Fysiologiska effekter av sköldkörtelhormoner och deras verkningsmekanism

Sköldkörtelhormoner har ett brett spektrum av åtgärder, men mest av allt påverkar deras effekt cellkärnan. De kan direkt påverka de processer som förekommer i mitokondrier, såväl som i cellmembranet.

I däggdjur och människor är sköldkörtelhormoner särskilt viktiga för utvecklingen av centrala nervsystemet och för tillväxten av kroppen som helhet.

Det har varit känt stimulerande effekten av dessa hormoner på hastigheten för syreförbrukning (kalori-gen effekt) i hela kroppen, liksom de enskilda vävnader och subcellulära fraktioner. Viktig roll i mekanismen för fysiologisk kalori-gen effekten av T ₄ och T ₃ kan spela stimuleringen av syntes av sådana enzymproteiner, som under dess drift använder energin av adenosintrifosfat (ATP), till exempel, som är känsliga för oubainu membran natrium-kalium-ATPas som förhindrar ackumulering av intracellulära natriumjoner. Sköldkörtelhormoner i kombination med adrenalin och insulin kan direkt förbättra cellulärt upptag av kalcium och ökning av deras koncentration av cykliskt adenosin-monofosforsyra (cAMP) liksom aminosyror och socker transport över cellmembranet.

En särskild roll spelas av sköldkörtelhormoner vid reglering av hjärt-kärlsystemet. Takykardi med tyrotoxikos och bradykardi med hypotyreoidism är karakteristiska tecken på en sköldkörtelstörning. Dessa (liksom många andra) manifestationer av sköldkörtelsjukdomar under lång tid hänförlig till en ökning av sympatisk ton under påverkan av sköldkörtelhormoner. Men för närvarande, visade det sig att ett för stort innehåll av den senare i kroppen leder till en minskning av syntes av adrenalin och noradrenalin i binjurarna och nedsättning av koncentrationer av katekolaminer i blod. Med hypothyroidism ökar koncentrationen av katekolaminer. Data om avtagande av katekolaminnedbrytning vid tillstånd av överskott av sköldkörtelhormonnivåer i kroppen har inte bekräftats. Mest sannolikt, på grund av direkt (utan deltagande av adrenerga mekanismer) verkan av sköldkörtelhormoner på vävnaden förändras senare känslighet för katekolaminer och mediatorer av parasympatiska influenser. I själva verket beskrivs med hypothyroidism en ökning av antalet beta-adrenoreceptorer i ett antal vävnader (inklusive hjärtat).

Mekanismerna för penetration av sköldkörtelhormoner i celler har inte studerats noggrant. Oavsett huruvida passiv diffusion eller aktiv transport sker här, tränger dessa hormoner snabbt in tillräckligt med målceller. Bindningsställen för T ₃ och T ₄ återfinns inte bara i cytoplasman, mitokondrierna och kärnan, utan också på cellmembranet, men det är i den nukleära kromatinet av celler innehåller områden som bäst uppfyller kriterierna för hormonreceptorer. Affiniteten av motsvarande proteiner till olika analoger av T ₄ är i regel proportionell mot den biologiska aktiviteten för den senare. Sysselsättningsgraden för sådana platser är i vissa fall proportionell mot storleken av den cellulära reaktionen på hormonet. Bindning av sköldkörtelhormoner (huvudsakligen Ts) som transporteras i de centrala icke-histon kromatin proteiner vars molekylvikt efter solubilisering av ca 50 tusen dalton. För kärnverkan av sköldkörtelhormoner krävs all sannolikhet ingen preliminär interaktion med proteinerna i cytosolen, såsom beskrivits för steroidhormoner. Koncentrationen av nukleära receptorer vanligtvis särskilt stora i vävnader kända för att vara känsliga för sköldkörtelhormon (främre loben av hypofysen, lever), och mycket låga i mjälten och testiklarna, vilka rapporteras inte reagera till T ₄ och T ₃.

Efter interaktion med receptorer av tyreoideahormonerna kromatin RNA polymeras aktivitet ökar tillräckligt snabbt och ökar bildningen av högmolekylära RNA. Det visas att, i tillägg till generaliserad effekt på genomet, kan Ts selektivt stimulera syntesen av RNA som kodar för produktionen av specifika proteiner, såsom alfa-2-makroglobulin i levern tillväxthormon i hypofysceller och eventuellt mitokondriell enzymet alfa-glycerofosfat-dehydrogenas, och cytoplasmisk malatenzym . Vid fysiologiska koncentrationer av hormon nukleära receptorer på mer än 90% bundet till T ₃, medan T4 är närvarande i ett komplex med receptorer i mycket små mängder. Detta rättfärdigar vyn som prohormon T4 och T ₃ som en sann sköldkörtelhormon.

Sekretionsföreskrifter. T ₄ och T ₃ kan bero inte bara på hypofysen TSH, utan även på andra faktorer, särskilt jodidkoncentrationen. Huvudregulatorn för sköldkörtelns aktivitet är emellertid fortfarande TSH, vars utsöndring är under dubbel kontroll: från sidan av hypotalamiska TGH och perifera sköldkörtelhormoner. Om koncentrationen av de senare ökar, undertrycks reaktionen av TSH till TRH. TSH sekre hämmas inte bara T ₃ och T ₄, men hypotalamus faktorer - somatostatin och dopamin. Samspelet mellan alla dessa faktorer bestämmer den mycket fina fysiologiska reglering av sköldkörtelfunktionen i enlighet med organismens förändrade behov.

TSH är en glykopeptid med en molekylvikt av 28 000 dalton. Den består av 2 peptidkedjor (subenheter), förbundna med icke-kovalenta krafter och innehåller 15% kolhydrater. Alfa-subenhet av TSH skiljer sig inte från det i andra polypeptidhormoner (LH, FSH, korionisk gonadotropin). Den biologiska aktiviteten och specificiteten hos TSH beror på dess beta-subenhet, som syntetiseras separat av sköldkörtelhypofysen och därefter fäst vid alfa-subenheten. Denna interaktion sker ganska snabbt efter syntesen, eftersom de sekretoriska granulerna i tyrotrofer innehåller i grunden ett färdigt hormon. Ett litet antal individuella subenheter kan emellertid frisättas under inverkan av TRH i ett jämviktsförhållande.

Hypofys TSH sekretion är mycket känsliga för förändringar i koncentrationen av T ₄ och T ₃ i serum. Minskning eller ökning av denna koncentration, även med 15-20%, leder till ömsesidiga skift i utsöndringen av TSH och dess reaktion på exogent TRH. Aktivitet T ₄ 5-deiodinase i hypofysen är särskilt hög, så serum T ₄ däri omvandlas till T ₃ mer potent än i andra organ. Detta är förmodligen anledningen till reduktion av T ₃ (under bibehållande av normala koncentrationen av T ₄ i serum), leder registranten i svåra netireoidnyh sjukdomar sällan till ökad utsöndring av TSH. Sköldkörtelhormoner minskar antalet TGH-receptorer i hypofysen, och deras inhiberande effekt på TSH-sekretion är endast delvis blockerad av proteinsynteshämmare. Maximal hämning av TSH-utsöndring inträffar långt efter den maximala koncentrationen av T ₄ och T ₃ i serum. Omvänt resulterar en kraftig minskning av nivån av sköldkörtelhormoner efter avlägsnande av sköldkörteln återställandet av den basala utsöndringen av TSH och dess reaktion på TRH bara några månader eller senare. Detta måste beaktas vid bedömning av hypofyssköldkörtelns axel hos patienter som behandlas för sköldkörtelstörningar.

Den hypotalamiska stimulatorn för TSH-sekretion - thyreoliberin (tripeptid pyroglutamylgystidilprolinamid) - är närvarande vid högsta koncentrationen i mittenhöjd och bågformig kärna. Det finns emellertid i andra delar av hjärnan, liksom i mag-tarmkanalen och bukspottkörteln, där funktionen är dåligt förstådd. Liksom andra peptidhormoner interagerar TRH med membranreceptorerna av hypofysceller. Deras antal minskar inte bara under påverkan av sköldkörtelhormoner, men också med en ökning av TRHs nivå ("minskande reglering"). Exogen TGH stimulerar utsöndringen av inte bara TSH utan prolactin, och hos vissa patienter med akromegali och kronisk nedsatt lever- och njurefunktion - och bildandet av tillväxthormon. Emellertid är inte TRHs roll i den fysiologiska reglering av utsöndringen av dessa hormoner etablerad. Halveringstiden för exogent TRH i humant serum är mycket liten - 4-5 minuter. Sköldkörtelhormon påverkar förmodligen inte dess utsöndring, men problemet med reglering av det senare är fortfarande oupptäckt.

Förutom den nämnda hämmande effekten av somatostatin och dopamin utsöndring av TSH, är det moduleras av ett antal steroidhormoner. Sålunda, östrogener och orala preventivmedel öka reaktions TTG på TRH (eventuellt genom att öka antalet receptorer på membran TRH anterior hypofysceller), för att begränsa bromsverkan av dopaminerga läkemedel och sköldkörtelhormoner. Farmakologiska doser av glukokortikoider minskar basal TSH sekretion, sitt svar på TRH och höja nivån på kvällen timmar på dagen. Emellertid är den fysiologiska betydelsen av alla dessa modulatorer av TSH-sekretion okänd.

Sålunda, i systemet med sköldkörtelfunktionsreglering, upptar tyrotroferna i hypofysens främre klyfta den centrala platsen som utsöndrar TSH. Den senare kontrollerar de flesta metaboliska processerna i sköldkörtelparenchymen. Dess huvudsakliga akuta effekt reduceras till stimulering av produktion och utsöndring av sköldkörtelhormoner, och kronisk - till hypertrofi och hyperplasi av sköldkörteln.

På ytan av det thyrotoxiska membranet är det specifikt för alfa-subenheten av TSH-receptorer. Efter hormons växelverkan utvecklas en mer eller mindre standardföljd av reaktioner för polypeptidhormonerna med dem. Hormonreceptorkomplexet aktiverar adenylatcyklas belägen på den inre ytan av cellmembranet. Bindande protein guaninnukleotider spelar troligen en roll i samspelet konjugera gormonretseptornogo komplexa och enzym. Determinant stimulerande receptor inflytande cyklas, kan vara den (3-subenhet-tsa hormon. Många TTG effekter, synes medieras av bildandet av cAMP från ATP genom inverkan av adenylatcyklas. Även reintroduced TTG fortsätter att binda till receptorer tyrocyter, sköldkörtel för viss period är okänslig för upprepad administrering av mekanismen hormon. Autoreglering av denna reaktion till TSH cAMP okänd.

Bildas genom verkan av TSH cAMP interagerar med cytosoliska cAMP-bindande underenhet av proteinkinaser, vilket leder till deras separation från de katalytiska subenheter och aktivering av den senare, dvs. E. I fosforylering av flera proteinsubstrat som förändrar deras aktivitet och således metabolismen av alla celler. I sköldkörteln finns också fosfataser av fosfoproteiner som återställer tillståndet för motsvarande proteiner. Kronisk verkan av TSH leder till en ökning av volymen och höjden av sköldkörtelepitelet; då ökar antalet follikelceller också, vilket orsakar deras utsprång i kolloidalt utrymme. I kulturen av thyreocyter främjar TSH bildandet av mikrofunktionella strukturer.

TSH reducerar först den iodidkoncentrerande förmågan hos sköldkörteln, troligen på grund av cAMP-medierad ökning av membranpermeabilitet som medföljer membranav depolarisation. Emellertid ökar den kroniska effekten av TSH dramatiskt absorptionen av jodid, vilken uppenbarligen indirekt påverkas av förbättringen av bärarmolekylernas syntes. Stora doser jodid inhiberar inte bara transporten och organisationen av sistnämnda, utan reducerar också responsen av cAMP till TSH, även om de inte ändrar dess effekt på proteinsyntesen i sköldkörteln.

TTG stimulerar direkt syntesen och jodineringen av thyroglobulin. Under verkan av TSH snabbt och dramatiskt ökar syreförbrukningen i sköldkörteln, vilket troligen beror inte så mycket med en ökning i aktiviteten hos de oxiderande enzymer, men med den ökade tillgången adenindifosfornoy syra - ADP. TTG ökar den totala nivån av pyridin i sköldkörtelvävnad, accelererar krets och fosfolipid syntes i den, ökar aktiviteten av fosfolipas Ag, vilket påverkar mängden av prekursor till prostaglandiner - arakidonsyra.

Katekolaminer stimulerar aktiviteten av adenylatcyklas och proteinkinas sköldkörtel, men deras specifika effekter (stimulering av bildandet av kolloidala droppar och utsöndring av T ₄ och T ₃ ) är uppenbara endast vid en reducerad halt TTG bakgrund. Förutom effekten på tyrocyter, katekolaminer påverkar blodflödet i sköldkörteln och förändra utbytet av sköldkörtelhormon på periferin, som i sin tur kan påverka dess sekretoriska funktion.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]