vecka. Läkemedlet kan också förskrivas intravenöst i en dos på 0,4–0,8 mg/kg per vecka. Generellt sett behandlar neurologer oftare inflammatoriska myopatier med andra immunsuppressiva medel och tillgriper sällan metotrexat.

Intravenöst immunglobulin används oftast vid inflammatoriska myopatier när kortikosteroidbehandling är ineffektiv. Hos barn och äldre, såväl som hos andra patientkategorier med hög risk för komplikationer under kortikosteroidbehandling, anses intravenöst immunglobulin ofta vara förstahandsvalet. I kombinationsstudier orsakade intravenöst immunglobulin kliniskt signifikant förbättring hos 20 av 23 patienter med dermatomyosit och 11 av 14 patienter med polymyosit. Hos patienter med dermatomyosit minskade intravenöst immunglobulin svårighetsgraden av muskelsvaghet, hudförändringar och immunologiska avvikelser, och ökade även kapillärdensiteten, minskade detektionen av membranattackkomplexet i kärl och graden av MHC-1-uttryck på muskelfibrer. Kontrollerade studier som jämför olika behandlingsregimer har inte rapporterats, men immunglobulin ges oftast empiriskt i en total dos på 2 g/kg givet under 2–5 dagar. Effekten av intravenöst immunglobulin varar vanligtvis inte mer än 4–8 veckor. För att bibehålla effekten i flera månader fortsätter man därför att administrera läkemedlet en gång i månaden ("boosters"). Om ingen effekt uppnås inom 3–4 månader är ytterligare månatlig administrering av läkemedlet inte tillrådlig. Lågdos orala kortikosteroider och intravenöst immunglobulin kan verka synergistiskt, men kontrollerade studier behövs för att bekräfta denna effekt.

De största nackdelarna med intravenöst immunglobulin är dess höga kostnad och korta verkningstid, vilket kräver månatlig underhållsbehandling. Biverkningar av intravenöst immunglobulin är vanligtvis minimala om infusionshastigheten inte överstiger 200 ml/timme och dosen är 0,08 ml/kg. Biverkningar inkluderar huvudvärk, frossa, sjukdomskänsla, muskelvärk, bröstbesvär och förhöjt blodtryck, vilket ofta korrigeras genom att minska infusionshastigheten. Anafylaktiska reaktioner är sällsynta men kan förekomma om patienten har låga IgA-nivåer (möjligen på grund av förekomsten av antikroppar mot det) och immunglobulinpreparatet innehåller åtminstone en liten mängd IgA. Njurtoxicitet är också möjlig, särskilt hos individer med nedsatt njurfunktion. Fall av aseptisk meningit har beskrivits, oftare hos patienter med migrän. Det finns också en ökad risk för tromboemboliska komplikationer, eftersom intravenöst immunglobulin ökar serumviskositeten.

Verkningsmekanismen för IV-immunglobulin är fortfarande oklar. Experimentella data indikerar att höga doser av IV-immunglobulin kan dämpa komplementberoende immunskador, vilket kan förklara dess terapeutiska effekt. Dessutom kan IV-immunglobulin hämma komplementavsättning, neutralisera cytokiner, störa Fc-receptormedierad fagocytos, minska produktionen av autoantikroppar (via negativ feedback) eller utöva andra modulerande effekter associerade med närvaron av anti-idiotypiska antikroppar. Verkningsmekanismen för IV-immunglobulin vid humana inflammatoriska myopatier återstår att klargöras.

Cyklofosfamid och ciklosporin har också använts vid dermatomyosit och polymyosit, men deras biverkningar, risken för ihållande komplikationer med måttlig effektivitet begränsar deras användning till vissa fall med aggressivt förlopp, resistens mot kortikosteroider och ökande systemiska manifestationer. Bristen på kontrollerade studier av dessa föreningar (ensamma eller i kombination med andra läkemedel) begränsar också deras användning. Cyklofosfamid förskrivs oralt i en dos av 1-2,5 mg/kg/dag, antalet leukocyter under behandlingen bör inte sjunka under 2500/μl. På grund av allvarliga biverkningar - hemorragisk cystit, alopeci, infertilitet, benmärgssuppression, samt en ökad risk för att utveckla maligna tumörer - används läkemedlet endast som en sista utväg. I denna situation kan den användas enligt det schema som används vid behandling av nekrotisk vaskulit - 3 g intravenöst i 5-6 dagar under kontroll av antalet leukocyter och granulocyter, därefter är underhållsbehandling nödvändig i form av månatliga administreringar med en dos på 750-1000 mg/ ^m2.

Ciklosporin, som hämmar T-cellsaktivering med interleukin-2 eller andra T-cellsaktiverande reaktioner, verkar genom att binda till specifikt immunofilin och kan orsaka nefrotoxicitet, hepatotoxicitet och hypertoni. Flera studier på små grupper av patienter med dermatomyosit och polymyosit har visat en gynnsam effekt av ciklosporin, men dess höga kostnad och potentiella biverkningar begränsar dess användning. Behandlingen initieras med en dos på 6 mg/kg/dag, därefter trappas den ner till 4 mg/kg/dag för att minska risken för nefrotoxicitet. Övervakning av serumkoncentrationer av läkemedel kan göra användningen säkrare. Den rekommenderade serumnivån är 100 till 150 μg/ml.

Teoretiskt sett kan plasmaferes ha en gynnsam effekt vid inflammatoriska myopatier, särskilt dermatomyosit, eftersom det kan minska nivån av cirkulerande immunkomplex och immunglobuliner. En dubbelblind, placebokontrollerad studie på 39 patienter med polymyosit och dermatomyosit resistenta mot kortikosteroider kunde dock inte visa plasmaferesens effektivitet.

Det viktigaste kännetecknet som skiljer inklusionskroppsmyosit från dermatomyosit och polymyosit är det låga svaret på immunsuppressiv behandling. I fall av polymyosit som är resistent mot kortikosteroider avslöjar upprepad biopsi ofta morfologiska egenskaper hos inklusionskroppsmyosit. Emellertid svarar en liten andel patienter med inklusionskroppsmyosit positivt på kortikosteroider. Därför rekommenderas en 3-månaders prövning med oral prednisolon i samtliga fall. Om ingen effekt uppnås är intravenöst immunglobulin indicerat. I en dubbelblind, placebokontrollerad studie av 19 patienter med inklusionskroppsmyosit noterades "funktionellt signifikant förbättring i 6 (28%) fall". Effekten var dock i bästa fall måttlig; dock kanske en studie på ett litet antal patienter inte har visat en tillräckligt positiv effekt av intravenöst immunglobulin vid inklusionskroppsmyosit. Ytterligare studier av patogenesen för denna sjukdom och sökandet efter dess effektiva behandling behövs.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]