Inflammatoriska myopatier: behandling

Behandling av inflammatoriska myopatier

Användningen av droger i inflammatoriska myopatier har en empirisk karaktär. Deras effektivitet har inte bekräftats i storskaliga, dubbelblinda, placebokontrollerade studier. Vidare isolerades inte undergrupper av patienter med dermatomyosit och polymyosit i många kliniska studier. I detta avseende är kursen och den verkliga effektiviteten hos olika behandlingar för var och en av dessa olika sjukdomar oklara. Således bygger moderna behandlingsregimer ofta endast på individuella casuistiska observationer. Trots avsaknad av omfattande information, de flesta experter är överens om att den immunsuppressiva terapin är effektiv hos många patienter med inflammatoriska myopatier. Detta kommer att skapa etiska svårigheter vid genomförandet av storskaliga kontrollerade prövningar av dessa fonder i framtiden. Emellertid sådana studier är nödvändiga för att utvärdera effektiviteten av nya och mer specifika metoder för behandling av inflammatorisk myopati, mot de immunologiska "mål", som inte påverkas för närvarande (t.ex. Komplementmedierad humoral "attack" på perimysium behållare dermatomyosit eller oligoklonala angrepp av cytotoxiska T-lymfocyter på muskelfibrer vid polymyosit).

Behandling och dermatomyosit och polymyosit börjar vanligtvis med kortikosteroider. Initial dos prednisolon utses inåt varierar från 30 till 100 mg / dag, men det föredragna tillvägagångssätt anses vara mer aggressiv eftersom ju högre den totala dosen, desto mer betydande är den kliniska effekten under de första månaderna av behandlingen. Dessutom börjar den tidigare behandlingen, desto bättre kan det vara. Med sen behandling minskar dess effektivitet. Den dagliga dosen prednisolon (80-100 mg eller 1 mg / kg) tas vanligen en gång dagligen varje dag i 4-6 veckor tills muskelstyrkan ökar och / eller CPK-nivån börjar minska. Även om det rapporterades att droppen i CK-nivån generellt föregår ökningen av muskelstyrkan såg vi ett antal patienter i vilka en minskning av CKK-aktivitet inträffade någon gång efter minskningen av muskelsvaghet. När du bestämmer dosen av en kortikosteroid kan du därför fokusera på båda indikatorerna, men det kliniska svaret är mer tillförlitligt än förändringen i en laboratorieindikator.

I en gynnsam reaktion, och frånvaron av oönskade biverkningar prednisolon dosen kan reduceras gradvis till 20 mg var 3-4 vecka tills den nås (vanligen efter 4-6 månader) underhållsdos av 15-20 mg dagligen eller 30 mg varannan dag. Den efterföljande reduktionen av dosen producerade mycket långsamt - 2,5 mg (vid ett dagligt intag) eller 5 mg (vid mottagning en dag) var 4-6 vecka under bibehållande eller förbättring av den terapeutiska effekten. För att spara effekt kräver ofta emot en underhållsdos av prednisolon <10-20 mg varannan dag) under många månader, även hos patienter som svarat bra på steroider. Retrospektiv analys av effektiviteten av kortikosteroider och andra intas immunosuppressiv terapi i 113 patienter med inflammatoriska myopatier visade att dermatomyosit svarar bättre på behandling med prednisolon: 30% av patienterna symptomen tillbakabildades fullständigt i 60% av patienterna hade en partiell respons, och endast 10% av patienterna var resistenta mot behandling . Bland patienter med polymyosit fullständig regression av symptomen observerades hos 10% av patienterna, partiell förbättring - 73%, ingen effekt - 17%. I myosit med inklusioner var dessa index 0, 58 och 42%.

I svåra fall, som ofta används vid introduktionen av en hög dos metylprednisolon (1 g / dag). Även om kontrollerade studier som har jämfört effekten av perorala och intravenösa administreringsvägar, inte utförs, hög effektivitet på / i de höga steroiddoser i inflammatoriska sjukdomar förmodligen associerade med immunologiska mekanismer (t ex, vaskulit och bindvävssjukdomar), rättfärdigar användningen av metod vid behandling av dermatomyosit och polymyosit. Erfarenheten har visat att daglig administrering av metylprednisolon (1 g / på morgonen under 2 timmar) under 3-5 dagar gör det möjligt att lösa problemet med tidig lindring aktiv inflammatorisk process. Denna behandlingsmetod kan utföras i en "day sjukhuset" med noggrann övervakning av nivån av elektrolyter, glukos, vitala, negativa känslomässiga reaktioner. I vissa fall, bör administrering av höga doser av kortikosteroider avbrytas på grund av förekomsten av en skarp hyperaktivitet eller omvänt, svår depression. Efter avslutad IV-administrering överförs patienterna till intaget av prednisolon. Inledningsvis föreskrivs en relativt hög dos - 80 mg / dag, vilka patienter tar 2 veckor. Därefter ökas dosen minskas stegvis, först till omkring 60 mg / dag (i 3-4 veckor), följt av 50 mg / dag (veckor 3-4) och 40 mg / dag (veckor 3-4). Ett alternativ till detta system kan upprepas en gång ( "booster") i / med införandet av metylprednisolon var 3-4 veckor, men är dyrare och mindre bekvämt i praktiken denna strategi.

I frånvaro av objektivt bevis på förbättring (ökning av muskelstyrka) vid 3 månader efter starten av de orala eller intravenösa kortikosteroider kan uppge resistens mot kortikosteroider - i detta fall, måste avlägsnande av läkemedlet påskyndas.

Vid förskrivning av kortikosteroider bör patienten noggrant undersökas för att utesluta samtidiga sjukdomar som ökar risken för biverkningar. I närvaro av diabetes, gastrit, magsår, högt blodtryck, benskörhet eller infektioner på grund av risken för komplikationer kortikosteroider kontraindicerad. Men även i frånvaro av dessa tillstånd under behandling med kortikosteroider kan utveckla biverkningar såsom viktökning, försämrad glukostolerans, Cushing, förhöjt blodtryck, gastrit och magsår, osteoporos, avaskulär nekros av höften, katarakt, glaukom, irritabilitet, hos barn, tillväxtnedgång. Introduktionen av läkemedlet varannan dag minskar sannolikheten för dessa biverkningar. Även om det inte finns några studier som visar effekten av behandling när du tar en dag lägre än det dagliga intaget av drogen, de flesta läkare föredrar i flera månader för att utse en kortikosteroid dagligen tills den terapeutiska effekten är uppenbar, och sedan överföra patienten till den mottagande kretsen genom dagen. För att förhindra biverkningar av föreskrivna antacida och H2-receptorantagonister, rekommendera en kalorifattig diet och begränsad förbrukning av salt. Ofta finns det ansiktsrodnad, och allmän irritation, men många patienter är villiga att stå ut med dessa biverkningar, så snart lära sig att dessa effekter kommer att minska så snart dosen av kortikosteroider minskas. Sömnlöshet kan försvagas genom att ordinera prednison tidigt på morgonen. Om oacceptabla biverkningar inträffar, bör du minska dosen av prednisolon eller avbryta drogen.

Steroidmyopati är en av de allvarligaste biverkningarna, svår att korrigera. Med långvarig användning av höga doser prednisolon kan selektiv atrofi av muskelfibrer av typ 2 utvecklas, vilket leder till en ökning i muskelsvaghet. Svaghet förstärks särskilt ofta i proximal muskler i underbenen, till exempel höftböjarna. Samma muskler påverkas ofta och med exacerbation av dermatomyosit eller polymyosit. Således kan steroidmyopati vara svår att särskilja från progressionen av den mest inflammatoriska myopatet. Bevarande av fibrillering och positiva akuta vågor (enligt EMG-data) vittnar för inflammatorisk myopati. Ur praktisk synvinkel orsakas ökningen av muskelsvaghet oftare av sjukdomsprogressionen och kräver därför en ökning av dosen av prednisolon. I varje sådant fall, patientens tillstånd bör noga utvärderas - om han hade några tecken på systemisk sjukdom eller infektion som kan framkalla en försämring, inte föregås av en försämring om att öka dosen av prednisolon, där muskelgrupper narosla svaghet. Till exempel om den ökande svagheten i proximala muskler i nedre extremiteterna åtföljs av ökad svaghet av hals flexors och dysfagi ökat, är mindre troligt steroid myopati. Å andra sidan är en kombination av steroidmyopati med förvärring av inflammatorisk myopati möjlig. I detta fall är det nödvändigt att minska dosen av kortikosteroider, kompensera den genom utnämning av en annan ("steroid-substitutande") immunosuppressor.

Azathioprin används ofta i kombination med kortikosteroider. Patienter med dermatomyosit och polymyosit är utsedda för att minska dosen av prednisolon med utveckling av biverkningar eller som primärmedel i resistensen mot kortikosteroider. Utnämningen av azathioprin före användning av kortikosteroider är inte motiverad. Dosen av azathioprin är 2 mg / kg / dag, men vissa läkare använder högre doser - upp till 3 mg / kg / dag. De huvudsakliga biverkningarna av azathioprin är vanligtvis dosberoende och kan därför elimineras genom att sänka dosen av läkemedlet. När azathioprin tas i anspråk kan benmärgsdepression uppstå med utvecklingen av leukopeni, trombocytopeni och anemi samt giftig leverskada. En signifikant nackdel med azathioprin är att dess effekt uppenbaras inom 3-6 månader, vilket gör sitt möte opraktiskt i de fall då en snabb effekt är nödvändig. Därför är azathioprin värt att lägga till behandlingsregimen endast med otillräcklig kortikosteroid effektivitet.

Enligt vissa rapporter kan metotrexat vara effektivt hos patienter med inflammatoriska myopatier, resistenta mot kortikosteroider. Metotrexat verkar snabbare än azathioprin, även om absorptionen med oral administrering är variabel. Metotrexat kan ha en hepatotoxisk effekt, orsakar stomatit, benmärgsdepression, pneumonit. Om det ges oralt under de första 3 veckorna, ges metotrexat i en dos av 5-10 mg per vecka (2,5 mg tas med ett intervall på 12 timmar), därefter ökas dosen gradvis med 2,5 mg per vecka - upp till 20-25 mg per vecka. Läkemedlet kan ordineras och intravenöst - i en dos av 0,4-0,8 mg / kg per vecka. I allmänhet behandlar neurologer ofta inflammatoriska myopatier med andra immunsuppressorer och sällan tillgriper metotrexat.

IVIG vid inflammatoriska myopatier används oftast efter fel på kortikosteroidbehandling. Hos barn och äldre, liksom i andra kategorier av patienter med hög risk att utveckla komplikationer med kortikosteroidbehandling / IVIG betraktas ofta som drogen av förstahandsval. I de kombinerade studier har intravenöst immunglobulin orsakade kliniskt signifikant förbättring i 20 av 23 patienter med dermatomyosit, och 11 av 14 patienter med polymyosit. Hos patienter med dermatomyosit intravenöst immunglobulin minskar svårighetsgraden av muskelsvaghet, hudförändringar, immunologiska avvikelser indikatorer, och ökad kapillär densitet, minskad detekterbarhet av membranattackkomplexet i blodkärl och graden av expression av MHC-1 på muskelfibrer. På resultaten av kontrollerade studier som jämför olika behandlingsregimer har inte rapporterats, men oftast empiriskt immunglobulin administreras i en total dos av 2 g / kg, som administreras under 2-5 dagar. Effekten av IV-immunoglobulin varar oftast inte mer än 4-8 veckor. För att upprätthålla effekten i flera månader fortsätter läkemedlet att administreras en gång i månaden ("boosters"). Om det inte finns någon effekt i 3-4 månader, är en ytterligare månad administrering av läkemedlet olämpligt. Mottagande små doser av kortikosteroider och införsel till I / immunoglobulin kan verka synergistiskt, men för att bekräfta denna effekt krävs kontrollerade studier.

De viktigaste nackdelarna med IV-immunoglobulin är den höga kostnaden och korta varaktigheten av effekten, vilket gör det nödvändigt för sin månatliga underhållsintroduktion. Biverkningar av IV-immunoglobulin är vanligen minimala om injektionshastigheten inte överstiger 200 ml / h och dosen är 0,08 ml / kg. Biverkningar inkluderar huvudvärk, frossa, illamående, myalgi, obehag i bröstet och en ökning av blodtrycket, som ofta korrigeras av en minskning av infusionshastigheten. Anafylaktiska reaktioner är sällsynta, men är möjliga när patienten har låg IgA (eventuellt på grund av närvaron av antikroppar mot den), och immunoglobulinpreparatet innehåller åtminstone en liten mängd IgA. Det är också möjligt att få en toxisk effekt på njurarna, särskilt hos individer med nedsatt njurfunktion. Fall av aseptisk meningit beskrivs, oftare hos patienter med migrän. Det finns också en ökad risk för tromboemboliska komplikationer, eftersom IV-immunoglobulinet ökar serumets viskositet.

Verkningsmekanismen för intravenöst immunoglobulin förblir oklart. Experimentella data visar att höga doser immunoglobulin kan försvaga komplementberoende immunförlust, vilket kan förklara dess terapeutiska effekt. Dessutom, på / i immunglobulinet kan inhibera avsättning av komplement, cytokiner neutraliserar, förhindra Fc-receptor - medierad fagocytos, minska autoantikroppsproduktion (på grund av den negativa återkopplingen), eller utföra andra modulerande åtgärd som är associerad med närvaron av anti-idiotypiska antikroppar. Mekanismen för verkan av intravenöst immunoglobulin vid inflammatoriska myopatier hos människor återstår att se.

Cyklofosfamid och cyklosporin används också i dermatomyosit och polymyosit, men deras bieffekter, möjligheten att komplikationer under måttlig ihållande effektiviteten begränsar deras användning till enbart vissa fall med över aggressiva, motståndskraftiga mot kortikosteroider och ökande systemiska manifestationer. Bristen på kontrollerade försök av dessa föreningar (ensam eller i kombination med andra droger) begränsar också deras användning. Cyklofosfamid administrerades oralt i en dos av 1-2,5 mg / kg / dag, bör antalet leukocyter under behandling inte understiga 2500 / L. På grund av de allvarliga biverkningar - hemorragisk cystit, alopeci, infertilitet, benmärgssuppression, och ökad risk för maligna tumörer - läkemedlet används bara som sista utväg. I denna situation, kan den tillämpas enligt det schema som används vid behandling av nekrotiserande vaskulit - 3 g / tum i 5-6 dagar under kontroll av antalet leukocyter och granulocyter, är nödvändig i den efterföljande underhållsterapi som månads injektioner vid en dos av 750-1000 mg / m ².

Cyklosporin, inhibera aktiveringen av T-celler genom interleukin-2 eller andra reaktioner som aktiverar T-celler, verkar genom att binda till en specifik immunofilin och kan orsaka nefrotoxicitet och hepatotoxicitet och hypertoni. I flera studier som utförts på små grupper av patienter med dermatomyosit och polymyosit, märkt positiv effekt av cyklosporin, men den höga kostnaden för läkemedlet och dess potentiella biverkningar begränsa dess användning. Behandlingen startas med en dos av 6 mg / kg / dag, då reduceras den till 4 mg / kg / dag för att minska risken för nefrotoxisk verkan. Kontroll av koncentrationen av läkemedlet i serum kan göra användningen mer säker. Den rekommenderade nivån av läkemedlet i serum är från 100 till 150 μg / ml.

Teoretiskt kan plasmaferes ha en positiv effekt i inflammatoriska myopatier, särskilt med dermatomyosit, eftersom det kan minska nivån av cirkulerande immunkomplex och immunoglobuliner. I en dubbelblind, placebokontrollerad studie visade 39 patienter med polymyosit och dermatomyosit, resistent mot kortikosteroider, emellertid inte att demonstrera plasmaferesens effektivitet.

Den viktigaste egenskapen som särskiljer myosit från inklusion från dermatomyosit och polymyosit är den låga effektiviteten hos immunosuppressiv terapi. I fall av polymyosit resistent mot kortikosteroider avslöjar upprepad biopsi ofta morfologiska tecken på myosit med inklusioner. Ändå reagerar en liten andel patienter med myosit med inklusioner positivt på kortikosteroider. Därför rekommenderas i alla fall en försöksbehandling med 3 månader med prednisolon. I frånvaro av effekt anges utnämningen av ett IV-immunoglobulin. I en dubbelblind, placebokontrollerad studie på 19 patienter med myosit med inklusioner noterades en funktionellt signifikant förbättring i 6 (28%) fall. I bästa fall var effekten mild, men en studie hos ett litet antal patienter kunde inte på ett adekvat sätt detektera den positiva effekten av IV-immunoglobulin i myosit med inklusioner. Ytterligare studier behövs på patogenesen av denna sjukdom och sökandet efter dess effektiva behandling.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],