Fysiologiska effekter av sköldkörtelhormoner och deras verkningsmekanism

Sköldkörtelhormoner har ett brett verkningsspektrum, men deras inflytande är störst på cellkärnan. De kan direkt påverka processer som sker i mitokondrierna, såväl som i cellmembranet.

Hos däggdjur och människor är sköldkörtelhormoner särskilt viktiga för utvecklingen av det centrala nervsystemet och för organismens tillväxt som helhet.

Den stimulerande effekten av dessa hormoner på syreförbrukningshastigheten (kalorigen effekt) av hela organismen, såväl som av enskilda vävnader och subcellulära fraktioner, har länge varit känd. En betydande roll i mekanismen för den fysiologiska kalorigena effekten av T4 _och T3 _kan spelas av stimulering av syntesen av sådana enzymatiska proteiner som använder energin från adenosintrifosfat (ATP) i processen för deras funktion, till exempel membranet natrium-kalium-ATPas känsligt för oubain, vilket förhindrar intracellulär ackumulering av natriumjoner. Sköldkörtelhormoner i kombination med adrenalin och insulin kan direkt öka upptaget av kalcium av celler och öka koncentrationen av cyklisk adenosinmonofosforsyra (cAMP) i dem, såväl som transporten av aminosyror och sockerarter genom cellmembranet.

Sköldkörtelhormoner spelar en speciell roll i regleringen av hjärt-kärlsystemet. Takykardi vid tyreotoxikos och bradykardi vid hypotyreos är karakteristiska tecken på sköldkörtelstatusrubbningar. Dessa (liksom många andra) manifestationer av sköldkörtelsjukdomar tillskrevs länge en ökning av sympatisk tonus under påverkan av sköldkörtelhormoner. Det har dock nu bevisats att överskott av de senare i kroppen leder till en minskning av syntesen av adrenalin och noradrenalin i binjurarna och en minskning av koncentrationen av katekolaminer i blodet. Vid hypotyreos ökar koncentrationen av katekolaminer. Data om hur katekolaminnedbrytningen saktar ner under förhållanden med överskott av sköldkörtelhormoner i kroppen har inte heller bekräftats. Troligtvis, på grund av sköldkörtelhormonernas direkta (utan deltagande av adrenerga mekanismer) verkan på vävnader, förändras de senares känslighet för katekolaminer och mediatorer av parasympatiska faktorer. Vid hypotyreos har faktiskt en ökning av antalet beta-adrenerga receptorer beskrivits i ett antal vävnader (inklusive hjärtat).

Mekanismerna för sköldkörtelhormoners penetration in i celler har inte studerats tillräckligt. Oavsett om passiv diffusion eller aktiv transport sker, penetrerar dessa hormoner in i målcellerna ganska snabbt. Bindningsställen för T3 _och T4 _finns inte bara i cytoplasman, mitokondrierna och kärnan, utan även på cellmembranet; det är dock cellernas nukleära kromatit som innehåller de ställen som bäst uppfyller kriterierna för hormonreceptorer. Motsvarande proteiners affinitet till olika T4-analoger _är vanligtvis proportionell mot den biologiska aktiviteten hos den senare. Beläggningsgraden av sådana ställen är i vissa fall proportionell mot magnituden av det cellulära svaret på hormonet. Bindning av sköldkörtelhormoner (främst T3) i kärnan åstadkoms av icke-histonkromatinproteiner, vars molekylvikt efter solubilisering är cirka 50 000 dalton. Sköldkörtelhormonernas nukleära verkan kräver förmodligen inte föregående interaktion med cytosoliska proteiner, som beskrivs för steroidhormoner. Koncentrationen av nukleära receptorer är vanligtvis särskilt hög i vävnader som är kända för att vara känsliga för sköldkörtelhormoner (främre hypofysen, lever) och mycket låg i mjälte och testiklar, vilka rapporteras inte svara på _T4 och _T3.

Efter interaktion mellan sköldkörtelhormoner och kromatinreceptorer ökar RNA-polymerasaktiviteten ganska snabbt och bildandet av högmolekylärt RNA ökar. Det har visats att T3, förutom generaliserad påverkan på genomet, selektivt kan stimulera syntesen av RNA som kodar för bildandet av specifika proteiner, till exempel alfa2-makroglobulin i levern, tillväxthormon i hypofyser och eventuellt mitokondriellt enzym alfa-glycerofosfatdehydrogenas och cytoplasmiskt äppelenzym. Vid fysiologisk koncentration av hormoner är nukleära receptorer mer än 90 % bundna till T3 _, medan T4 finns i komplex med receptorer i mycket små mängder. Detta motiverar åsikten om T4 som ett prohormon och T3 _som ett verkligt sköldkörtelhormon.

Reglering av sekretion. T4 _och T3 _kan bero inte bara på hypofysens TSH, utan även på andra faktorer, särskilt koncentrationen av jodid. Den huvudsakliga regulatorn av sköldkörtelaktivitet är dock fortfarande TSH, vars sekretion kontrolleras dubbelt: av hypotalamiska TRH och perifera sköldkörtelhormoner. Vid en ökning av koncentrationen av de senare undertrycks TSH:s reaktion på TRH. TSH-sekretion hämmas inte bara av T3 _och T4 _, utan även av hypotalamiska faktorer - somatostatin och dopamin. Samspelet mellan alla dessa faktorer avgör den mycket fina fysiologiska regleringen av sköldkörtelfunktionen i enlighet med kroppens förändrade behov.

TSH är en glykopeptid med en molekylvikt på 28 000 dalton. Den består av två peptidkedjor (subenheter) sammanlänkade med icke-kovalenta krafter och innehåller 15 % kolhydrater; alfa-subenheten i TSH skiljer sig inte från andra polypeptidhormoner (LH, FSH, humant koriongonadotropin). Den biologiska aktiviteten och specificiteten hos TSH bestäms av dess beta-subenhet, som syntetiseras separat av hypofysthyrotrofer och därefter förenas med alfa-subenheten. Denna interaktion sker ganska snabbt efter syntesen, eftersom de sekretoriska granulerna i tyrotrofer huvudsakligen innehåller det färdiga hormonet. Emellertid kan ett litet antal individuella subenheter frisättas under inverkan av TRH i ett icke-jämviktsförhållande.

Hypofysens TSH-sekretion är mycket känslig för förändringar i serumkoncentrationerna av T4 och T3. En minskning eller ökning av denna koncentration med till och med 15-20 % leder till ömsesidiga förändringar i TSH-sekretion och dess respons på exogent TRH. Aktiviteten hos T4-5 dejodinas _ihypofysen är särskilt hög, så serum-T4 _omvandlas till T3 mer aktivt där _än i andra organ. Det är förmodligen därför en minskning av T3-nivån ₍ medan en normal T4-koncentration _i serum bibehålls), som registreras vid allvarliga icke-tyreoidala sjukdomar, sällan leder till en ökning av TSH-sekretion. Sköldkörtelhormoner minskar antalet TRH-receptorer i hypofysen, och deras hämmande effekt på TSH-sekretion blockeras endast delvis av proteinsynteshämmare. Maximal hämning av TSH-sekretion sker långt efter att den maximala koncentrationen av T4 _och T3 _i serum uppnåtts. Omvänt leder en kraftig minskning av sköldkörtelhormonnivåerna efter tyreoidektomi till återställning av basal TSH-sekretion och dess respons på TRH först efter flera månader eller till och med senare. Detta bör beaktas vid bedömning av tillståndet i hypofys-sköldkörtelaxeln hos patienter som genomgår behandling för sköldkörtelsjukdom.

Den hypotalamiska stimulatorn av TSH-sekretion, tyroliberin (tripeptidpyroglutamylhistidylprolinamid), finns i högsta koncentration i median eminens och nucleus arcuatae. Det finns dock även i andra delar av hjärnan, såväl som i mag-tarmkanalen och pankreatiska öar, där dess funktion har studerats lite. Liksom andra peptidhormoner interagerar TRH med membranreceptorer hos hypofyser. Deras antal minskar inte bara under påverkan av sköldkörtelhormoner, utan också med en ökning av nivån av själva TRH ("nedreglering"). Exogent TRH stimulerar sekretionen av inte bara TSH, utan även prolaktin, och hos vissa patienter med akromegali och kronisk lever- och njurdysfunktion bildas tillväxthormon. TRH:s roll i den fysiologiska regleringen av sekretionen av dessa hormoner har dock inte fastställts. Halveringstiden för exogent TRH i humant serum är mycket kort - 4-5 min. Sköldkörtelhormoner påverkar förmodligen inte dess sekretion, men problemet med dess reglering förblir praktiskt taget outforskat.

Utöver den ovan nämnda hämmande effekten av somatostatin och dopamin på TSH-sekretion moduleras den av ett antal steroidhormoner. Östrogener och p-piller ökar således reaktionen av TSH på TRH (möjligen på grund av en ökning av antalet TRH-receptorer på membranet i cellerna i den främre hypofysen), och begränsar den hämmande effekten av dopaminerga medel och sköldkörtelhormoner. Farmakologiska doser av glukokortikoider minskar den basala sekretionen av TSH, dess reaktion på TRH och ökningen av dess nivå under kvällstimmarna. Den fysiologiska betydelsen av alla dessa modulatorer av TSH-sekretion är dock okänd.

I systemet för reglering av sköldkörtelfunktionen intar således den centrala platsen tyreotrofer i den främre hypofysen, vilka utsöndrar TSH. Den senare styr de flesta metaboliska processerna i sköldkörtelparenkymet. Dess huvudsakliga akuta effekt reduceras till stimulering av produktion och utsöndring av sköldkörtelhormoner, och den kroniska effekten reduceras till hypertrofi och hyperplasi av sköldkörteln.

På ytan av tyrocytmembranet finns receptorer specifika för alfa-subenheten av TSH. Efter att hormonet interagerat med dem utspelar sig en mer eller mindre standardiserad reaktionssekvens för polypeptidhormoner. Hormonreceptorkomplexet aktiverar adenylatcyklas, som är beläget på cellmembranets inre yta. Proteinet som binder guaninnukleotider spelar troligtvis en kopplingsroll i interaktionen mellan hormonreceptorkomplexet och enzymet. Faktorn som bestämmer receptorns stimulerande effekt på cyklaset kan vara hormonets β-subenhet. Många av TSH:s effekter medieras tydligen av bildandet av cAMP från ATP under inverkan av adenylatcyklas. Även om återadministrerad TSH fortsätter att binda till tyrocytreceptorer, är sköldkörteln refraktär mot upprepade administreringar av hormonet under en viss period. Mekanismen för denna autoreglering av cAMP-svaret på TSH är okänd.

Det cAMP som bildas under inverkan av TSH interagerar i cytosolen med de cAMP-bindande subenheterna av proteinkinaser, vilket leder till att de separeras från de katalytiska subenheterna och aktiveras av de senare, dvs. till fosforylering av ett antal proteinsubstrat, vilket förändrar deras aktivitet och därigenom hela cellens metabolism. Sköldkörteln innehåller också fosfoproteinfosfataser som återställer tillståndet hos motsvarande proteiner. Kronisk verkan av TSH leder till en ökning av volymen och höjden av sköldkörtelepitelet; då ökar också antalet follikulära celler, vilket orsakar deras utskjutning i kolloidutrymmet. I tyrocytodling främjar TSH bildandet av mikrofollikulära strukturer.

TSH minskar initialt sköldkörtelns jodidkoncentrerande kapacitet, troligen på grund av den cAMP-medierade ökningen av membranpermeabilitet som åtföljer membrandepolarisering. Emellertid ökar kronisk verkan av TSH kraftigt jodidupptaget, vilket uppenbarligen indirekt påverkas av ökad syntes av bärarmolekyler. Stora doser jodid hämmar inte bara transport och organisering av de senare, utan minskar också cAMP-svaret på TSH, även om de inte förändrar dess effekt på proteinsyntesen i sköldkörteln.

TSH stimulerar direkt syntesen och joderingen av tyreoglobulin. Under påverkan av TSH ökar sköldkörtelns syreförbrukning snabbt och kraftigt, vilket förmodligen inte är förknippat med en ökning av aktiviteten hos oxidativa enzymer, utan med en ökning av tillgängligheten av adenindifosforsyra - ADP. TSH ökar den totala nivån av pyridinnukleotider i sköldkörtelvävnaden, accelererar cirkulationen och syntesen av fosfolipider i den, ökar aktiviteten hos fosfolipas A1, vilket påverkar mängden av föregångaren till prostaglandiner - arakidonsyra.

Katekolaminer stimulerar aktiviteten hos tyreoideadenylatcyklas och proteinkinaser, men deras specifika effekter (stimulering av bildandet av kolloidala droppar och utsöndring av T4 _och T3 ₎ manifesteras tydligt endast mot bakgrund av minskade TSH-nivåer. Förutom deras effekt på tyrocyter påverkar katekolaminer blodflödet i sköldkörteln och förändrar metabolismen av sköldkörtelhormoner i periferin, vilket i sin tur kan påverka dess sekretoriska funktion.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]