Genomförande av kliniska prövningar inom artros: OMERACT III

Olika reumatologiska och icke-reumatologiska organisationer (t.ex. EULAR, FDA, SADOA, ORS) har publicerat riktlinjer för utformning av artrosstudier. För närvarande är de mest använda riktlinjerna Outcome Measures in Arthritis Clinical Trials (OMERAC III) och Osteoarthritis Research Society (ORS) riktlinjer för utformning och genomförande av kliniska studier inom artros.

Rekommendationer för utformning av kliniska prövningar vid artros (enligt Bellamy N., 1995)

Rekommendationer	Indikator
EULAR 1	Index för artros i knä- och höftleder (Lekena) Allmän bedömning av patientens tillstånd av forskaren Smärta enligt DIG Allmän bedömning av patientens tillstånd av patienten själv Tid att tillryggalägga en viss sträcka (vid gonartros - tid att gå uppför en trappa)
FDA 2	Svullnad Rödhet i huden över leden Smärta vid palpation Smärta i vila eller vid rörelse Rörelseomfång Den tid det tar att gå en viss sträcka eller gå uppför en trappa Bedömning av patientens tillstånd av forskaren på besöksdagen Patientens bedömning av sitt tillstånd på besöksdagen
SADOA 3	DIN Funktionellt index (W0MAC eller Lequesne) Doyle-index Minskad ledrörlighet Den tid det tar att gå en viss sträcka eller gå uppför en trappa Konsumtion av smärtstillande medel och/eller NSAID-medel Antal exacerbationer under en given tidsperiod (särskilt förekomsten av effusion i knäleden) Övergripande bedömning av behandlingens effektivitet av patienter Övergripande bedömning av behandlingens effektivitet av utredaren Livskvalitet

Anmärkning. ¹ EULAR - Europeiska ligan mot reumatism. ² FDA - Livsmedels- och läkemedelsmyndigheten. ³ SADOA - Långsamt verkande läkemedel vid artros.

Det viktigaste resultatet av den första OMERACT-konferensen (OMERACT I), som ägde rum 1992, var utvecklingen av rekommendationer för att genomföra kliniska prövningar inom reumatoid artrit. Dessa rekommendationer låg till grund för de kriterier för förbättring av reumatoid artrit som senare kom fram. Under nästa konferens, OMERACT II, behandlades frågor om att mäta toxiciteten hos läkemedel som används vid behandling av reumatiska sjukdomar, bedömning av livskvaliteten hos patienter med en reumatisk profil och farmakoekonomiska frågor. Den tredje OMERACT-konferensen (1996) resulterade i utvecklingen av rekommendationer för att genomföra kliniska prövningar inom artros och osteoporos.

Av allt ovanstående framgår det tydligt att OMERACT-rörelsen har expanderat bortom studiet av reumatoid artrit, vilket ursprungligen återspeglades i dess namn. Därför föreslogs det att byta namn till OMR (Outcome Measures in Rheumatology), och efter att osteoporos inkluderats – till OMMSCT (Outcome Measures in Musculoskeletal Clinical Trials). Främst på grund av den första förkortningens välklingande klang beslutades det att behålla namnet OMERACT.

Redan före konferensen ombads deltagarna att fylla i frågeformulär för att fastställa de parametrar som potentiellt skulle kunna fungera som prestationskriterier i kliniska prövningar av artros. Därefter erbjöds ytterligare ett frågeformulär, där deltagarna ombads rangordna parametrarna efter vikt beroende på artrosens lokalisering (knä, höft, handleder och generaliserad artros), vilken läkemedelsklass som studerades (symtomatisk eller modifierande broskstruktur) och parameterklassen (kliniska, instrumentella och biologiska markörer). Den andra uppgiften visade sig vara svår, eftersom endast 15 ifyllda frågeformulär returnerades till konferensens sekretariat.

Redan under OMERACT III var konferensdeltagarna tvungna att föreslå en lista med indikatorer för inkludering i:

• huvudlistan över effektivitetskriterier (obligatorisk för kliniska fas III-prövningar av patienter med artros i knä-, höft- och handleder);
• en ytterligare lista med prestationskriterier (dvs. de som kan komma att ingå i huvudlistan i framtiden);
• en lista över kriterier som inte kommer att ingå i vare sig huvudkriterierna eller de ytterligare kriterierna.

Efter att omröstningsresultaten tillkännagavs uppstod flera viktiga frågor som behövde åtgärdas:

1. Är generaliserad artros ett separat objekt från andra former av sjukdomen för klinisk forskning? (Lösning - generaliserad artros ska inte betraktas som ett objekt för klinisk forskning i framtiden).
2. Avgör tidpunkten för insättande av verkan av det undersökta läkemedlet behovet av olika effektkriterier? (Upplösning - tidpunkten för insättande avgör när man ska testa snarare än vad man ska testa.)
3. Kräver studier av effektiviteten hos "enkla" smärtstillande medel och NSAID olika kriterier? (Upplösning - grupperna av kriterier är desamma, men metoderna för att bestämma dem kan variera).
4. Bör effektkriterierna vara olika för symtommodifierande läkemedel och strukturmodifierande läkemedel? (Lösning - grupperna av indikatorer som ingår i kärnlistan bör vara desamma).
5. Det förväntas att biologiska markörer kommer att vara en viktig del av protokollet för kliniska prövningar för artros i framtiden, men för närvarande finns det inte tillräckligt med övertygande data om vikten av biologiska markörer för att bedöma effektiviteten av behandling hos patienter, såväl som deras prognostiska värde för artros.
6. Det konstaterades att ingen av de befintliga metoderna för att bedöma livskvalitet uppvisade fördelar jämfört med andra. Vikten av att bedöma livskvaliteten vid genomförande av kliniska prövningar av artros noterades. (Beslut - att inte inkludera livskvalitetsbedömning i huvudlistan över effektivitetskriterier, men att rekommendera dess användning vid genomförande av fas III-prövningar som varar i minst 6 månader; under de kommande 3-5 åren, fastställa livskvalitetsindikatorns roll vid genomförande av kliniska prövningar).
7. Det noterades att användningen i framtiden av kriterier som inte inkluderades i huvud- och tilläggslistorna vid studier av effektiviteten hos nyskapade läkemedel inte kan uteslutas.
8. Bör symtomet stelhet inkluderas i någon av listorna över prestationskriterier; hör smärta och stelhet till samma grupp av indikatorer; förstår patienter med artros begreppet stelhet; i vilken utsträckning kan befintliga metoder bedöma stelhet? (Upplösning - WOMAC eller Lequesne-index bör användas för att bedöma stelhet hos patienter med artros i knä eller höft).
9. Frågan om informativiteten hos indikatorn "läkarens övergripande bedömning" i kliniska prövningar på patienter med artros diskuterades (en liknande fråga diskuterades under OMERACT I i samband med reumatoid artrit); trots att endast 52 % av konferensdeltagarna uttalade sig för att inkludera den i kärnlistan över effektivitetskriterier, uteslöts inte indikatorn.

OMERACT III-deltagarnas preferenser för effektkriterier för kliniska fas III-prövningar hos patienter med gonartros, koxartros och artros i handlederna (enligt Bellamy N. et al., 1997)

Indikator	Antal personer som röstade "för" inkludering, %		Antal personer som röstade "emot" inkludering på båda listorna, %	Totalt antal väljare
	Till huvudlistan	Till den ytterligare listan
Smärta	100	0	0	75
Fysisk funktion	97	1	1	76
Visualisering*	92	7	1	76
Patientens övergripande bedömning	91	1	1	75
Läkarens övergripande bedömning	52	21	27	73
Livskvalitet	36	58	6	69
Morgonstelhet	14	61	25	72
Andra**	13	69	19	16
Inflammation	8	70	22	74

Anmärkningar: "standardröntgen; efter att ha visat fördelar jämfört med radiografi - andra metoder (MRT, ultraljud, etc.). "Till exempel smärta vid palpation, aktiva och passiva rörelser; antal exacerbationer, biologiska markörer.

Vid sammanställningen av kriterielistan beslutades det att inte inkludera indikatorerna själva, utan deras grupper, och låta forskaren göra det slutliga valet av utvärderingsmetod. Mer än 90 % av deltagarna i OMERACT III-konferensen uttalade sig för att inkludera följande indikatorer (eller deras grupper) i huvudlistan:

• smärta,
• fysisk funktion,
• allmän bedömning av patienten,
• visualiseringsmetoder (för studier som varar i 1 år eller mer som ett kriterium för effektivitet och säkerhet hos läkemedel som
  modifierar broskstrukturen).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]