Genetiska och metaboliska aspekter på patogenesen vid artros

Rollen av mekaniska faktorer i patogenesen av artros är obestridlig, men det finns övertygande bevis för att vissa former av artros ärvs enligt Mendels lagar. Ärftliga osteoartropatier kan delas in i:

• primär generaliserad artros (PGAO),
• kristallassocierade artropatier,
• för tidig artros på grund av ärftlig osteokondrodysplasi.

År 1803 beskrev W. Heberden "något täta noder, stora som en liten ärta" på den dorsala ytan av händernas distala interfalangeala leder. Detta symptom, enligt författaren, skiljer artros från andra ledsjukdomar, inklusive gikt. J. Hayagarth (1805) utökade den kliniska beskrivningen av Heberdens noder och noterade deras frekventa samband med artros på andra lokalisationer. Senare beskrev Bouchard liknande noder på den dorsala ytan av händernas proximala interfalangeala leder. Med hjälp av termen "Heberdens och Bouchards noder" särskiljde W. Osier "hypertrofisk artrit" och "deformerande artrit" (1909). År 1953 upptäckte RM Stecher och H. Hersh förekomsten av Heberdens noder bland familjemedlemmar och drog slutsatsen att de ärvs på ett autosomalt dominant sätt. Efterföljande studier efter upptäckten av RM Stecher och H. Hersh avslöjade ett samband mellan Heberdens och Bouchards noder och degenerativa lesioner i andra leder. Baserat på kliniska undersökningsdata och HLA-typning föreslog JS Lawrence (1977), JS Lawrence et al. (1983) förekomsten av polygen nedärvning snarare än en enda gendefekt.

Det fenotypiska spektrumet av ärftlig artros varierar kraftigt, från milda former som blir kliniskt uppenbara först i sen vuxen ålder till mycket allvarliga former som manifesterar sig i barndomen. Traditionellt har alla dessa former klassificerats som sekundär artros. Det är nu känt att vissa av dessa fenotyper orsakas av mutationer i gener som kodar för makromolekyler i ledbrosket (ECM), vilket stör broskmatrixens integritet och regleringen av kondrocytproliferation och genuttryck. Dessa ärftliga sjukdomar representerar en distinkt undergrupp av artros som skiljer sig från sekundär artros.

Skillnader mellan ärftlig och sekundär artros (enligt Williams CJ och Jimenez SA, 1999)

	Ärftlig artros	Sekundär artros
Etiologi	Mutation av gener uttryckta i ledbrosk	Olika ärftliga och förvärvade sjukdomar
Patogenes	Skador på de strukturella eller funktionella komponenterna i ledbrosket	Sekundära manifestationer av sjukdomen, som inte alltid påverkar endast ledbrosk
Behandling	Genterapi kan vara möjlig för att korrigera genfelet	Behandling av den underliggande sjukdomen

Kondrodysplasi/osteokondrodysplasi är en grupp kliniskt heterogena sjukdomar som kännetecknas av avvikelser i tillväxten och utvecklingen av ledbrosk och tillväxtplatta. Vissa typer av CD/OCD leder till tidig utveckling av artros, kliniskt kännetecknad av ett allvarligt förlopp. Bland dem kan följande sjukdomar urskiljas:

• spondyloepifyseal dysplasi (SED),
• Sticklers syndrom,
• Knista dysplasi,
• multipel epifysdysplasi (MED),
• metafysär kondrodysplasi (MCD),
• vissa oto-spondylo-meta-epifysära dysplasier (OSMED).

Ärftliga dysplasier som kännetecknas av tidig artros (enligt Williams CJ och Jimenez SA, 1999)

Sjukdom	Ställe	Typ av arv	Muterad gen	Typ av mutation
Tidig artros med sen debut av SED (OAR)*	12q13.1-q13.2	HELVETE	KOL 2 A,	Bassubstitution, insättning, deletion
Sticklers syndrom (STL1)	12q13.1-q13.2	HELVETE	COL2A1	Byte av basen, isättning
Sticklers syndrom (STL2)	6р21.3	HELVETE	COLA	Insättning, radering
Sticklers syndrom	1p21	HELVETE	COLA	Byte av basen
Wagners syndrom	12q13.1-q13.2	HELVETE	COUA,	Byte av basen
OSMED	6р21.3	AR	COLA	Byte av basen
Marshalls syndrom	1p21	HELVETE	COLA	Infoga
Knista dysplasi	12q13.1-q13.2	HELVETE	COLA	Insättning, radering
M3fl(EDM1)	19р13.1	HELVETE	KOMP	Byte av basen
MED (EDM 2)	1р32.2-рZZ	HELVETE	COLA	Infoga
MCDS	6q21-q22.3	HELVETE	COLA	Bassubstitution, deletion
MCDJ Jansen	ZR21.2-R21.3	HELVETE	PTHR,	Byte av basen

*Locussymboler anges inom parentes; AD - autosomalt dominant; AR - autosomalt recessiv.

Spondyloepifyseal dysplasi

Spondyloepifyseal dysplasi (SED) omfattar en heterogen grupp av sjukdomar med autosomalt dominant nedärvning, som kännetecknas av onormal utveckling av det axiella skelettet och allvarliga förändringar i epifyserna i långa rörformiga ben, vilket ofta orsakar dvärgväxt. SED har ofta ett allvarligt kliniskt förlopp, åtföljt av förkortning av kroppen och, i mindre utsträckning, lemmarna.

Vid former av EDS som manifesterar sig i senare ålder är fenotypen ofta föga förändrad och manifesterar sig eventuellt inte kliniskt förrän i tonåren, då svår artros utvecklas. Deformitet av ländryggen kan manifestera sig som förträngning av intervertebraldiskarna, platyspondyli och mindre kyfoskolos. Anomalier i epifyserna i de perifera lederna och tidiga degenerativa förändringar i dem upptäcks också. Det mest konstanta tecknet på perifer ledskada är tillplattad ledytor i fotled och knäled, samt tillplattad interkondylärfåra i lårbenet. Anomalier i lårbenets huvud och hals upptäcks ofta vid utveckling av artros i höftleden, vilket manifesterar sig i tonåren.

Eftersom typ II-kollagen är huvudkomponenten i hyalinbrosk-ECM har det föreslagits att genen som kodar för det, COL1A, är orsaken till EDS. Den första beskrivningen av ett genetiskt samband mellan fenotypen av tidig artros associerad med sen debut av EDS och prokollagen typ II-genen, COL ₂ A, dateras tillbaka till 1989 och 1990. Den första rapporten om en COL ₂ A-mutation hos släktingar med tidig artros associerad med sen debut av EDS involverade bassubstitutionen Arg519>Cys. Hittills har ytterligare fyra familjer med liknande mutationer identifierats. Hos medlemmar i en annan familj med tidig artros och mild EDS hittades bassubstitutionen Arg75>Cys, även om EDS-fenotypen hos medlemmar i denna familj inte liknar fenotypen hos familjen med en arginin-till-cystein-substitution vid position 519. Andra mutationer COL ₂ A-Gly976>Ser, Gly493>Ser hittades också hos medlemmar i familjer med EDS. J. Spranger et al. (1994) använde termen "typ 11-kollagenopati" för att beskriva ärftliga sjukdomar i broskvävnad med en primär mutation i prokollagen typ II-genen COL1A.

Klassisk form av Sticklers syndrom

Det beskrevs först 1965 av GB Stickler och kollegor, som kallade det ärftetisk artroftalmopati. Syndromet som beskrivs av GB Stickler kännetecknades av synnedsättning och svår degenerativ ledsjukdom, som vanligtvis utvecklas under det tredje eller fjärde levnadsdecenniet. Det är en autosomalt dominant sjukdom med en incidens på cirka 1 av 10 000 levande födda. Den kliniska presentationen inkluderar myopi, progressiv dövhet, gomspalt, hypoplasi av mandibeln (Pierre-Robin-anomali) och hypoplasi av epifyserna. Under nyföddhetsperioden visar röntgenbilder av patienter med Sticklers syndrom förstorade epifyser, främst proximala femur och distala tibia. Under tillväxten utvecklas epifysdysplasi, vilket manifesteras av oregelbunden ossifikation av epifyserna och efterföljande degenerativa förändringar.

Eftersom COL ₂ A uttrycks i ledbrosk och ögonglaskroppen, var förekomsten av Sticklers syndrom associerad med patologin hos denna gen. En undersökning av flera familjer med Sticklers syndrom visade dock att inte alla familjer har en sjukdom associerad med COL ₂ A. Denna form av sjukdomen kallas typ I Sticklers syndrom (locussymbol STL1).

Spektrumet av kliniska manifestationer av Sticklers syndrom varierar kraftigt, och flera fenotyper har identifierats hittills. Bland dem finns Wagners syndrom, som kännetecknas av en övervägande skada på ögongloben; artros vid Wagners syndrom utvecklas praktiskt taget aldrig, även om en mutation av COL ₂ A-genen (bassubstitution Gly67>Asp) har identifierats hos patienter. Det är fortfarande oklart varför en sådan COL-mutation endast äventyrar glaskroppens funktion och inte påverkar hyalinbrosket.

En annan form av Sticklers syndrom är den så kallade holländska varianten; den kännetecknas av alla klassiska manifestationer av syndromet förutom synnedsättning. HG Brunner et al. (1994) visade att den holländska fenotypen av Sticklers syndrom är associerad med en mutation i COL₃₂- _genen: den dominanta mutationen är en deletion på 54 baspar följt av en exondeletion. M. Sirko-Osadsa et al. (1998) rapporterade en annan familj, orelaterad till den som beskrivits av tidigare författar, med en liknande fenotyp och en mutation i COL₃₂- _genen (deletion på 27 baspar), vilket bekräftar data från HG Brunner et al. (1994). Denna variant kallas typ II Sticklers syndrom (locussymbol STL1).

Nyligen identifierades ett tredje lokus för Sticklers syndrom hos medlemmar i en familj med glaskropps- och näthinnepatologi som fenotypiskt signifikant skiljer sig från de förändringar som observerats i den "klassiska" varianten av syndromet. En mutation i COL2A|-genen (bassubstitution Gly97>Val) hittades hos medlemmar i denna familj. Naturligtvis behövs nya beskrivningar av fall av denna feno- och genotyp av Sticklers syndrom för att bekräfta resultaten från AJ Richards et al.

Det nosologiska sambandet mellan Marshalls syndrom och den klassiska versionen av Sticklers syndrom har diskuterats länge. Nu klassificeras Marshalls syndrom som en separat fenotyp främst på grund av den mer uttalade deformationen av ansiktsskelettet, även om skadorna på de perifera lederna liknar dem vid Sticklers syndrom typ I. Vid Marshalls syndrom börjar artros i knälederna och ländryggen efter 30 år. Orsaken till syndromet är en mutation i typ IX-kollagengenen COL _n A1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

OSMED

Denna fenotyp beskrevs i en holländsk familj där degenerativa förändringar i lederna, som liknade artros, uppträdde i tonåren och drabbade främst höft-, knä-, armbågs- och axellederna; säregna ansiktsdrag, ökad ländryggslordos, förstorade interfalangeala leder och hörselnedsättning hittades också, men inga synavvikelser upptäcktes (Vikkula M. et al., 1995). Forskarna fann en mutation i genen som kodar för _α2 -kedjan av typ II-kollagen COL,, _A2.

Knista dysplasi

Kännetecknas av förkortning av bål och extremiteter, tillplattande av ansikte och näsrygg, exoftalmus och allvarliga ledavvikelser. Hos patienter med Kniest syndrom fortsätter lederna, vanligtvis stora från födseln, att förstoras under barndomen och tidig tonår. De har också ofta närsynthet, hörselnedsättning, gomspalt och klumpfot; de flesta patienter utvecklar allvarliga degenerativa förändringar tidigt, särskilt uttalade i knä- och höftleder. Ryggmärgsröntgenbilder visar tillplattande och betydande förlängning av kotkropparna och platyspondy. De långa rörformiga benen är deformerade som en hantel, och epifysernas ossifikation är långsam. I händernas leder är epifyserna tillplattade och ledutrymmena är förträngda. Ledbrosket är mjukt, dess elasticitet är minskad; histologiskt finns stora cystor i det ("schweizerost"-symtomet). Kniest syndrom orsakas av en mutation i prokollagen typ II-genen COb2A1.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Multipel epifysdysplasi (MED)

En heterogen grupp av sjukdomar som kännetecknas av onormal utveckling av tillväxtplattorna i långa rörformiga ben, samt tidig (manifesterande i barndomen) svår artros som påverkar både axiella och perifera leder (oftast knä-, höft-, axel- och handleder). Kliniskt manifesterar sig MED som smärta och stelhet i lederna, förändringar i gång. Patienter med MED har också minimala förändringar i ryggraden (olika grader av tillplattad kotkropp), ibland är ryggraden intakt. Kortväxthet hos patienter är också karakteristiskt, även om dvärgväxt sällan utvecklas. Synorganet påverkas inte. MED inkluderar flera varianter, till exempel Fairbanks- och Ribbing-fenotypen.

MED ärvs autosomalt dominant med varierande grad av penetrans. Eftersom kännetecknet för MED är en anomali i epifysär tillväxtplattan har det föreslagits att dessa dysplasier orsakas av en defekt i generna som kodar för makromolekyler i tillväxtplattans brosk. Det visade sig att minst tre loci är associerade med MED-fenotypen. Studier av EJ Weaver et al. (1993), JT Hecht et al. (1992) exkluderade generna för kollagen typ II och VI, kärnproteinet i proteoglykaner och bindproteinet i brosk från listan över "bovar" för MED. JT Hecht et al. (1993), R. Oehelmann et al. (1994) fann ett samband mellan MED, såväl som det kliniskt relaterade pseudoakondroplasisyndromet, och den pericentromera regionen på kromosom 19. Efterföljande studier identifierade en mutation i genen som kodar för broskoligomeriskt matrixprotein (OMMP) hos tre patienter med MED (locussymbol EDM1). Eftersom alla tre mutationerna inträffade i genregionen som kodar för den kalciumbindande domänen hos OMMP, är det troligt att detta proteins kalciumbindande funktion är avgörande för normal utveckling av tillväxtplattans brosk.

MD Briggs et al. (1994) rapporterade en holländsk familj med en MED-fenotyp associerad med en region av kromosom 1 som innehåller en av typ IX-kollagengenerna, COL1A1 (symbol för EDM _{2-lokuset). Det är värt att notera att den funna mutationen var det första beviset på en roll för typ IX-kollagen, lokaliserat på ytan av kollagen II-fibriller, i att upprätthålla integriteten hos hyalint brosk. M. Deere et al. (1995) visade att Fairbanks-fenotypen inte var genetiskt associerad med vare sig EDM- eller EDM2-} lokuset, vilket bekräftade MED:s heterogenitet.

Metafysär kondrodysplasi (MCD)

En heterogen (mer än 150 typer har beskrivits) grupp av ärftliga sjukdomar i hyalinbrosket, som kliniskt manifesterar sig som tidig artros. MHD:er kännetecknas av förändringar i benmetafyserna. Kliniskt manifesterar de sig som kortväxthet, förkortade lemmar, böjda smalben och en "ank"-gång. Patienter med MHD visar också tecken på skador på andra system (till exempel immun- och matsmältningssystemet). Desorganisation av tillväxtplattans brosk observeras, vilket histologiskt manifesterar sig som kluster av prolifererade och hypertrofierade kondrocyter omgivna av förtjockade septa och desorganiserad matrix, samt penetration av icke-förkalkat brosk in i det subkondrala benet.

Jansens, Schmids och McKusicks syndrom är de mest välstuderade MHD:erna. De liknar varandra i fråga om skelettavvikelser, men skiljer sig åt i svårighetsgrad (Jansens syndrom-McKusicks syndrom-Schmids syndrom). Det vanligaste är Schmids syndrom (symbol för MCDS-locus), vilket ärvs autosomalt dominant. Radiologiskt manifesteras syndromet av coxa vara, förkortning och krökning av rörbenen, koppformad deformation av metafyserna (mer uttalad i den proximala än i den distala delen av lårbenet). De mest uttalade förändringarna observeras i tillväxtplattorna hos de långa rörbenen.

Minst 17 olika typer av mutationer i kollagen X-genen har beskrivits hos patienter med Schmids syndrom. Kollagen X uttrycks i hypertrofierade kondrocyter i tillväxtplattorna och kan vara involverat i ossifikationsprocesser. Således är en mutation i kollagen X-genen COb2A1 den mest sannolika orsaken till Schmids syndrom.

Barn med Jansens syndrom har hyperkalcemi, förhöjda fosfatnivåer i urinen och minskade nivåer av bisköldkörtelhormon (PTH) och PT-relaterade peptider. Anomalin hos det senare är troligen ansvarig för utvecklingen av Jansens syndrom. År 1994 publicerade AS Karaplis och medförfattare resultaten av en originalstudie. Efter störning av genen som kodar för PT-relaterad peptid i musembryonala stamceller dog möss med en brist i denna allel omedelbart efter födseln. De fann en anomali i subkondral benutveckling, försämrad brosktillväxt och minskad kondrocytproliferation. År 1995 rapporterade E. Schipani och medförfattare en heterozygot mutation i PTH-receptorgenen hos en patient med Jansens syndrom. Mutationen bestod av en Gys223>Arg-bassubstitution, vilket ledde till cAMP-ackumulering; detta innebär att aminosyran histidin vid position 223 spelar en avgörande roll i signalöverföringen. Senare publicerade E. Schipani et al. (1996) rapporterade tre andra patienter med Jansens syndrom, varav två hade en liknande mutation, och den tredje hade en TrА10>Ро-substitution.

Primär generaliserad artros

Den vanligaste ärftliga formen av artros är primär generaliserad artros (PGOA), som först beskrevs som en separat nosologi av JH Kellgren och R. Moore år 1952. Kliniskt kännetecknas primär generaliserad artros av uppkomsten av Bouchards och Heberdens noder, polyartikulära lesioner. Primär generaliserad artros kännetecknas av tidig artrosmanifestation och dess snabba progression. Radiologiskt skiljer sig primär generaliserad artros inte från icke-ärftlig artros. Trots att frågan om etiopatogenesen för primär generaliserad artros fortfarande debatteras, visar studierna den viktiga rollen av ärftlig predisposition i uppkomsten och progressionen av primär generaliserad artros.

Således fann JH Kellgren et al. (1963) Boucharay-Heberden-noder hos 36 % av manliga släktingar och 49 % av kvinnliga släktingar, medan dessa siffror i den allmänna befolkningen var 17 respektive 26 %. Hos individer med primär generaliserad artros detekteras HLA A1B8-haplotypen och MZ-isoformen av a1-antitrypsin oftare. I en klassisk studie med tvillingar utförde TD Spector et al. (1996) röntgenundersökningar av knäleder och handleder hos 130 enäggstvillingar och 120 tvåäggstvillingar för förändringar karakteristiska för artros. Det visade sig att överensstämmelsen mellan radiografiska tecken på artros av alla lokalisationer var 2 gånger högre hos enäggstvillingar jämfört med tvåäggstvillingar, och bidraget från genetiska faktorer varierade från 40 till 70 %. En studie av nodulär artros av GD Wright et al. (1997) visade tidig sjukdomsdebut, hög svårighetsgrad och en negativ korrelation mellan sjukdomsdebutåldern hos patienter och föräldrarnas befruktningsålder.

Bland kristallassocierade artropatier har avsättning av urinsyrakristaller och kalciumhaltiga kristaller i ledhålan en familjär predisposition.

Ärftliga kristallassocierade artropatier (enligt Williams CJ och Jimenez SA, 1999)

Sjukdom	Ställe	Typ av arv	Muterad gen	Typ av mutation
Gikt (HPRT)*	Xq27	X-länkad	HPRT1	Bassubstitution, deletion
Gikt (PRPS)	Xq22–q24	X-länkad	PRPS1	Byte av basen
Primär pyrofosfatartropati (CCAL1)	5р15.1-р15.2	HELVETE	?	?
Tidig debut av pyrofosfatartropati associerad med 0A (CCAL2)	8q	HELVETE	?	?

*Locussymboler anges inom parentes; AD – autosomalt dominant.

År 1958 presenterade D. Zintann S. Sitaj kliniska beskrivningar av en patologi som de kallade "kondrokalcinos" hos 27 patienter. De flesta av patienterna tillhörde fem familjer, vilket indikerar en ärftlig komponent i sjukdomens etiopatogenes. Senare rapporterade D. McCarty och JL Hollander (1961) om två patienter som misstänktes ha gikt med avsättning av nonuratkristaller i ledhålan. Röntgenundersökning visade onormal förkalkning av hyalinbrosket i många leder.

Radiografiskt sett liknar kalciumpyrofosfatdihydratkristalldepositionssjukdom, eller pyrofosfatartropati, sporadisk artros, men den drabbar oftare leder som inte är typiska för vanliga former av artros (t.ex. metakarpofalangeala, skaforadiala, patellofemorala knäleder). Vid pyrofosfatartropati bildas subkondrala bencystor oftare. Även om kondrokalcinos i de flesta fall uppstår före manifestationen av sekundär artros, kan sjukdomen hos vissa individer börja som idiopatisk artros, som åtföljs av metabola störningar (hemokromatos, hyperparatyreoidism, hypomagnesemi, etc.).

Strukturella förändringar i ledbroskets ECM inducerar troligtvis avsättning av kalciumpyrofosfatdihydratkristaller. AO Bjelle (1972, 1981) fann en minskning av kollagenhalten och fragmentering av kollagenfibrer i den mellersta zonen av ledbroskets matrix hos svenska familjemedlemmar med pyrofosfatartropati. Eftersom dessa områden inte innehöll kristaller, föreslog författarna att den beskrivna matrixanomalin kan predisponera för deras avsättning och utveckling av degenerativa förändringar i lederna. Baserat på en studie av sporadiska fall av pyrofosfatartropati drog K. Ishikawa et al. (1989), I. Masuda et al. (1991) slutsatsen att kondrokalcinos orsakas av en mutation i generna som kodar för ECM-proteiner. CJWilliams et al. (1993), AJ Reginato et al. (1994) fann en heterozygot mutation COL ₂ A, (bassubstitution Argl5>Cys) hos medlemmar i en stor familj med en klinisk fenotyp av svår tidig artros med ankylos, sen utveckling av spondyloepifyseal dysplasi och kondrokalcinos i hyalin- och fibrobrosk. Det visade sig dock att hos medlemmar i denna familj var kondrokalcinos sekundär till artros.

Det har också föreslagits att oorganiska komponenter i ECM bidrar till kristallbildning. Till exempel orsakar hypomagnesemi kondrokalcinos genom att hämma enzymet pyrofosfatas, vilket i sin tur minskar kristallupplösningen. Förhöjda nivåer av oorganiska fosfater har observerats i synovialvätskan hos patienter med pyrofosfatartropati. Denna och andra observationer har antytt att patienter med pyrofosfatartropati har en lokal störning i pyrofosfatmetabolismen. Enzymet nukleosidtrifosfatpyrofosfohydrolas har beskrivits, vilket kan vara involverat i bildandet av pyrofosfatkristaller i området där de deponeras i ECM. Förhöjda nivåer av detta enzym har observerats i sporadiska fall av pyrofosfatartropati, men denna abnormitet har inte observerats i familjära former av sjukdomen (Ryan LM et al., 1986). Vid odling av fibroblaster och lymfoblaster från patienter med familjär pyrofosfatartropati upptäcktes emellertid en ökning av halten oorganiska fosfater, vilket också bekräftar antagandet om störningar i den lokala pyrofosfatmetabolismens roll i sjukdomens patogenes.

Under senare år har man försökt identifiera gener som är "skyldiga" till förekomsten av familjära fall av pyrofosfatartropati. Analys av genetiskt material från medlemmar i en stor familj med pyrofosfatartropati (Maine, USA), där kondrokalcinos utvecklades sekundärt till svår, snabbt progredierande, icke-dysplastisk artros, uteslöt således ett samband mellan sjukdomen och COL _2- lokuset. Författarna till denna studie fann dock ett samband mellan den studerade fenotypen av pyrofosfatartropati och ett lokus beläget på den långa armen av kromosom 8 (symbolen för CCAL-lokuset). AG Hughes et al. (1995) fann ett samband mellan fenotypen av primär kondrokalcinos i en familj från Storbritannien och CCAL1-lokuset, som är lokaliserat på den korta armen av kromosom 5 i 5p15-regionen. Enligt CJ Williams et al. (1996) var CCAL1-locuset hos medlemmar av en argentinsk familj med pyrofosfatartropati beläget något mer proximalt än i det föregående fallet, i 5p15.1-regionen. En liknande genotyp hittades hos medlemmar av en familj från Frankrike.

Data från de beskrivna studierna indikerar således att den familjära formen av pyrofosfatartropati är en kliniskt och genetiskt heterogen sjukdom, som kan orsakas av mutationer i minst tre olika gener.