Förebyggande av tuberkulos (BCG-vaccination)

Tuberkulos är ett socialt och medicinskt problem, därför vidtas en rad sociala och medicinska åtgärder för att förebygga tuberkulos.

Socialt inriktade åtgärder eliminerar (eller minimerar) sociala riskfaktorer som bidrar till smittspridning.

Medicinska förebyggande åtgärder är utformade för att minska risken för infektion hos friska personer och begränsa spridningen av tuberkulosinfektion (antiepidemiskt arbete, snabb upptäckt och behandling av patienter), samt för att förebygga tuberkulos (vaccination, kemoprofylax). De involverar en påverkan på alla led i den epidemiska processen - källan till Mycobacterium tuberculosis, förutsättningarna för spridning och överföring av infektion, människors mottaglighet för patogener.

Denna metod gör det möjligt att samordna olika förebyggande åtgärder och att skilja mellan social, sanitär och specifik förebyggande av tuberkulos.

Specifikt förebyggande av tuberkulos syftar till att öka kroppens motståndskraft mot tuberkulospatogenen och är inriktad på en specifik individ som utsätts för aggression från mykobakterier. Resistensen hos en frisk person mot tuberkulosinfektion kan ökas genom immunisering - vaccination. Ett annat sätt att öka kroppens motståndskraft mot patogeners verkan är användning av kemoterapiläkemedel som har en skadlig effekt på mykobakterier.

För att minska tuberkulosproblemets svårighetsgrad har internationella hälsovårdsmyndigheter identifierat upptäckt och immunisering mot tuberkulos som de viktigaste komponenterna i programmet för tuberkuloskontroll. BCG-vaccination har fått erkännande i många länder. Det är obligatoriskt i 64 länder och officiellt rekommenderat i 118 länder. Denna vaccination har administrerats till cirka 2 miljarder människor i alla åldrar och är fortfarande den viktigaste formen av tuberkulosprevention i de flesta länder, vilket förhindrar utvecklingen av allvarliga former av sjukdomen i samband med hematogen spridning av mykobakterier.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Tuberkulosförebyggande: BCG-vaccination

Massvaccination mot tuberkulos av nyfödda utförs med två preparat: tuberkulosvaccin (BCG) och tuberkulosvaccin för mild primärimmunisering (BCG-M). BCG- och BCG-M-vaccinerna är levande mykobakterier av BCG-1-vaccinstammen, frystorkade i en 1,5 % natriumglutamatlösning. BCG-M-vaccinet är ett preparat med en halverad vikthalt av BCG-mykobakterier i vaccinationsdosen, huvudsakligen på grund av dödade celler.

Levande mykobakterier av BCG-1-stammen, som förökar sig i den vaccinerade personens kropp, bidrar till utvecklingen av långvarig specifik immunitet mot tuberkulos. Vaccininducerad immunitet

BCG bildas ungefär 6 veckor efter immunisering. Skyddsmekanismen efter vaccination mot tuberkulos består i att undertrycka den hematogena spridningen av bakterier från platsen för primärinfektion, vilket minskar risken för att utveckla sjukdomen och reaktivera processen. Den inhemska BCG-substammen (BCG-1 Ryssland) intar en genomsnittlig position i kvarvarande virulens bland andra substammar med hög immunogenicitet. Detta innebär att vaccinet som framställts från den inhemska substammen med höga skyddande egenskaper har låg reaktogenicitet och orsakar högst 0,06 % av lymfadenit efter vaccination.

De viktigaste teserna genom vilka BCG- och BCG-M-vaccinpreparaten kontrolleras

• Specifik harmlöshet. Den avirulenta ryska stammen BCG-1 har, liksom andra understammar, en viss stabil kvarvarande virulens, tillräcklig för att säkerställa reproduktion av BCG-mykobakterier i den vaccinerade personens kropp. Kontroll av preparatet enligt detta test säkerställer dock konstant övervakning av frånvaron av en tendens att öka stammens virulens och förhindrande av oavsiktlig inträde av en virulent stam av mykobakterier i produktionen.
• Avsaknad av främmande mikroflora. Tekniken för produktion av BCG-vaccin tillåter inte användning av konserveringsmedel, så risken för kontaminering av läkemedlet måste övervakas särskilt noggrant.
• Totalt bakterieantal. Detta test är en viktig indikator på preparatets standard. Otillräckligt bakterieantal kan resultera i låg intensitet av anti-tuberkulosimmunitet, medan för högt bakterieantal kan leda till oönskade komplikationer efter vaccination.
• Antalet livskraftiga bakterier i preparatet (vaccinets specifika aktivitet). En minskning av antalet livskraftiga individer i preparatet innebär en störning av förhållandet mellan antalet levande och dödade bakterier, vilket leder till en otillräcklig skyddande effekt av vaccinet. En ökning av antalet livskraftiga celler kan orsaka en ökning av frekvensen av komplikationer från administreringen av vaccinet.
• Dispersion. BCG-vaccinet har efter upplösning formen av en grovt dispergerad suspension. Emellertid kan innehållet av ett stort antal bakteriekonglomerat orsaka en kraftig lokal reaktion och lymfadenit hos vaccinerade personer. Därför bör dispersionsindexet inte vara mindre än 1,5.
• Termisk stabilitet. BCG-vaccinet är ganska termiskt stabilt. Vid förvaring i en termostat i 28 dagar bevaras minst 30 % av de livskraftiga BCG-individerna. Detta test låter oss bekräfta att vaccinet, förutsatt att preparatet förvaras korrekt, kommer att behålla sin ursprungliga livskraft under hela utgångsdatumet som anges på etiketten.
• Löslighet: När lösningsmedel tillsätts ampullen bör vaccinet lösas upp inom 1 minut.
• Tillgänglighet av vakuum. Vaccinet förvaras i en ampull under vakuum. Enligt bruksanvisningen för läkemedlet måste personalen som utför vaccinationen kontrollera ampullens integritet och tablettens skick, samt kunna öppna ampullen korrekt.

Det nationella kontrollorganet - Federal State Scientific Institution State Research Institute for Standardization and Control of Medical and Biological Preparations uppkallad efter L.A. Tarasevich (FSBI GISK) - kontrollerar varje vaccinserie genom individuella tester, samt selektivt cirka 10 % av serierna genom alla tester. Allt ovanstående syftar till att säkerställa hög kvalitet på inhemska BCG- och BCG-M-vacciner.

Frisättningsform: i vakuumförseglade ampuller innehållande 0,5 eller 1,0 mg BCG (10 respektive 20 doser) och 0,5 mg BCG-M (20 doser) komplett med ett lösningsmedel (0,9 % natriumkloridlösning) på 1,0 respektive 2,0 ml per ampull för BCG-vaccin, och 2,0 ml per ampull för BCG-M-vaccin. En förpackning innehåller 5 ampuller BCG- eller BCG-M-vaccin och 5 ampuller lösningsmedel (5 set). Läkemedlet ska förvaras vid en temperatur som inte överstiger 8 ^° C. Hållbarheten för BCG-vacciner är 2 år och för BCG-M - 1 år.

Vaccinationsdosen av BCG-vaccin innehåller 0,05 mg av läkemedlet (500 000–1 500 000 livskraftiga bakterier) i 0,1 ml lösningsmedel. Vaccinationsdosen av BCG-M-vaccin innehåller 0,025 mg av läkemedlet (500 000–750 000 livskraftiga bakterier).

BCG-vaccination: indikationer

Primärvaccination utförs på friska fullgångna nyfödda barn på 3:e-7:e levnadsdagen.

Barn i åldern 7 och 14 år som har en negativ reaktion på Mantoux-testet med 2 TE är föremål för revaccination.

Den första revaccinationen av barn som vaccinerats vid födseln utförs vid 7 års ålder (elever i första klass).

Den andra revaccinationen av barn utförs vid 14 års ålder (för elever i årskurs 9 och tonåringar i gymnasiespecialiserade utbildningsinstitutioner under det första studieåret).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Indikationer för användning av BCG-M-vacciner:

• på BB, en dag före utskrivning hem - för tidigt födda barn som väger 2000-2500 g vid återgång till den ursprungliga kroppsvikten;
• på avdelningar för omvårdnad av för tidigt nyfödda barn före utskrivning från sjukhushemmet - barn som väger 2300 g eller mer;
• på barnkliniker - barn som inte vaccinerats på mödravårdssjukhuset på grund av medicinska kontraindikationer och som vaccineras på grund av att kontraindikationer har upphört;
• i områden med en tillfredsställande epidemiologisk situation för tuberkulos - alla nyfödda; i områden med tuberkulosincidens upp till 80 per 100 000 invånare, efter beslut av lokala hälsovårdsmyndigheter - alla nyfödda.

BCG-vaccination: kontraindikationer

Kontraindikationer för BCG- och BCG-M-vaccination hos nyfödda:

• för tidig födsel mindre än 2500 g för BCG och mindre än 2000 g för BCG-M;
• akuta sjukdomar:
  • intrauterin infektion;
  • purulent-septiska sjukdomar;
  • hemolytisk sjukdom hos nyfödda, måttlig till svår;
  • allvarlig skada på nervsystemet med uttalade neurologiska symtom;
  • generaliserade hudskador;
• primär immunbrist;
• maligna neoplasmer;
• generaliserad BCG-infektion upptäckt hos andra barn i familjen;
• HIV-infektion:
  • hos ett barn med kliniska manifestationer av sekundära sjukdomar;
  • hos den nyföddes mor, om hon inte fick antiretroviral behandling under graviditeten.

Barn som avleds från vaccinationer på BB-sjukhuset ges en mild vaccination med BCG-M 1–6 månader efter tillfrisknande. När immunsuppressiva läkemedel och strålbehandling ordineras ges vaccinationen 12 månader efter avslutad behandling.

Det finns ett antal kontraindikationer och begränsningar för revaccination av barn och ungdomar.

Personer som tillfälligt är undantagna från vaccination bör observeras och registreras och vaccineras efter fullständig återhämtning eller efter att kontraindikationer har upphört. I varje enskilt fall som inte ingår i denna lista utförs vaccination mot tuberkulos med tillstånd av relevant specialistläkare.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

BCG-vaccinationsteknik

Vaccination mot tuberkulos utförs av specialutbildad medicinsk personal på mödravårdssjukhuset, avdelningen för omvårdnad av för tidigt födda barn, barnkliniken eller feldsher-förlossningsstationen.

Vaccination av nyfödda utförs på morgonen i ett särskilt avsett rum efter undersökning av barn av en barnläkare. Vaccination hemma är förbjuden. På polikliniker utförs urvalet av barn som ska vaccineras preliminärt av en läkare (sjukvårdare) med obligatorisk termometri på vaccinationsdagen, med hänsyn till medicinska kontraindikationer och anamnesdata, med obligatoriska kliniska blod- och urintester. För att undvika kontaminering är det oacceptabelt att kombinera vaccination mot tuberkulos med andra parenterala manipulationer, inklusive blodprov, samma dag. Underlåtenhet att följa kraven för vaccination ökar risken för komplikationer efter vaccination. Barn som inte har vaccinerats under de första dagarna i livet vaccineras under de första två månaderna på en barnpoliklinik eller annan förebyggande institution utan preliminär tuberkulindiagnostik. Barn över 2 månader gamla behöver ett preliminärt Mantoux-test med 2 TE före immunisering. Barn med en negativ reaktion på tuberkulin vaccineras (i fullständig frånvaro av infiltrat, hyperemi eller i närvaro av en stickreaktion upp till 1 mm). Intervallet mellan Mantoux-testet och immuniseringen bör vara minst 3 dagar (dagen då reaktionen på Mantoux-testet registreras) och högst 2 veckor. Andra förebyggande vaccinationer kan utföras med ett intervall på minst 1 månad före eller efter vaccination mot tuberkulos.

BCG-vaccinet administreras intradermalt i en dos av 0,05 mg i 0,1 ml lösningsmedel, BCG-M-vaccinet i en dos av 0,025 mg i 0,1 ml lösningsmedel. Ampuller med vaccinet undersöks noggrant innan de öppnas.

Läkemedlet ska inte användas i följande fall:

• om det inte finns någon etikett på ampullen eller om den är felaktigt fylld;
• om utgångsdatumet har passerat;
• om det finns sprickor eller skåror på ampullen;
• när de fysikaliska egenskaperna förändras (tablettens skrynkling, färgförändring etc.);
• om det finns främmande inneslutningar eller icke-brytbara flingor i den utspädda beredningen.

Det torra vaccinet späds omedelbart före användning med en steril 0,9 % natriumkloridlösning som fästs vid vaccinet. Lösningsmedlet måste vara transparent, färglöst och fritt från främmande föroreningar. Eftersom vaccinet i ampullen är under vakuum, torka först av ampullens hals och huvud med alkohol, fila glaset och bryt försiktigt av förseglingen (huvudet) med en pincett. Först därefter kan du fila och bryta av ampullens hals och linda in den filade änden i en steril gasbinda.

Den erforderliga mängden 0,9 % natriumkloridlösning överförs till ampullen med vaccinet med hjälp av en steril spruta med lång nål. Vaccinet ska vara helt upplöst inom 1 minut efter två eller tre omskakningar. Sedimentation eller bildning av flingor som inte löses upp vid omskakning är oacceptabelt. Det utspädda vaccinet måste skyddas från solljus och dagsljus (svart papperscylinder) och användas omedelbart efter utspädning. För immunisering används en separat steril engångsspruta med en kapacitet på 1,0 ml med tätt monterade kolvar och tunna nålar (nr 0415) med en kort nål för varje barn. Före varje dosering måste vaccinet blandas noggrant med en spruta 2–3 gånger.

För en vaccination dras 0,2 ml (2 doser) av det utspädda vaccinet upp med en steril spruta, sedan sprutas 0,1 ml av vaccinet genom nålen ner i en bomullspinne för att fördriva luften och justera sprutkolven till önskad gradering - 0,1 ml. Det är oacceptabelt att spruta vaccinet ut i luften eller nålens skyddslock, eftersom detta leder till kontaminering av miljön och händerna på medicinsk personal med levande mykobakterier.

Vaccinet administreras strikt intradermalt vid gränsen till den övre och mellersta tredjedelen av vänster axels yttre yta efter en förbehandling av huden med en 70-procentig etylalkohollösning. Nålen förs in med snittet uppåt i hudens ytliga lager. Först administreras en liten mängd av vaccinet för att säkerställa att nålen har kommit in exakt intradermalt, och sedan hela dosen av läkemedlet (totalt 0,1 ml). Subkutan administrering av läkemedlet är oacceptabelt, eftersom detta kommer att bilda en kall abscess. Med korrekt injektionsteknik bildas en vitaktig papule på minst 7-8 mm, som vanligtvis försvinner efter 15-20 minuter. Det är förbjudet att applicera ett bandage eller behandla injektionsstället med jod eller andra desinfektionslösningar.

I vaccinationsrummet späds vaccinet ut och förvaras i kylskåp (under lås och bomull). Personer som inte är involverade i BCG- och BCG-M-immunisering får inte vistas i vaccinationsrummet. Efter varje injektion blötläggs sprutan med nål och bomullspinnar i en desinfektionslösning (5 % kloraminlösning) och destrueras sedan centralt.

I undantagsfall kan det utspädda vaccinet användas under strikta sterila förhållanden och skyddat från solljus och dagsljus i 2 timmar. Oanvänt vaccin förstörs genom kokning eller nedsänkning i en desinfektionslösning (5 % kloraminlösning).

BCG-vaccination: Reaktion på vaccinadministrering

Vid intradermal administrering av BCG- och BCG-M-vaccinerna utvecklas en specifik reaktion i form av ett infiltrat med en diameter på 5–10 mm med en liten knöl i mitten och bildandet av en smittkoppsliknande skorpa. I vissa fall uppträder en pustule. Ibland uppträder en liten nekros med en lätt serös utsöndring i mitten av infiltratet.

Hos nyfödda uppträder en normal vaccinationsreaktion efter 4–6 veckor. Hos revaccinerade barn utvecklas en lokal vaccinationsreaktion efter 1–2 veckor. Reaktionsstället bör skyddas från mekanisk irritation, särskilt under vattenbehandlingar. Applicera inte bandage eller behandla reaktionsstället, och föräldrar bör varnas för detta. Reaktionen kan utvecklas omvänt inom 2–3 månader, ibland ännu längre. Hos 90–95 % av de vaccinerade barnen bildas ett ytligt ärr upp till 10 mm i diameter vid vaccinationsstället. Vaccinerade barn övervakas av läkare och sjuksköterskor inom den allmänna hälso- och sjukvården, som bör kontrollera vaccinationsreaktionen 1, 3 och 12 månader efter immunisering och registrera dess storlek och arten av lokala förändringar (papuler, pustler med skorpbildning, med eller utan flytningar, ärr, pigmentering etc.).

[ 20 ], [ 21 ]

BCG-vaccination: Utsikter för utveckling av nya tuberkulosvacciner

Det klassiska tuberkulosvaccinet BCG, som fortfarande används i många länder idag, är en levande försvagad stam av M. bovis. När BCG administreras konfronteras immunsystemet med en extremt komplex uppsättning antigener, vilket avgör både dess fördelar och nackdelar. Å ena sidan är helcellsvacciner ofta immunogena och innehåller sina egna immunstimulerande molekyler integrerade i membranen. Dessutom säkerställer ett stort antal presenterade epitoper läkemedlets effektivitet vid vaccinering av en genetiskt heterogen population. Å andra sidan konkurrerar många antigener i sådana vacciner om presenterande celler, och immundominanta antigener inducerar inte alltid maximalt skydd eller så är deras uttryck övergående. Dessutom finns det alltid en möjlighet att en komplex blandning kan innehålla immunsuppressiva element eller molekyler.

Det motsatta spektrumet av problem uppstår vid användning av subenhetsvacciner. Å ena sidan kan antalet antigener i ett vaccin reduceras till en begränsad uppsättning molekyler som är viktiga för induktion av skyddande immunitet och som ständigt uttrycks av patogenen. Å andra sidan leder den enkla strukturen hos proteinsubenheter ofta till en minskning av deras immunogenicitet, vilket kräver användning av kraftfulla immunstimulerande medel eller adjuvanser i vacciner, vilket avsevärt ökar risken för biverkningar från vaccination. Det begränsade antalet potentiella T-cellsepitoper dikterar behovet av noggrann testning av vaccinkomponenter för förmågan att inducera ett svar i en heterogen population.

I viss mening är ett alternativ till subenhetsvacciner de så kallade DNA-vaccinerna, som använder en polynukleotidsekvens som kodar för ett mikrobiellt antigen istället för ett mikrobiellt antigen. Fördelarna med denna typ av vaccin inkluderar deras jämförelsevisa säkerhet, enkelhet och billighet i produktion och administrering (den så kallade "genetiska pistolen" gör att man kan klara sig utan spruta för vaccination), samt stabilitet i kroppen. Nackdelarna är dock delvis gemensamma med subenhetsvacciner - svag immunogenicitet och ett begränsat antal antigena determinanter.

Bland de huvudsakliga inriktningarna för sökandet efter nya helcellsvacciner verkar följande vara de mest utvecklade.

1. Modifierade BCG-vacciner. Bland de många hypoteser som förklarar BCG-vaccinets misslyckande med att skydda den vuxna befolkningen från tuberkulos kan tre baserade på immunologiska data urskiljas:
   • BCG saknar viktiga "skyddande" antigener; faktiskt har minst två genkluster (RD1, RD2) som saknas i BCG identifierats i genomet hos virulent M. bovis och i kliniska isolat av M. tuberculosis;
   • BCG innehåller "suppressiva" antigener som förhindrar utveckling av skydd; personalen vid Central Research Institute of Tuberculosis vid den ryska akademin för medicinska vetenskaper, i nära samarbete med professor D. Youngs grupp från Royal Medical University (London), visade därför med hjälp av en modell av mustuberkulos att införandet av en gen från ett protein med en molekylvikt på 19 kDa, gemensam för M. tuberculosis och BCG, som saknas i snabbväxande mykobakteriestammar, i M. vaccae eller M. smegmatis leder till en försvagning av vaccineffektiviteten hos dessa mykobakterier.
   • BCG kan inte stimulera den "korrekta" kombinationen av T-lymfocyt-subpopulationer som krävs för att ge skydd (både CD4 ⁺ och CD8 ⁺ T-celler). Det stimulerar huvudsakligen CD4 ⁺ T-celler.
2. Levande försvagade stammar av M. tuberculosis. Ideologin bakom detta tillvägagångssätt bygger på antagandet att antigensammansättningen i vaccinstammen bör matcha patogenens sammansättning så nära som möjligt. Således skapar den mutanta M. tuberculosis-stammen H37Rv (mc23026), som saknar lysA-genen och följaktligen inte kan växa i frånvaro av en exogen lysinkälla, i en modell på bakteriefria C57BL/6-möss en skyddsnivå jämförbar med BCG.
3. Levande vacciner av icke-mykobakteriellt ursprung. Potentialen hos vektorer som Vaccinia, aroA-virus, Salmonella-mutanter och några andra utforskas aktivt.
4. Naturligt försvagade mykobakterier. Möjligheterna att använda ett antal naturligt försvagade miljömykobakterier, såsom M. vaccae, M. microti, M. habana, som terapeutiska eller profylaktiska vacciner studeras.

I enlighet med ovanstående utvecklas en strategi för att skapa nya BCG-baserade vacciner. För det första är det försök att komplettera BCG-genomet med M. tuberculosis-gener från RD1- eller RD2-regionerna. Det är dock nödvändigt att ta hänsyn till möjligheten att återställa vaccinstammens virulens. För det andra är det möjligt att ta bort de "suppressiva" sekvenserna från BCG-genomet, vilket skapar så kallade knockout-stammar för denna gen. För det tredje utvecklas metoder för att övervinna den "rigida" distributionen av antigener som levereras av BCG-vaccinet till vissa cellulära strukturer genom att skapa ett rekombinant vaccin som uttrycker proteinernas gener - cytolysiner. En intressant idé i detta avseende implementerades av K. Demangel et al. (1998), som använde BCG-laddade dendritiska celler för att immunisera möss mot tuberkulos.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Subenhetsvacciner mot tuberkulos

För närvarande är den mest lovande metoden när det gäller att konstruera nya antituberkulos-subenhetsvacciner användningen av utsöndrade proteiner från mykobakterier (med adjuvans), vilket är väl förknippat med den större effektiviteten hos levande vaccinpreparat jämfört med dödade. Sådana studier har gett uppmuntrande resultat. Genom att screena immunodominanta epitoper av mykobakteriella proteiner med hjälp av T-celler från friska PPD-positiva donatorer var det således möjligt att isolera ett antal skyddande antigener. Genom att kombinera dessa epitoper till ett polyprotein blev det möjligt att skapa ett mycket lovande vaccin, som nu har nått stadiet för testning på primater.

DNA-vacciner mot tuberkulos

För genetisk vaccination eller polynukleotidvaccination används ett cirkulärt dubbelsträngat DNA från en bakteriell plasmid, där uttrycket av den önskade (integrerade) genen kontrolleras av en stark viral promotor. Uppmuntrande resultat har erhållits vid studier av DNA-vacciner baserade på Ag85-komplexet (tre mykobakteriella proteiner med en molekylvikt på 30-32 kDa). Försök görs att förbättra immunogeniciteten hos DNA-vacciner genom att kombinera antigensekvenser och gener som modulerar immunsvaret till en molekyl.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Konjugerade syntetiska vacciner mot tuberkulos

Vacciner av denna typ baseras på användningen av syntetiska immunogener (som förstärker immunsvaret) och skyddande antigener från patogener (inklusive mykobakterier). Sådana försök (relativt framgångsrika) har redan gjorts.

Sammanfattningsvis bör det noteras att sökandet efter ett nytt vaccin mot tuberkulos har drivit mer än en generation entusiastiska forskare till förtvivlan. Problemets betydelse för folkhälsan, liksom framväxten av nya genetiska verktyg, tillåter oss dock inte att skjuta upp lösningen på länge.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]